4 - Génétique 8 : Biochimique Flashcards
Qu’est-ce qu’englobe la génétique biochimique? + maladie inées de métabolisme = type de maladie
ARNm - protéine - fonction - maladie
Déficience Enzymes et Transporteurs
Biologie cellulaire
*plusieurs erreurs innées du métabolisme = maladies monogéniques
Synonyme de génétique biochimique
génétique fonctionnelle, physiologique
Combien a t on d’enzymes et transporteurs?
2000 de chaque pour le génome humain
Donner des exemples de petites molécules
Voies métaboliques majeures des :
- protéines (aa, ao)
- gras (lipides)
- sucres (CHO)
*//////////
- Énergie
- azote (urée)
- vitamines, minéraux
donner des ex de grosses molécules et organites
transporteurs (GLUT1), récepteurs (neuroXmitteurs), lysosomes, péroxysomes, reticulum endoplasmique, ARN, mitochondries, ADN et nucleotides, Golgi
donner exemples de métabolismes spécialisés (souvent dans un organe)
- synthèse de l’hème (porphyrines)
- carbohydrate (glycogène, fructose, galactose, polyols, gysolyation)
- lipides structurelles et spécialisés (stérols, sels biliaires, phospholipides, glycolipides)
- acides nucléiques
- neurotransmetteurs
qu’est ce que la phénylcétonurie (pcu)
maladie métabolique héréditaire classique.
- augmentation de l’acide aminé phénylalanine (causé par déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase = PAH)
quel est le mode de transmission de la PCU
autosomique récessive
Ou se situe le gène de PAH
chromosome 12q23.2
quelle est la taille du gène PAH
121 526 bases ou environ 120 000
quelle est l’orientation du gène PAH
minus strand (donc non-codant)
taille de l’enzyme PAH en a.a.
452 aa
quel est le cofacteur de PAH
Fe2+
ou l’expression de PAH est elle prédominante dans le corps (pas sur un chromosome
Gène à une prédominance hépathique (foie)
Quelle est la rx impliquant PAH
phénylalanine devient tyrosine grâce à BH4 qui est oxydé en 4-OH-BH4 et au Fe2+ (oxidoréductase à fonction mixte)
Quels sont les niveaux normaux de phé
varie bcp, mais en moyenne 60 micromol/L.
nommer problèmes liés au métabolisme de la phé
La phénylalanine est tranformé en tyrosine et elle:
1. Dégradation
- 4 erreurs innées
2. Catécholamines
- Neurodégénérescence
3. Mélanine
- Albinisme
4. Hormone thyroidien
- hypothyroïdie + goitre
V ou F : les problèmes liés au métabolisme de phé présentent une diversité phénotypique à partir d’UN seul précurseur.
V
Quels sont les signes cliniques de la PCU non traitée
DÉFICIENCE INTELLECTUELLE surtout
(progressive et permanente)
*certains patients ont léger retard et d’autres profond (gamme phénotypique)
autres signes non spécifiques de la PCU
agitation 90%, EEG anormal, hypertonique, microcéphalie, hyperréflexie, blond aux yeux bleus, verbal, marche pas, trémulations, eczéma, convulsions, odeur (phénylacétate)
V ou F : la PCU fut la première cause de déficience intellectuelle à étiologie connue.
V : première fois qu’on identifie une déficience intellectuelle traitable
V ou F
Le traitement pour PCU est pas efficace
F
efficace s’il est bien suivi (il prévient la déficience intellectuelle)
*ajd, la pcu non traitée est rare
Pourquoi la pcu non traitée est elle rare ajd
vaste majorité patients naissant dans pays développés sont dépistés en néonatal
en quoi consiste le dépistage de PCU
Test de Guthrie
- rondelles de papier buvard imbibés de sang prélevé placés sur pelouse d’une souche de bactérie dont la croissance est proportionnelle à la disponibilité de phénylalanine
- *plus croissance, plus niveau phé élevé et moins il n’y a de PHA
quelles sont les instructions de prélèvement? Alimentation, quand, si transfusion et envoie les résultats
quand se fait le prélèvement
avant 3 jours de vie, avant congé ou transfert
*si transfusion, avant et 48h post
Qu’est-ce que le test de Guthrie?
V ou F
Ajd, on utilise encore test Guthrie
F
auparavant, 1 test par métabolite mais maintenant on utilise spectrométrie de masse en tandem (on peut mesurer plusieurs métabolites en mm temps)
pourquoi le niveau de phé augmente lors des premiers jours du bébé atteint de PCU
in utero, Le placenta permet au bébé d’avoir des concentration de PHA normale (épuration du sang se fait via le cordon ombilical), mais à la naissance, placenta n’est plus là et bébé n’épure pas assez de phé
quelles maladies dépistées au Québec (néonatal)
Depuis 1960
phénylcétonurie, hypothyroïdie congénitale, tyrosinémie de type I,
MCADD
dépistage élargi depuis 2018
VLCADD
LCHADD/TFP
Acidurie glutarique de type 1
Acidurie argininosuccinique
Maladie non-métabolique
- anémie falciforme, fibrose kystique, surdité.
V ou F
toutes les maladies métaboliques sont détectées par dépistage
FAUX
plusieurs maladie métabolique héréditaire ne sont pas détectées et donc VIGILANCE CLINIQUE !!
Comment se fait le diagnostic de la PCU
chromatographie (pour voir la concentration de Phénylalanine) des acides aminés
**dépistage PAS LA MEME CHOSE que diagnostic
quel est le traitement de la PCU
diète (apport restreint en phénylalanine)
**problème : si on donne suffisamment de lait à bébé pour grandir, son niveau de phé sera trop élevé et donc déficience intellectuelle
quelle est la tolérance en phé d’un bb de 3,.5 kg phénylcétonurique
200 mg
*si il y a 60 mg phé / 100 ml de lait maternel, tolérance = 333 mL
Cela est insuffisant il doit boir 600 mL par jour
V ou F
ce qui est problématique pr le bb phénylcétonurique est que si on lui donne que 333 mL de lait maternel pour ne pas dépasser son seuil de phé par jour, il y a un apport insuffisant en volume et des autres nutriments essentiels
MAIS si on donne aliments naturels à la satiété, TROP de phé
Vrai
la solution est de donner des aliments thé.rapeutiques ou phé est réduite ou absente mais RICHE en autres aa et nutriments (on rajoute volume, calories sans rajouter la phé)
quels sont les produits spéciaux donnés au bébés pcu et particularité au QC
formules spéciales de lait , pâtes, biscuits
**gratuit au qc(banque des aliments)
tolérance pour enfants plus âgés?
320 mg de phé = 8g de protéine ou 30g de viande (2 cuillère à soupe)
qualité d’alimenation chez les enfants atteints de phénylcétonurie
qu’est-ce que la tolérance
quantité maximale de phé diététique qui permet taux sanguin acceptable
expliquer le métabolisme protidique
- 70g qui provient des sécrétion G-I + 100 g Diéte - 10g Perte dans G-I donc absorbe 160g
- Dans tes tissus tu vas avoir du catabolisme et anabolisme protéique d’environ 75g
- Donc le reste 90g doit être dégrader en urée ou en énergie
Que se passe t il au métabolisme protidique quand PCU
pas de dégradation des aa en urée DONC ON DOIT DIMINUER LAPPORT SI LA DÉGRADATION DIMINUE
Prescription diététique individualisée selon la tolérence du patiene.
V ou F : La croissance de l’enfant permet d’augmenter la quantité qu’il peut consommer de protéines dans la diète.
VRAI
V ou F : si le patient attrape un rhume, on doit diminuer la quantité ingérée de protéine.
VRAI.
Si un patient attrape un rhume, on se retrouve avec un catabolisme augmenté, transformant davantage de protéines en aa qu’à la normale. Il faut ainsi diminuer l’apport diététique chez un patient atteint de PCU.
V ou F : La tolérance de phé est déterminée par un seul gène et est pareille pour tous.
FAUX
- Dépend de l’intéraction de plusieurs gènes et de l’environnement (infection)
- Elle varie selon l’état physiologique (présence d’infection), les gènes autres que PAH exercent une influence majeure sur la tolérance
donc différents patient = différentes tolérances
comment se déroule le suivi des patients PCU
visites cliniques rapprochées initialement pour ajustements rapides selon taux sanguin
étroit suivi de croissances et paramètres de nutrition
*on vise concentration phé entre 100-300 micromol/L
V ou F
L’impact de l’hyperphénylalaninémie sur le développement psychomoteur est au plus important pendant les les 2 premières années de vie. Un effet nocif sur la performance psychomoteur est détectable même à l’âge adulte.
V Effets aigu et chronique.
Quelles autres approches peut-on imaginer pour le traitement de la PCU? sauf vitaminothérapie
- Voie alternative de dégradation de Phé
- On remplace l’enzyme déficiente
quelles sont les variantes cliniques de la PCU
- hyperphénylalaninémie
- PCU atypique (maligne)
- PCU maternelle
qsque l’hyperphénylalaninémie
si grand taux de phé, la voie de transamination est activée;
la phénylpyruvate est excrété dans l’urine;
en présence de FeCl3, phénylpyruvate devient verdâtre(diagnostic dans urine)
**terme PCU réservé pour cas sévères (déficience quasi totale de PAH) avec phé plus grand que 1mmol/L ou 1000 micromol/L
**moindres taux = peu de phéylcétone = hyperphénylalaninémie
V ou F + type de transmission
La relation entre phé et l’activité de PAH est linéaire pour l’herphénylalaninémie
FAUX
non linéaire
**explique pourquoi c’est maladie autosome récessive (car le taux est pareil à 50% et 100% d’activité de l’enzyme)
qsque la PCU atypique
terme appliqué aux erreurs innées de la biosynthèse ou régénération de la BH4.
quels sont les signes de la PCU atypique
- hyperphénylalaninémie (BH4= cofacteur de la PAH)
- anomalies neurologiques :
encéphalopathie progressive ou
dystonie/ signes autosomiques épisodiques
associé à déficience de neurotransmetteurs (comme DOPA)
V ou F : Tout enfant dépisté pour PCU est évalué pour concentrations de précurseur de BH4.
vrai
V ou F : la phénylalanine plasmatique peut etre normale meme si BH4 anormal.
vrai
v ou f : synthèse et régénération de BH4 implique plusieurs étapes et chaque étape peut présenter une erreur innée.
vrai
est ce que les enfants répondent à supplémentation de BH4
oui, surtout pour signes périphériques (ex : hyperphénylalaninémie)
**MAIS signes neuro ne répondent pas (on doit supplémenter DOPA un NT déficient)
dqu’est-ce que la PCU maternelle
mère PCU non contrôlé
DONC foetus normal (hétérozygote) mais exposé à niveau de phé élevé dès la conception ce qui cause un retard mental sévère
V ou F : Les concentrations de phé de la mère et du foetus sont en équilibre.
VRAI
MAIS le placenta concentre la phénylalanine du côté foetal et le foetus/embryon est très sensible à l’effet tératogène d’une phé élevée
V ou F : Le foie embryonnaire est capable de bcp dégrader la phénylalanine.
FAUX, peu de capacité
Sensibilité de l’embryon et le foetus à la phé élevée
Particulièrement sensible
Qu’est-ce qui concentre la phénylalanine du côté foetal?
Placenta
Que doit faire une femme PCU si elle veut un enfant
CONTRÔLER sa concentration de phé (suivie par médecin tout au long de sa période de fertilité)
l’effet neurologique de l”hyperphénylalaninémie est-il marqué pendant la grossesse
oui, cest le plus marqué et il persiste durant toute grossesse et vie post-natale
quand doit on le plus contrôler le niveau de phé de maman
avant conception et pendant toute grossesse SURTOUT AU PREMIER TRIMESTRE DE LA GROSSESSE
qu’engendre le syndrome de PCU maternel
dysmorphism de la face
microcéphalie
délai de développement
difficultés d’apprentissage
maladie cardiaque congénitale
quel est le seuil auquel la malformation cardiaque et déficience intellectuelle a lieu pour la PCu maternelle
900 micromol/L
**400 micromol/L pour déficience intellectuelle
V ou F : considère t on toute hyperphénylalaninémie maternelle comme risque foetal
VRAI, par prudence
Que doit faire le médecin pour la PCU maternelle
- Viser pour une concentration de Phé de 100-300 micromol/L
- De vérifier 2x par semaine avant la conception et 3x par semaine durant la grossesse
- Les niveaux de Phé doivent rester stables pendant 4 semaines avant d’arrêter la contraception
- Après 16 semaines de grossesse on supplémente avec de la tyrosine (8g/j)
qu’est-ce que la tyrosinémie de type I
maladie génétique québécoise
mutation d’un canadien français fondateur dans le gène FAH (15q23-25)
quelles sont la majorité des allèles mutés au Quebec pour la tyrosémie de type 1
IVS12 + 5A
quels sont les signes cliniques de la tyrosinémie de type I + peut-on avoir différents signes cliniques le long d’une seule voie métabloique
insuffisance, cirrhose et cancer hépatiques, rachitisme (ramollissement des os) hypophosphatémique
Oui, Grande diversité dans une seule voie métabolique
dépiste t on la tyrosinémie de type I grâce au marqueur tyrosine
NON, la tyrosine est non spécifique (prématurés, autres formes de tyrosinémie,) et non sensible
On choisit la succinylacétone (marqueur spécifique et stable pour la tyrosinémie de type I).
quel est le mécanisme de la tyrosinémie type I
Autonomie cellulaire : dommage par le fumarylacétoacétate parait dans le foie qui le produit. Alors que pour la PCU même si la Phé est produite dans le foie les symptômes sont systémiques
- *tyr : foie - FAA - dommage dans cellule d’origine - insuffisance hépatique - cancer foie
- *hépatotoxique, néphrotoxique et neurotoxique
comment est traitée la tyrosinémie de type I
inhibition en amont et donc réduction de la production de produits toxiques par cellule du foie
- NTBC (nitisinone) = inhibiteur très spécifique pour l’enzyme indiquée
- restriction diététique en phé et tyrosine
quelle est l’histoire naturelle (lorsqu’on ne traite pas) de la tyrosinémie type I
Lorsqu’on traite avec NTBC (Nitisinone) après signe clinique
Lorsqu’on dépiste en néonatal et on traite avec NTBC
Au naturel :mortalité 90% à 2 ans
- si dépistage et diète, effet modeste
- greffe de foie: 2 ans et 7 mois
Après signes cliniques on traite avec NTBC moins de complications
Traitement NTBC diminue grandement complications
Dépiste en néonatal + traitement de NTBC aucune complications
comment suspecter présentation aigue d’une maladie métabolique héréditaire (erreurs innées)
évocateur : enfant qui, après grossesse et naissance normale, détériore progressivement en dépit des investigations et prise en charge habituelles pour étiologies habituelles comme un mystère
quels sont des exemples de présentation clinique aigue d’erreus innés urgente
- neurologique : diminution progressive des boires de l’enfant- coma
- insuffisance des organes (hépatique avec hépatomégalie)
- systémique : acidose, cétose, hypoglycémie
- odeur anormale caractéristique
à quoi ressemble l’évolution clinique des erreurs innées non traitées
2 profils :
- DÉCOMPENSATION AIGUE : intoxication (multiples épisodes aigue de sévérité variable, parfois fatal), intervalle libre
- DÉGÉNÉRATION : surcharge ou autre pathologie lentement progressive (ex : maladies de surcharge, autres maladies dégénératives)
décrire le métabolisme intermédiaire
acides aminés et acides gras sont dégradés en acides organiques qui deviennent acyl-coa
**les acyl coa sont EXCLUSIVEMENT INTRACELLULAIRE, mais sont reflétés par les acylcarnitines dans le sang
comment se fait l’évaluation diagnostique ds maladies métaboliques héréditaires à présentation aigue
prélèvements disponible dans tous les laboratoire (glycémie, ionogramme et gaz sanguins (trou anionique = anion gap), ammoniaque, corps cétoniques urinaires/sanguines, ALT (foie) , urée et créatinine (rein))
V ou F
on fait le prélèvement critique quand l’enfant est symptomatique
VRAI, car les niveaux peuvent se stabiliser en période asymptomatique
Prélèvement critiuqe
v ou f
il existe un prélèvement standard pour toutes les situations
FAUX.
ex : pour hypoglycémie, on dose aussi hormones comme insuline, cortisol et GH
quelle cation explique la majorité des charges positives (extracellulaire)
sodium (Na)
quel(s) anion(s) explique(nt) majorité charges négatives
cl et hco3
c quoi l’anion gap
Na - (Cl + Hco3) = 7-16 mmOL/L.
Plus d’acides organiques. Les acides organiques sont des ANIONS (et non des cations). Ce sont des trests très sohpistiqués qui peuvent être utilisés pour mesurer ça directement.
quels sont les 3 tests spécialisés si on doute de décompensations métaboliques aigue
- chromatographie des acides aminés (plasma hépariné - anticoagulant - on sépare le tout et on congèle 2 mL)
- acylcarnitines (plasma hépariné) - réflète les taux de Acyl-Coa
- chromatographie des acides organiques (urine, car ils sont excrétés - 5mL sur la glace qu’on envoie au labo)
qu’est-ce que la leucinose
maladie des urines à la senteur de sirop d’érable (MSUD)
- déficience de la déshydrogénase (BCKADH) des acides organiques qui dégrade la chaine carbonée de la leucine, isoleucine et valine (après leur transamination)
quel est le cofacteur qui permet dégrader leucine, isoleucine et la valine
thiamine (vitamine b1)
**aide BCKADH
quel traitement peut etre entamé pour leucinose
vitaminothérapie pour aider l’enzyme à fonctionner
(supplément en B1)
**MAIS seules certaines mutations répondent au traitement avec vitamines
V ou F : dans la leucinose, les métabolites accumulés sont toxiques et peuvent causer déficience intellectuelle, voire le décès.
VRAI
est ce que uniquement la restriction diététique est suffisante dans une situation d’intoxication aigue
NON
la diminution est trop lente
il faut trouver un moyen d’épurer qui est plus rapide que les différents processus physiologiques
est ce que dans les situations d’intoxication aigue comme la leucinose décompensée, une épuration initiale est nécessaire et comment
OUI
**hémodialyse du nouveau né doit se faire dans un centre spécialisé parce que la diminution par diète est trop lente
en quoi consiste la prise en charge subséquente de la leucinose suite à la dialyse
- COMME LA PCU : régime hypoprotidique (peu protéines) selon taux de leucine et complété par aliments spéciaux spécifiques
- thiamine (vitamine B1)
Pourquoi y a t il un intervalle libre dans le cas de décompensation aigue (ex : leucinose), POurquoi une odeur anormal
car le placenta a gardé le taux normal en intra-utérin et qu’une fois le cordon coupé ça s’accumule
Car c’est un signe typique de la maladie aigue (cétone et acide organique ont une odeur puisqu’il sont volatile)
qu’est ce que la MCADD
medium chain acyl-coa dehydrogenase deficiency (déficience de la déshydrogénées des acyl-coa à chaine moyenne)
**Mtn dépistée au Québec
Caractérisé par une accumulation de ALT (alanine Aminotransferase donc de lyse hépatique et d’une hypoglycémie sévère)
décrire le métabolisme des acides gras quand ils arrivent au foie
acides gras (pré-hépatique) - acétylCoa - acétoacétate et 3HB - ÉNERGIE (extra-hépatique)
comment les acides gras commence leur cyle
estérifiés par le coenzyme A dans la mitochondrie du foie
d’ou proviennent les acides gras
- surtout acides gras libres du tissu adipeux (À JEÛNE).
- lipoprotéines de l’intestin ou du foie (triglycérides - lipase - acides gras) (ÉTAT NOURRI).
- internes (gouttelettes de triglycérides lipidiques dans le foie).
sous quelles formes les réserves normal?
sont elles lors du jeune?
- carbohydrates (glycogène), gras (triglycérides) et protéines (aucune protéine tissulaire)
- En jeune prolongé, ton énergie provient de corps cétonique et un peu de glycogène
v ou f : les 5 phases métaboliques entre la phase post prandiale et la phase de jeune prolongé se suivent plus vite chez l’enfant.
VRAI
comment rentrent les acyl coa dans la mitochondrie
ne peuvent pas rentrer tout seul donc, via la navette carnitine
queste ce que la navette carnitine
protéine/molécule qui sert a solubiliser les acides gras en se liant a eux
comment se fait l’entrée des acides gras dans la mitochondries
- la CPT (carnitine palmitoyltransférase 1) synthétise une acylcarnitine
- la translocase/transporteur de carnitine le mène à la matrice mitochondriale
- la CPT2 crée une acyl-coa pour la beta oxydation
V ou F : la carnitine est essentielle pour le transport des acides gras. + quel type d’Acide gras
Vrai.
Pour les acides gras de plus que 14 carbones
que donne un cycle de beta oxydation
production d’un acetyl coa (et un acyl coa raccourci par 2 carbones)
Quelles sont les 3 voies possibles pour acetyl coa apres la beta oxydation?
- il entre dans le cycle de Krebs et produit energie
- si en excès, il est transporté au cytoplasme en tant que citrate; il est régénéré dans le cytoplasme pour les fonctions synthétiques.
- cétogénèse : les corps cétoniques peuvent entrer dans d’autres tissus y compris le cerveau (carburant)
qu’est ce que la beta oxydation et où
série de 4 réactions enzymatiques intramitochondriales.
après etre passé par les 4 enzymes, la chaine d’acides gras est taillée de 2 carbones et un acetyl coa est produit + acyl-CoA raccourci par 2 carbones
quels sont les 3 principaux organes qui consomment acides gras
coeur (CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE) - chaines longues.
muscle (MYOPATHIE LIPIDIQUE) - chaines longues.
foie ( STÉATOSE HÉPATIQUE; hypoglycémie hypocétogène) - chaines longues et moyennes.
v ou f : le muscle et coeur sont surtout touchés par troubles de chaine longue (beaucoup moins par la MCADD).
v
v ou f : toutes les maladies peuvent toucher le foie. + explique quoi
Vrai : ceci explique l’hypoglycémie et la stéatose (accumulation d’acides gras) hépatique
cependant, pourquoi le cerveau de l’enfant atteint de MCADD est affecté
le cerveau dépend de la circulation pour son énergie (ses réserves internes sont minimes)
*normalement le cerveau consomme le glucose, mais en cas d’hypoglycémie, les corps cétoniques augmentent et alimentent le cerveau
Lors de MCADD tu es en hypoglycémie + sans corps cétonique et donc le cerveau n’a pas d’apport énergétique
cependant, pourquoi le cerveau de l’enfant atteint de MCADD est affecté
le cerveau dépend de la circulation pour son énergie (ses réserves internes sont minimes)
- normalement le cerveau consomme le glucose, mais en cas d’hypoglycémie, les corps cétoniques augmentent et alimentent le cerveau.
MAIS dans l’hypoglycémie sans cétose, les 2 sources d”énergie sont absentes et
EN PLUS, dans la MCADD, l’accumulation d’acide octanoïque (acides gras à chaîne moyenne, C8, qui est neurotoxique)
quelle est la prise en charge a long terme d’un patient MCADD
- régime normal, pas de restriction d’activité (attention aux régimes extrêmes ou aux suppléments des MCT - TG à moyenne chaine)
- **en cas de jeune ou vomissement : SOLUTÉ glucose vite pour prévenir crise
- bracelet médic alerte (moins de corps cétonique dans le corps)
- on évalue frères et soeurs
- supplément en L-carnitine
- on analyse pour mutation
comment fait on le dépistage de la MCADD
mesurer acyl-carnitines à chaine moyenne (C8) dans la rondelle de sang
quelle est la fonction mitochondriale la plus importante
production d’énergie aéro bique
décrire la chaine respiratoire et la production d’énergie
production de 30 ATP/glucose lors de l’oxydation complète + cycle de Krebs
glycolyse (2 ATP seulement),
- production d’énergie grâce a gradient de protons
- substrats principaux : NADH, FADH
- complexes I, III, IV (déplacement protons)
- coenzyme Q, cytochrome c (transporteurs d’électrons)
quels sont les 2 types génétiques de maladies mitochondriales héréditaires
- gènes nucléaires (autosomiques ou liés au chromosome X)
- gènes à transmission mitochondriale (maternelle)
- génome mitochondrial est circulaire , 18 Kb, présent en centaines de copies dans plupart des cellules, seulement l’ovule transmet mito a la progeniture
v ou f : la grande majorité des protéines mitochondriales sont d’origine nucléaires.
VRAI.
la transcription et traduction se fair a partir d’un gène nucléaire
comment la protéine d’origine nucléaire se rend a la mitochondrie
la protéine a une séquence de tête en N terminal et cette séquence est reconnue par des récepteurs sur la membrane des mitochondries par lesquels il gagne la matrice mitochodnriale
**la séquence de tete est clivée des l’entrée dans la matrice mitochondriale
décrire l’ADN mitochondrial
circulaire
18 kb
1000 copies par cellules,
2-10/mitochondri/¢
v ou f : les gènes de mitochondrie codent pour 13 protéines de la chaine respiratoire et les ARNr, ARNt.
vrai
v ou f : le code génétique mitochondrial est distinct.
vrai
ex : TGA = TRYPTOPHAN et non codon stop
qu’est ce qui se charge de la réplication de l’ADN mitochondrial et la stabilité.
polymerase gamma
v ou f : les mutations sont plus rare pour l’adn mitochondrial que pour l’adn de nucléaire.
FAUX, les mutations sont 10x plus fréquentes
donnez un exemple de mutation ponctuelle
MT-TL1 dans le gène de l’ARNt mitochondrial de la leucine (associé au syndrome MELAS)
combien de complexes possède la chaine respiratoire
5
quel complexe est le seul a etre exclusivement d’origine nucléaire
le complexe II
les autres intègrent des sous unités provenant de l’ADNmt et ADN nucléaire
que requiert la synthèse des sous-unités mitochodnriales
ARNm, ARNr et ARNt mitochondriaux et facteurs d’assemblage
quelles sont les 2 caractéristiques de l’ADN mitochondrial
- ségrégation mitotique :hétéroplasmie vs homoplasmie : différentes cellules filles peuvent recevoir des fractions différentes d’ADNmt muté.
- transmission maternelle lors de la méiose (seulement via mère, mais autant fille que garçon peut avoir les mutations)
v ou f : Maladie LHON est hétéroplasmique.
FAUX
homoplasmique
décrire LHON (leber hereditary optic neuropathy) + histologie, microscopie électronique
- perte de vision centrale d’un oeil ou les 2 yeux
- autre oeil suit après quelques jours, mois ou années (très rarement un seul oeil est atteint)
- dilution des couleurs (dyschromatopsie)
- épargne relative du reflèxe pupillaire à la lumière
- histologie : perte complète des fibres centrales, moins sévère en périphérie
- à la microscopie électronique, prolifération mitochondriale focale
comment se fait le diagnostic de LHON (clinique, biochimique, et génétique)
- en clinique : atrophie optique (d’habitude isolée) et rarement matière blanche touchée (diagnostic différentiel de la sclérose en plaques)
- biochimique : rien d’anormal
- génétique : transmission de type maternelle, mutations ponctuelles homoplasmiques dans les sous-unités du complexe I de l’ADNmt
V ou F : toutes les personnes qui sont homoplasmiques pour la mutation vont développer LHON
FAUX, mais la pénétrante est 5 a 10 fois plus grande chez les garçons que chez les filles
qu’est ce qu’une maladie de surcharge
si substrat ne peut pas donner un produit à cause d’une déficience enzymatique ET que le substrat ne peut pas sortir de la cellule
RAPPEL : à quoi servent les lysosomes.
autophagie!! (autodigestion pour le nettoyage)
étapes :
1. synthèse des enzymes
2. transport au lysosome
3. perte extracellulaire
4. endocytose, fusion du vacuole avec le lysosome
5. autophagie
qu’est ce que la maladie de gaucher
maladie de surcharge lysosomal dont la cause est une déficience en bêta-glucocérébrosidase (qui participe à la dégradation séquentielle des glucolipides complexes dans le lysosome)
quels sont les signes cliniques de la maladie de gaucher
type 1 : splénomégalie, fonte musculaire, infiltration osseuse avec fracture
maladie de surcharge lysosomale, la maladie de Gaucher.
qu’est-ce qu’un sphingolipide?
2 queue hydrophobe (des acide gras
Serine
Glucose
3 carbone d’un acide aminé
Quels sont les fonctions des sphingolipides? et pourquoi ils peuvent se mixer avec les phospholipides
Reconnaissance cellulaire
Propriétés similaire au phospholipides
v ou f : il y a une large gamme clinique POur GaUCHER (spectre d’atteinte).
vrai
en partie déterminée par la mutation et en partie par facteurs inconnus
*type 1 : asymptomatique à Viscéral & squelettique
type 2 :Œdème fœtal progressif, souvent létal en prénatal
type 3 : Neurologique autre
**manifestations neurologiques ont lieu surtout dans type 3, 2 (surtout 2)
comment est fait le diagnostic de gaucher
- glucocérébrosidase est dosée dans les globules blancs purifiés d’un prélèvement de sang
SI déficience (moins de 5% de l’activité normale), = GAUCHER - l”analyse moléculaire du gène GBA : homozygote pour la mutation p.Asn370Ser
**mutation associée au développement d”une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais elle protège contre le développement de complications neurologiques
quels sont les 2 traitements possibles pour Gaucher (surchage lysosomale)
- capter l’enzyme produite cellule saine (ex : greffe de moelle osseuse d’un donneur sain; les cellules transplantées fabriquent l’enzyme.)
- capter enzyme exogène (ex : thérapie de remplacement enzymatique utilisant enzyme préparé par pharmaceutique)
au Quebec, quel est le traitement de Gaucher
enfant évalué par programme provincial de remplacement enzymatique , remplacement (tres cher) est approuvé et enfant reçoit infusions hebdomadaires (toutes les semaines)
**au cours 12 premiers mois traitement, splénomégalie s’améliore BCP, formule sanguine se normalise et croissance reprend, développement psychomoteur normal
quels sont les signes cliniques de l’homocystinurie (urgence métabolique adulte)
Chez le frère : aspect allongé, ostéoporose, luxation cristallin, thrombose cérébrale
V ou F : l’absence de ces signes exclut diagnostic d’homocystinurie.
FAUX, mais présence appuie fortement le diagnostic
comment se forme l’hypothèse et le diagnosticpour homocystinurie
SUSPECTION si patiente et son frère sont atteints (cette hypothèse expliquerait signes du frère et de la patiente)
**POUR DIAGNOSTIC, on dose l’homocystéine totale et on fait une chromatographie des acides aminés plasmatiques pour doser l’homocystéine libre et la méthionine
quelles sont les 2 formes d’homocystinurie
- Troubles de la réméthylation de d’homocystine (méthionine normale ou basse avec ++ homocystine).
- Déficience en cystathionine bêta synthase (CBS) : méthionine élevée avec ++ homocystine
quelle est le traitement si phase aigue de l’homocystine)
- thrombose - héparine
- diète restreinte en methionine (donc moins de formation d’homocystine)
- supplémentation vitamines (acide folique (b9), 5mg die, vitamine B12 50microgramme die, pyridoxine (b6) 750mg die)
quels sont les pricniapxu traitements autres pour homocysténurie
restriction précurseurs (métionine)
supplémentation cofacteurs La b6 Pyridoxine
que faire après 2 semaine de la rx aigue pour ll’homocysténurie
continuer pyridoxine 200 mg/jour
v ou f : les erreurs innées peuvent se produire a n’importe quel âge.
VRAI
homocysteinurie = preuve
v ou f : la voie métabolique de l’homocystinurie est linéaire.
FAUX
cycle, point de branchement
