8. Retroviry + 9. Lidské onkogenní viry Flashcards
RETROVIRY - virion, genom, geny kódující virové polyproteinové prekurzory
- velká a různorodá skupina virů, u všech obratlovců
- jedinečný živ. cyklus, kterým se liší od ostatních
- virové částice obsahují genomovou RNA, ale při vstupu do buňky je reverzně transkribovaná do formy DNA -> ta je pak integrovaná do H DNA
- integrovaná forma DNA - PROVIRUS - slouží pak jako templát pro tvorbu virových RNA a proteinů
- VIRION: sférický, obalený
- GENOM: 2 lineární (+)ssRNA, přítomna jako homodimer -> viriony jsou tak funkčně diploidní; 5’ čepička, 3’ polyA konec
GENY KÓDUJÍCÍ DŮLEŽITÉ VIROVÉ POLYPROTEINOVÉ PREKURZORY:
-> GAG - matrix, kapsida, nukleokapsida
-> POL - proteáza, reverzní transkriptáza, integráza
-> ENV - transmembránový protein, povrchový glykoprotein - k reverzní transkripci zřejmě dochází v kapsidě -> ta je pak transportovaná do jádra -> tam se dsDNA uvolní
RETROVIRY - Reverzní transkriptáza
- RT všech retrovirů obsahuje 2 enzymatické aktivity - DNA polymeráza schopná inkorporovat deoxyribonukleotidy na RNA nebo DNA templátu a aktivita RNázy H schopná degradovat RNA pouze v duplexní formě (RNA/DNA)
RETROVIRY - Integrace provirové DNA
- IN váže na koncové sekvence LTR provirové DNA a tvoří společně s virovými a buněčnými proteiny preintegrační komplex - na obou 3’ koncích odstraněny 2 terminální nukleotidy
- Transfer volné 3’ OH skupiny: upravené 3’ konce jsou transesterifikační reakcí napojeny na řetězce H DNA v cílovém místě -> doplnění chybějících nukleotidů v místech napojení a ligace zbývajících řetězců je provedena buněčnými opravnými mechanismy
- jedinečná strategie viru, umožňuje ustanovit dlouhodobou (celoživotní) perzistentní infekci
- únik IS
- pokud se provirus integruje do buněk zárodečné linie, stává se neoddělitelnou součástí jedince, nikdy již z genomu nezmizí
- Integrace náhodná
- ENDOGENNÍ RETROVIRY
- sledování evoluční historie
RETROVIRY - LENTIVIRUS - HIV - první popsaný případ, objev viru, patogeneze, přenos, diagnostika, terapie
AIDS: D = Deficiency - nedostatek CD4+ lymfocytů v IS
PRVNÍ POPSANÝ PŘÍPAD:
- 1981 - 5 mužů, Kalifornie
- pacienti měli neobvyklé, těžké oportunní infekce způsobené Pneumocystis carinii a HHV-8 a nezvykle nízké počty CD4 T-lymfocytů
- Počet případů začal růst - nejprve Gays, fetky, hemofilici + jejich sexuální partneři
OBJEV VIRU:
- 1983 - 2 nezávislé skupiny
- k přenosu HIV z primátů docházelo sporadicky asi už od 1900 - lov, porcování masa a chov
-> HIV-1 - zoonóza, příbuzný opičí retrovirus simian immunodeficiency viruses, rezervoár šimpanz - linie M, N, O, P; Podle genetických analýz přenesen na člověka několikrát nezávisle, Nejrozšířenější skupina M podle PC analýzy přenesena na člověka v centrální Africe (1931)
-> HIV-2 - rezervoár: mangabej kouřový
PATOGENEZE:
- Primárně infikuje CD4 + T-buňky, dále taky monocyty, makrofágy a dendritické buňky
- Přes sliznice během několika dní do lymfatických orgánů
- 10. den: virus detekovatelný v krvi
- po několika týdnech: exponenciální množení
- cca 30. den: nejvyšší hladina viru v krvi, detekce protilátek
- IS poté dosáhne určité míry kontroly, při které úroveň replikace HIV zůstává relativně stabilní
- Destrukce CD4 + T-buněk -> imunodeficience a chronický zánět
- Typický počet CD4 + T buněk v těle je 500-1 200 buněk/μl, definice AIDS: <200 buněk/μl
- Oportunní infekce
- Nádorová onemocnění:
-> KAPOSIHO SARKOM (HHV-8) - nejčastější nádorové onemocnění běhen AIDS, postihuje 35 % pacientů, jde o fialové/hnědé kožní skvrny nebo uzly -> ty pak nejen na kůži, ale i na orgánech
-> LYMPHOMY - u pacienta s AIDS je 100x vyšší riziko
- HIV může přímo působit na CNS, v centrální Africe je běžný syndrom chřadnutí
PŘENOS:
- kontakt infikovaných tělních tekutin s tkáněmi sliznice, krví nebo porušenou kůží
DIAGNOSTIKA:
- testování by mělo následovat po každé rizikové situaci
- po nahodilém riziku je vhodné podstoupit test za 3 měsíce od konkrétní rizikové situace
- vp řípadě vysokého rizika je možné test podstoupit dříve (18-22 dnů) - stejně ale i test za 3 měsíce
TERAPIE
- ANTIRETROVIROVÁ TERAPIE (ART):
-> <20 léků
-> moderní léčba se opírá o použití kombinovaných léčivých přípravků se 2-3 účinnými látkami z různých skupin
-> dopuručená léčba všech pacientům - nemůže se viru zbavit, ale radikálně snižuje množství viru v organismu
-> je CELOŽIVOTNÍ
-> nežádoucí účinky: bolest hlavy, průjem, vyrážky, anemie, neuropatie, hepatotoxicita
- POSTEXPOZIČNÍ PROFYLAXE INFEKCE HIV (PEP):
-> např. kontaminované poranění zdravotníků, pohlavní styk v HIV+ osobou
-> co nejdříve (ideál 24-36 hod)
RETROVIRY - DELTARETROVIRUS - HTLV-1 (Lidský T-buněčný lymfotropní virus typu I)
- HTLV-1 je první objevený lidský retrovirus, izolovaný počátkem 80. let
- původce nádorového onemocnění - T-buněčná LEUKÉMIE/lymphomem dospělých
- VÝSKYT: Endemický v některých oblastech - Karibik, J. Japonsko, Afrika, J. Amerika, Tichomoří
- pouze malé procento vyvolá onemocnění
- PŘENOS: sexuální
- většina pacientů zůstává infikovaná po celý život bez klinického projevu
- HTLV-1 Tax protein - důležitý pro transformaci, způsobuje imortalizaci buňky a její neustálé dělení
RETROVIRY - RETROVIRY A TRANSFORMACE - Transdukující viry (akutně onkogenní viry)
- kódují ve svém genomu onkogen, který je původem z H buňky
- vysoce karcinogenní (vznik tumorů téměř ve 100% infekce)
- VIRUS ROUSOVA SARKOMU (RSV) - příklad ptačího retroviru
RETROVIRY - RETROVIRY A TRANSFORMACE - CIs-aktivující viry (Chronicky onkogenní viry)
- buněčný proto-onkogen je aktivován provirovou inzercí do genomu H buňky
- chronicky onkogenní retroviry prostě ,,špatně’’ integrují a tím aktivují zvýšenou produkci buněčného onkogenu
- RETROVIRY NEPOTŘEBUJÍ SCHOPNOST TRANSFORMOVAT BUŇKY, ABY SE MOHLY MNOŽIT!
Lidské onkogenní viry - kolik %, onkogenní RNA viry, onkogenní DNA viry, trans-aktivující viry
- cca 15,4 % všech případů nádorových onemocnění u lidí je způsobeno infekčním agens, onkogenní viry jsou zodpovědné za >12 % případů
ONKOGENNÍ RNA VIRY: - EBV
- Hepatitida B
- Lidský papillomavirus
- Lidský herpesvirus-8 (HHV-8)
- Merkel cell polyomavirus - Karcinom Merkelových buněk
ONKOGENNÍ DNA VIRY: - Hepatitida C
- Human T-cell lymphotrophic virus-1 (HTLV-1)
- Trans-aktivující viry (vysoce latentní) - virus kóduje protein, který může působit také jako onkogen
