4. Interakce viru a hostitele Flashcards
Vstup viru, překonání H bariér
MÍSTA VSTUPU VIRU:
- Respirační, zažívací a urogenitální soustava (chráněny sliznicí)
- Vnější povrchu očí - spojivka nebo rohovka (Herpes simplex virus)
- Kůže - vede skrz poranění či přes bodnutí/kousnutí (vzteklina, Reoviry, Poxviry, Flaviviry, Togaviry)
BARIÉRY NA MÍSTECH VSTUPU:
- anatomické a chemické
Typ infekce - jak vypadá úspěšná virová infekce, šíření po těle
- Akce jedné strany vyvolá reakci druhé strany
- na populační úrovní přežije VŽDY virus i H
- z hlediska jednoho organismu výsledek závisí na spoustě faktorů: H (imunita, geny, stav,, vliv prostředí…), vir (množství, kmen, virulence, invazivnost…)
ÚSPĚŠNÁ VIROVÁ INFEKCE:
1. Dostatečné množství viru
2. Přístup ke správným buňkám (sensitivním a permisivním)
-> SENZITIVNÍ BUŇKY - mají vhodný receptor pro daný virus
-> PERMISIVNÍ BUŇKY - obsahují vše potřebné pro produkci viru
3. Nedostatečná imunitní reakce - některé viry v místě vstupu zůstanou, namnoží se (např. Papilomaviry v kůži)
- pak jsou šířeny po těle:
- > Krví - nejprve zachytávány přes lymfatické uzliny do krve; šíření do cílových orgánů a tkání = PRIMÁRNÍ VIRÉMIE; replikace; vyléčení/znovu do krve a SEKUNDÁRNÍ VIRÉMIE
- > Nervová vlákna - velmi dlouhá - vir se musí dostat do jádra (někdy je to dlouhá cesta)
Typ infekce - Infekce viru (3)
PRODUKTIVNÍ
- vytvoří se nový infekční virus
ABORTIVNÍ
- neprodukuje se žádný nový infekční virus
LATENTNÍ
- k produkci infekčního viru nedochází okamžitě, ale virus si zachovává potenciál zahájit produktivní infekce později (reaktivace)
Typ infekce - rozdíl mezi infekcí a onemocněním, projevy infekce, symptomy, virulence
Infekce ≠ onemocnění - pouze malou část virových infekcí provází klinické symptomy (výjimka Ebola, HIV, vzteklina)
- Projevy infekce jsou důsledkem množení viru
- Symptomy = reakce IS
- Virulence = schopnost viru způsobit onemocnění
Typ infekce - Akutní a chronická infekce
AKUTNÍ INFEKCE
- např. Chřipka, Rhinoviry
- virus infikuje buňky a rychle se pomnoží
- pomnožení viru se obvykle masivní
- buňky je většinou zdestruována
- Virus je většinou rychle odstraněn IS (clearence)
- viry často vyvolávají klinické onemocnění
- většina nových virových částic vznikne ještě před objevením se klinických příznaků onemocnění
- příznaky jsou generovány nejen samotnou virovou infekcí, ale i imunitní reakcí na přítomnost viru
CHRONICKÁ INFEKCE (-Perzistentní + latentní)
- virus přetrvává v H po delší dobu (až celoživotně)
- IS není schopen virus zcela eliminovat, obvykle ale jeho množení (alespoň částečně nebo po určitou dobu) kontroluje
- virus může a nemusí vyvolávat klinické onemocnění
-> PERZISTENTNÍ
- např. Hepatitida B
- Dlouhodobý boj/rovnováha viru a imunity
- Virus se v H množí, ale jeho rozmnožování a patogenicita je do jisté míry kontrolována IS
- Infekce může podle okolností skončit jak smrtí H, tak smrtí viru
- Po celou dobu infekce je však přítomna virová exprese a replikace
-> LATENTNÍ
- Např. Herpesviry
- Virus přežívá v H po celý jeho život
- Nedochází k produkci nových virových částic - schovaný virus pouze exprimuje proteiny, co zajišťují stav latence
- Virus je pod částečnou kontrolou IS, v případě jeho oslabení dochází často k reaktivaci viru
- Virus utlumí do značné míry expresi - je omezena na produkci proteinů udržujících latenci
- Reaktivace
Obrana hostitele (2)
PŘIROZENÁ (VROZENÁ, IINATE) IMUNITA - NESPECIFICKÁ
- univerzální ochrana H před infekčními chorobami
- působí velmi rychle po vzestupu mikroorganismu do těla
- nespecifita - nemá tzv. imunitní paměť
ZÍSKANÁ (SPECIFICKÁ, ADAPTIVE) IMUNITA - SPECIFICKÁ
- reaguje specificky na antigeny, imunity zakódovaná v genech, u nichž dochází v průběhu života k přeskupování a tak k vytváření jejich rozsáhlé rozmanitosti
- imunitní mechanismy zajišťující vrozenou a adaptivní imunitu jsou však propojeny, doplňují se a jsou na sobě závislé, tvoří funkční celek
Obrana hostitele - rozpoznání virové infekce - receptory
- Buněčné receptory rozpoznávající molekulární vzory (pattern recognition receptor, PRR):
- V PM/membráně endozomu/volně v cytosolu
- Rozpoznávají vzory sdružené s patogeny - PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns)
- Toll-like receptory (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9)
- RIG-I-like receptory (RIG-I, MDA5)
- NOD-like receptory (NLR)
Obrana hostitele - Aktivace PPR - k čemu to vede + eliminace infikovaných buněk - jak
PPR = Pathogen Pattern Receptor
Detekce virových patogenů má 2 hlavní důsledky:
- Vede k indukci vrozených antivirových mechanismů, z nichž většina je zprostředkovaná primárně interferony typu I (IFN)
- Vede k aktivaci adaptivní imunitní odpovědi, která může poskytnou cílenější, antigenově specifickou a dlouhodobou antivirovou imunitu
- Vede k blokádě vstupu viru do buněk, především díky neutralizačním protilátkám, které jsou produkovány B-buňkami a které se naváží na povrch viru a znemožní jeho vazbu k receptoru
- Hlavní strategií H proti virovým patogenům je eliminace infikovaných buněk, toho lze dosáhnout:
- > Vnitřními mechanismy buněk, které jsou indukovány interferonem typu I a fungují v infikovaných buňkách
- > pomocí cytotoxických lymfocytů - buněk, co přirozeně zabíjejí infikované buňky, tzv. NK buňky nebo buňky cd8, cytotoxické t-buňky
Obrana hostitele - Cytokiny
- buňky IS vylučují různá množství různých proteinů, které fungují jako mediátory - tzv. CYTOKINY
- rozpustné mediátory, které ovlivňují imunitní odpověď
- ty, co ovlivňují migraci imunitních buněk do míst infekce = CHEMOKINY
-> jejich přítomnost v krvi znamená, že je H infikován - 1. známky infekce - Ty, které aktivují antivirové mechanismy = INTERFERONY (pro jejich schopnost interferovat s virovou infekcí)
- protizánětlivé cytokiny stimulují játra k syntéze proteinů akutní fáze, z nichž mnohé jsou potřebné k nápravě poškození tkání a k odstranění infekce
- některé cytokiny působí přímo na buňky nervového systému a vyvolávají horečku, ospalost, letargii, bolesti svalů
INTERFERONY - 3 typy: - Typ I - Alpha + Beta, Gamma (produkován NK buňkami)
- Typ II
- Typ III
Obrana hostitele - Cytokiny - Interferony I
- klíčová složka vrozené imunity
- jsou v první linii obrany proti virové infekci
- Signalizace začíná vazbou na receptor -> aktivace exprese více než 300 genů (interferon stimulating genes - ISG)
- mohou fungovat autokrinním způsobem - aktivují signální kaskádu buněk, které se podílejí na protivirové obraně buněk. Tyto ISG kódují proteiny, které negativně ovlivňují různá stádia cyklu virové infekce
- Signály IFN I. také parakrinním způsobem indikují antivirový stav v sousedních buňkách/tkáních
- ve specializovaných neinfikovaných buňkách, jsou jako APC a cytotoxické lymfocyty, IFN I. podporuje zpracování a prezentaci antigenu spolu s cytotoxickou aktivitou NK buněk a CD8 T-buněk
Obrana hostitele - Cytokiny - Interferony I. typu - Proteiny indukované INF I. - OLIGOADENYLÁT SYNTETÁZA (OAS) a RIBONUKLEÁZA L (RNase L)
- OAS a RNáza L působí společně a degradují virovou RNA v cytosolu
- Indukce prostřednictvím INF I. typu dramaticky zvyšuje úroveň exprese
- (2’-5’) OAS převádí ATP na 2-5 oligoadenylát, který aktivuje ribonukleázu RNázy L
- Aktivovaná RNáza L degraduje virové a buněčné ssRNA a tím inhibuje syntézu bílkovin a tím tvorbu nových virionů
Obrana hostitele - Cytokiny - Interferony I. typu - Proteiny indukované INF I. - PROTEINKINÁZA R
- PKR (dsRNA aktivovaná protein kináza)
- PKR patří do rodiny proteinových kináz, které reagují na environmentální stres a regulují syntézu proteinů
- fosforyluje alpha-podjednotku EIF translace 2a (EIF2a), fosforylovaný EIF2a není schopen se účastnit v guaninové nukleotidové výměnné reakci, která je nezbytná pro rozpoznání START kodonu
- PKR se aktivuje homodimerizací po navázání na virové struktury dsRNA prostřednictvím svých vazebných domén dsRNA
- to má za následek inhibici translace a snížení celkové syntézy buněčných a virových proteinů, což účinně snižuje produkci viru
Obrana hostitele - Cytokiny - Interferony I. typu - Proteiny indukované INF I. - MX PROTEIN a ISG15
- Mx protein patří do rodiny GTPáz, zachycuje virový RNP v cytosolu a zabraňuje importu různých virových složek do místa určení
- ISG15 je homolog ubiquitinu, ubiquitinace vede k degradaci označených proteinů
Obrana hostitele - Cytokiny - Interferony I. typu - Proteiny indukované INF I. - TETHERIN a VIPERIN
- Zabraňují sestavení virionu a jeho pučení ven z buněk
- Tehterin:
- > v lipidových raftech na povrchu buněk , v trans-GA anebo v endozomech
- > inhibuje uvolňování virových částic viru HIV-1 kotvením virionu na PM, což vede k internalizaci a degradaci
- Viperin:
- > na cytoplazmatické straně ER
- > širokospektrální antivirová aktivita proti mnoha různým obaleným virů, např. DENV, viru západního Nilu, TBEV, viru hepatitidy C (HCV), HIV-1, chřipce A viru, viru Sindbis, Chikungunya…
- > interferuje s viry při pučení z PM
- > jeho funkce mění ,,tekutost’’ lipidových raftů -> interferuje s pučením viru
Obrana hostitele - Apoptóza
= aktivní proces
- nedochází při ní k zánětlivé reakci
- aktivuje se podnětem zvenku (TNF receptor) nebo zevnitř (vylití cytochromu C z mezibuněčného prostoru mitochondrií do cytoplazmy, Bcl-Bax regulace)
- hlavní funkční molekuly jsou PROTEÁZY KASPÁZY
- buněčné proteiny a NK jsou rozštěpeny a buňka je fragmentována do váčky obalených tělísek
