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2041 FORMULATION > 8. Les liquides & formulations précliniques > Flashcards

8. Les liquides & formulations précliniques Flashcards

1
Q

4 méthodes de purification de l’eau

A
  • filtres au sable (pr les particules visibles)
  • résines échangeuses d’ions (pr cations et anions)
  • Filtres au charbon ( mol. org de faible masses , impuretés visibles, chlore)
  • filtres 0,22 nylon (bactéries
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2
Q

Désinfections de l’eau (3)

A
  1. ozonisation (détruire microbes + oxyder matières organiques)
  2. distillation : éliminer microbes, métaux, produits inorg et contamin org
  3. Stérilisation UV : détruire microorg.
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3
Q

Méthode de purification de l’eau

Osmose inverse

rendement faible de 15%

A

enlève 90-99% de tous les contaminants + capte microbes ,minéraux et comp. organiques

principe de base : eau est poussée à travers la mbr (pression hydrostatique)

passage de l’eau du milieu - [c] au milieu + [c]

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4
Q

Définitions solutions aqueuses

A

préparations liquides qui contiennent une ou plusieurs substances chimiques solubles

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5
Q

Définitions :

sirops

A
  • solutions aqueuses [c] de sucre (saccharose) pr P.o
  • densité 1,32
  • pts diabétiques => composition d’édulcorans +épaississants
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6
Q

Définitions :

élixir

A
  • liquides hydro-alcooliques limpides et sucrés pr P.O
  • contiennent des subst. aromatiques
  • H2O et alcool : solvants principaux
  • teneur en alcool de 15-20%
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7
Q

Avantages des solutions orales

A
  • pas de prob. de dissolution ds tube digestif
  • début action fast
  • admin orale ez
  • fractionnement ez des doses
  • sirop : peu alcool et bon goût
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8
Q

Désavantages des solutions orales

A
  • temps de conservation moins long (pcq h2o)
  • goûts désagréables doivent être masqués
  • problèmes d’incompatibilités
  • dose requise pas tjs précise
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9
Q

Aspects de la formulation :

Saccharose

A
  • 85% poids/vol. pr un effet antimicrobien
  • risque de cristallisation si trop saturé en sucre >85%
  • sirop contient 2/3 de son poids en sucre
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10
Q

Aspects de la formulation :

sirop simple USP

A
  • eau et sucre
  • 64,6% p/p de saccharose (85% p/v)
  • densité de 1,313

Préparation : ajout d’eau bouillante au sucre
-percolation à froid (pr enlever les cristaux restants : genre de filtre)

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11
Q

Aspects de la formulation :

sirop simple BP

A
  • 66,7% p/p de saccharose (88,4%p/v)
  • densité de 1,324

prep :
ajout d’eau bouillante au sucre

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12
Q

Aspects de la formulation :

hydrolyse des sucres
saccharose => glucose + fructose

4 conséquences

A
  • fermentation ez
  • brunissement du sirop
  • caramélisation si trop chauffé
  • altération du pvr sucrant
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13
Q

Aspects de la formulation :

sorbitol
avantages

A
  • propriétés comme les polyols (glycérine) ak viscosité et pvr sucrant comme saccharose
  • p-e utilisé comme sirop à 70% p/p

+ :

  • absorption + lente ds tube digestif
  • PAS HYPERGLYCÉMIE chez dbt
  • moins irritant pr muqueuse de la bouche
  • pas de carie dentaire.etc.
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14
Q

Aspects de la formulation :

édulcorants

ingrédient d’imitation de sirop

A
  • saccharine (250-500x + sucré que saccahrose)
  • cyclamate (pvr sucrant = 30)
  • aspartame (200x sucré que saccharose)

cmc1,5% + édulcorant + agent de conservation + eau pure

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15
Q

Aspects de la formulation :

propriétés des agents de conservation

FAIRE DES TESTS DE COMPTABILITÉ ENTRE EXCIPIENT ET P.A

A
  • efficaces contre large spectre de micro-org
  • slbs ds l’eau
  • stables et compatibles avec autres ingrédients
  • non toxiques
  • affectent pas contenant
  • chill goût et odeur
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16
Q

Aspects de la formulation :

agents aromatiques

et 5 différentes saveurs

A 
saveurs pr masquer les 4 goûts primaires :
sucré : vanille
acide : agrumes
salé : noix
amer : café
umami: glutamate
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17
Q

seuil de détection des différentes saveurs

A 
salé : 10mM
sucré: 10mM
acide : 900µM
amer : 8µm
variables selon individus
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18
Q

Aspects de la formulation :

autres (4)

A
  • agents antioxydants
  • agnets acidifiants
  • agents alcalinisants
  • colorants
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19
Q

Stabilité physico-chimique:

q? à se poser ?(3)

A
  • mx sera stable ds sln orale ? hydrolyse, pH de la sln, incompatibilité avec autres produits
  • mx sera stable dans l’estomac ?
  • mx sera soluble ds le sirop ? (pH de sln,et polymorphisme)
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20
Q

Méthodes de fabrication

Sirops :

solubilisation des ingrédients par chaleur

A
  • fast
  • slm si composants ne sont pas sensibles à la chaleur
  • méthode :
    a) sucre + eau b) chaleur c) ajout des autres ingrédients d) laisser refroidir e) eau purifiée
21
Q

Méthodes de fabrication

Sirops :
méthode à froid

A
  • prend + de temps
  • pas de risque de sucre inverti
  • méthode : tous les ingrédients dissous ds eau purifiée
22
Q

Méthodes de fabrication

Sirops :
2 autres méthodes

A

3- percolation

4-addition de saccharose ds un liquide médicamenté

23
Q

Méthodes de fabrication
Élixirs

solution simple ou mélange de plusieurs ingrédients

A
  • subst slb ds l’aclool et celles slbs ds l’eau sont dissoutes séparément ds l’alcool et ds l’eau
  • sln aqueuse est versée ds la solution alcoolique
  • repos
  • filtration
24
Q

Méthodes de fabrication
Élixirs

suite
glycérine ?
surveiller ?

A
  • glycérine => contribue à solubiliser les solutés et aide à stabiliser le mélange
  • surveiller la slb et stabilité du p.a ds l’eau et alcool
25
Q

Officine versus Industrie

facteurs à considérer lors de la prép du produit en industrie

A
  • demande du marketing

- déterimation de la grandeur d’équipement requis

26
Q

Officine versus Industrie

ingrédients

A
  • matière 1ere
  • eau utilisée
  • tests :microbiologiques et chimiques
27
Q

Officine versus Industrie

équipements

A

mélangeur industriel hélice, outils de mesures, syst. de filtration .etc.

28
Q

Officine versus Industrie

condtionnement

A

type de remplissage : volumétrique + gravimétrique

forme de dosage : uni dose (rare) ou multidose

29
Q

Officine versus Industrie

conditionnement emballage

A

bouteille de verre/ plastique => fermeture ? hermétique ? bien serré & sceau de protection ?

30
Q

Officine versus Industrie

étiquette

A 
nom commercial/générique
nom et adresse
qt de chaque ingrédient
dosage
qt nette du mx
etc
31
Q

Officine versus Industrie

pour les mx OTC

A
  • intéractions principales
  • voies d’admin
  • utilisations
  • durée d’utilisation
32
Q

Contrôle de qualité

3 tests

A
  • test de matières premières
  • test sur emballage
  • test “ in process” :

=>sur produit : pendant la prod
=> sur produit : fn de la prod
=> environnement
=> utilisation équipement

33
Q

Contrôle de qualité
tests à la fin de production
(2)

A
  • bouteille : transmission lumière, porosité aux gaz, résistance chimique
  • produit : tests physique/chimiques/ microbiologiques
34
Q

Étude de stabilité

A
  • directives ICH
  • cond. températures
  • photostabilité
  • microbiologie
  • reconstitution
35
Q

Cas particuliers : études cliniques de phase 1 et 2

A
  • chimie fab est souvent négligée au niveau initial
  • formulations inexistantes pr phase 1
  • sln orale : pas un miracle, mais souvent une alternative
  • care pr la bioéquivalence
36
Q

Cas particuliers : études cliniques de phase 1 et 2

+ et -

A

+ :
rapidité/facilité de fabrication, dév + court

-:
-controle de qualité, adhésion au tx, goût à masquer
=> changement de formulation => check sur répercussions sur qt de p.a

37
Q

Formulations précliniques

Concept 1
qualité, efficacité et innocuité (3)

A
  • formulation préclinique doit maximiser l’exposition du mx à son site d’action
  • formul. doit permettre un dosage précis (Stabilité + uniformité)
  • tox. des ingrédients doit être minimisée
38
Q

Formulations précliniques

concept 2 :types d’études précliniques

A

-PD : rép, txique est qtifiée en fct de la dose admin => permet évaluer l’efficacité

  • PK : profil des [c] plasm + tissulaires en fct de la dose
  • évaluer la F et optimiser la formulation

-Tox :
effets secs . à la suite d’admin de doses massives
-minimiser la tox causée par les excipients

39
Q

Formulations précliniques

concept 3

modèles animaux

A

chiens et rats : moins chers

40
Q

Formulations précliniques

concept 4: voies d’admin

A
  1. p.o :
    - admin par canulation gastrique
    - ph 2-9
    - sln et suspensions aqueuses/huileuses
    - suspensions doivent se dissoudre avant d’être absorbées
  2. IV
    - sln ou particules nanométriques
    - ph 2-9 (care ak syst. tampons)
    - considération de stérilité

3.intrapéritonéale :compromis entre IV et P.o

41
Q

Technique de formulation 1 : ajuster pH

  • pH affecte ionisation
  • ionisation affecte la solubilité
A

attention: liquides physiologiques = tamponnés => risque de précipitation si le pH change brusquemment suite à l’admin
- tampon peut aider à éviter la précipitation lors de l’injection, mais faut pas changer pH du sang de l’animal (injection lente)

42
Q

Technique de formulation 2 : utiliser cosolvant (3)

A
  • solvants miscibles à l’eau dont la tox est acceptable pr étude préclinique
  • peuvent ^^ slb d’un actif ds formulation
  • formulation contennt des cosolvants : très sensibles à la dilution => injecter lentement
43
Q

Technique de formulation 3 : cyclodextrine

A

CD : forment des complexes d’inclusion et ^ slb

-résistent bien à la dilution

44
Q

Technique de formulation 4 : utiliser un surfactant

A
  • forment des syst. micellaires et peuvent ^ slb
  • résistent bien à la dilution
  • p-e utilisés comment agents de mouillage pr stabiliser une suspension
  • care à la tox
45
Q

Formulations précliniques

concept 5 : limite à ce que l’on peut administrer

A

en terme de tox?

46
Q

Formulations précliniques

concept 6:
4 types de formulations

A
  1. slns : utiliser une combinaison d’ajustement de pH, cosolvants, cyclodextrines et surfactants pr dissoudre l’actif
  2. suspensions : utilise agents viscosifiants / mouillants pr stabiliser la suspension
  3. nanosuspensions : + complexe à préparer, best dissolution et admin iv
  4. émulsions et microémulsions et liposomes: syst. + difficiles à dév., mais peut permettre une meilleure absorption
47
Q

Formulations précliniques

concept 7 :
+ on en connait = + cest mieux

A
  • ordinateur estime : slb, pka, logP et logD
  • lipinski => identifier les composés problématiques
  • slb p-e mesurées ds différents véhicules en utilisant une méthode par dissolution/précipitation
48
Q

Formulations précliniques

concept8 : pas tjs EZ

A
  • précipitation possible apres IV => mort (faut savoir d’avance en faisant une expérience de dilution)
  • aucune abs est possible si produit est dégradé
  • excipients toxiques
49
Q

Agents de conservations

anti microbiens + anti moisissures

A
  1. sucre (85% p/v)
    Alcool (>15%)
  2. alcool 15-20%
    glycérine 45%
    etc.

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