8. Les liquides & formulations précliniques Flashcards
4 méthodes de purification de l’eau
- filtres au sable (pr les particules visibles)
- résines échangeuses d’ions (pr cations et anions)
- Filtres au charbon ( mol. org de faible masses , impuretés visibles, chlore)
- filtres 0,22 nylon (bactéries
Désinfections de l’eau (3)
- ozonisation (détruire microbes + oxyder matières organiques)
- distillation : éliminer microbes, métaux, produits inorg et contamin org
- Stérilisation UV : détruire microorg.
Méthode de purification de l’eau
Osmose inverse
rendement faible de 15%
enlève 90-99% de tous les contaminants + capte microbes ,minéraux et comp. organiques
principe de base : eau est poussée à travers la mbr (pression hydrostatique)
passage de l’eau du milieu - [c] au milieu + [c]
Définitions solutions aqueuses
préparations liquides qui contiennent une ou plusieurs substances chimiques solubles
Définitions :
sirops
- solutions aqueuses [c] de sucre (saccharose) pr P.o
- densité 1,32
- pts diabétiques => composition d’édulcorans +épaississants
Définitions :
élixir
- liquides hydro-alcooliques limpides et sucrés pr P.O
- contiennent des subst. aromatiques
- H2O et alcool : solvants principaux
- teneur en alcool de 15-20%
Avantages des solutions orales
- pas de prob. de dissolution ds tube digestif
- début action fast
- admin orale ez
- fractionnement ez des doses
- sirop : peu alcool et bon goût
Désavantages des solutions orales
- temps de conservation moins long (pcq h2o)
- goûts désagréables doivent être masqués
- problèmes d’incompatibilités
- dose requise pas tjs précise
Aspects de la formulation :
Saccharose
- 85% poids/vol. pr un effet antimicrobien
- risque de cristallisation si trop saturé en sucre >85%
- sirop contient 2/3 de son poids en sucre
Aspects de la formulation :
sirop simple USP
- eau et sucre
- 64,6% p/p de saccharose (85% p/v)
- densité de 1,313
Préparation : ajout d’eau bouillante au sucre
-percolation à froid (pr enlever les cristaux restants : genre de filtre)
Aspects de la formulation :
sirop simple BP
- 66,7% p/p de saccharose (88,4%p/v)
- densité de 1,324
prep :
ajout d’eau bouillante au sucre
Aspects de la formulation :
hydrolyse des sucres
saccharose => glucose + fructose
4 conséquences
- fermentation ez
- brunissement du sirop
- caramélisation si trop chauffé
- altération du pvr sucrant
Aspects de la formulation :
sorbitol
avantages
- propriétés comme les polyols (glycérine) ak viscosité et pvr sucrant comme saccharose
- p-e utilisé comme sirop à 70% p/p
+ :
- absorption + lente ds tube digestif
- PAS HYPERGLYCÉMIE chez dbt
- moins irritant pr muqueuse de la bouche
- pas de carie dentaire.etc.
Aspects de la formulation :
édulcorants
ingrédient d’imitation de sirop
- saccharine (250-500x + sucré que saccahrose)
- cyclamate (pvr sucrant = 30)
- aspartame (200x sucré que saccharose)
cmc1,5% + édulcorant + agent de conservation + eau pure
Aspects de la formulation :
propriétés des agents de conservation
FAIRE DES TESTS DE COMPTABILITÉ ENTRE EXCIPIENT ET P.A
- efficaces contre large spectre de micro-org
- slbs ds l’eau
- stables et compatibles avec autres ingrédients
- non toxiques
- affectent pas contenant
- chill goût et odeur
Aspects de la formulation :
agents aromatiques
et 5 différentes saveurs
saveurs pr masquer les 4 goûts primaires : sucré : vanille acide : agrumes salé : noix amer : café umami: glutamate
seuil de détection des différentes saveurs
salé : 10mM sucré: 10mM acide : 900µM amer : 8µm variables selon individus
Aspects de la formulation :
autres (4)
- agents antioxydants
- agnets acidifiants
- agents alcalinisants
- colorants
Stabilité physico-chimique:
q? à se poser ?(3)
- mx sera stable ds sln orale ? hydrolyse, pH de la sln, incompatibilité avec autres produits
- mx sera stable dans l’estomac ?
- mx sera soluble ds le sirop ? (pH de sln,et polymorphisme)
Méthodes de fabrication
Sirops :
solubilisation des ingrédients par chaleur
- fast
- slm si composants ne sont pas sensibles à la chaleur
- méthode :
a) sucre + eau b) chaleur c) ajout des autres ingrédients d) laisser refroidir e) eau purifiée
Méthodes de fabrication
Sirops :
méthode à froid
- prend + de temps
- pas de risque de sucre inverti
- méthode : tous les ingrédients dissous ds eau purifiée
Méthodes de fabrication
Sirops :
2 autres méthodes
3- percolation
4-addition de saccharose ds un liquide médicamenté
Méthodes de fabrication
Élixirs
solution simple ou mélange de plusieurs ingrédients
- subst slb ds l’aclool et celles slbs ds l’eau sont dissoutes séparément ds l’alcool et ds l’eau
- sln aqueuse est versée ds la solution alcoolique
- repos
- filtration
Méthodes de fabrication
Élixirs
suite
glycérine ?
surveiller ?
- glycérine => contribue à solubiliser les solutés et aide à stabiliser le mélange
- surveiller la slb et stabilité du p.a ds l’eau et alcool
Officine versus Industrie
facteurs à considérer lors de la prép du produit en industrie
- demande du marketing
- déterimation de la grandeur d’équipement requis
Officine versus Industrie
ingrédients
- matière 1ere
- eau utilisée
- tests :microbiologiques et chimiques
Officine versus Industrie
équipements
mélangeur industriel hélice, outils de mesures, syst. de filtration .etc.
Officine versus Industrie
condtionnement
type de remplissage : volumétrique + gravimétrique
forme de dosage : uni dose (rare) ou multidose
Officine versus Industrie
conditionnement emballage
bouteille de verre/ plastique => fermeture ? hermétique ? bien serré & sceau de protection ?
Officine versus Industrie
étiquette
nom commercial/générique nom et adresse qt de chaque ingrédient dosage qt nette du mx etc
Officine versus Industrie
pour les mx OTC
- intéractions principales
- voies d’admin
- utilisations
- durée d’utilisation
Contrôle de qualité
3 tests
- test de matières premières
- test sur emballage
- test “ in process” :
=>sur produit : pendant la prod
=> sur produit : fn de la prod
=> environnement
=> utilisation équipement
Contrôle de qualité
tests à la fin de production
(2)
- bouteille : transmission lumière, porosité aux gaz, résistance chimique
- produit : tests physique/chimiques/ microbiologiques
Étude de stabilité
- directives ICH
- cond. températures
- photostabilité
- microbiologie
- reconstitution
Cas particuliers : études cliniques de phase 1 et 2
- chimie fab est souvent négligée au niveau initial
- formulations inexistantes pr phase 1
- sln orale : pas un miracle, mais souvent une alternative
- care pr la bioéquivalence
Cas particuliers : études cliniques de phase 1 et 2
+ et -
+ :
rapidité/facilité de fabrication, dév + court
-:
-controle de qualité, adhésion au tx, goût à masquer
=> changement de formulation => check sur répercussions sur qt de p.a
Formulations précliniques
Concept 1
qualité, efficacité et innocuité (3)
- formulation préclinique doit maximiser l’exposition du mx à son site d’action
- formul. doit permettre un dosage précis (Stabilité + uniformité)
- tox. des ingrédients doit être minimisée
Formulations précliniques
concept 2 :types d’études précliniques
-PD : rép, txique est qtifiée en fct de la dose admin => permet évaluer l’efficacité
- PK : profil des [c] plasm + tissulaires en fct de la dose
- évaluer la F et optimiser la formulation
-Tox :
effets secs . à la suite d’admin de doses massives
-minimiser la tox causée par les excipients
Formulations précliniques
concept 3
modèles animaux
chiens et rats : moins chers
Formulations précliniques
concept 4: voies d’admin
- p.o :
- admin par canulation gastrique
- ph 2-9
- sln et suspensions aqueuses/huileuses
- suspensions doivent se dissoudre avant d’être absorbées - IV
- sln ou particules nanométriques
- ph 2-9 (care ak syst. tampons)
- considération de stérilité
3.intrapéritonéale :compromis entre IV et P.o
Technique de formulation 1 : ajuster pH
- pH affecte ionisation
- ionisation affecte la solubilité
attention: liquides physiologiques = tamponnés => risque de précipitation si le pH change brusquemment suite à l’admin
- tampon peut aider à éviter la précipitation lors de l’injection, mais faut pas changer pH du sang de l’animal (injection lente)
Technique de formulation 2 : utiliser cosolvant (3)
- solvants miscibles à l’eau dont la tox est acceptable pr étude préclinique
- peuvent ^^ slb d’un actif ds formulation
- formulation contennt des cosolvants : très sensibles à la dilution => injecter lentement
Technique de formulation 3 : cyclodextrine
CD : forment des complexes d’inclusion et ^ slb
-résistent bien à la dilution
Technique de formulation 4 : utiliser un surfactant
- forment des syst. micellaires et peuvent ^ slb
- résistent bien à la dilution
- p-e utilisés comment agents de mouillage pr stabiliser une suspension
- care à la tox
Formulations précliniques
concept 5 : limite à ce que l’on peut administrer
en terme de tox?
Formulations précliniques
concept 6:
4 types de formulations
- slns : utiliser une combinaison d’ajustement de pH, cosolvants, cyclodextrines et surfactants pr dissoudre l’actif
- suspensions : utilise agents viscosifiants / mouillants pr stabiliser la suspension
- nanosuspensions : + complexe à préparer, best dissolution et admin iv
- émulsions et microémulsions et liposomes: syst. + difficiles à dév., mais peut permettre une meilleure absorption
Formulations précliniques
concept 7 :
+ on en connait = + cest mieux
- ordinateur estime : slb, pka, logP et logD
- lipinski => identifier les composés problématiques
- slb p-e mesurées ds différents véhicules en utilisant une méthode par dissolution/précipitation
Formulations précliniques
concept8 : pas tjs EZ
- précipitation possible apres IV => mort (faut savoir d’avance en faisant une expérience de dilution)
- aucune abs est possible si produit est dégradé
- excipients toxiques
Agents de conservations
anti microbiens + anti moisissures
- sucre (85% p/v)
Alcool (>15%) - alcool 15-20%
glycérine 45%
etc.
