2. Propriétés biopharmaceutiques Flashcards
- Système de classification biopharmaceutique BCS
origine ?
pr établir une corrélation entre dissolution in vitro et F in vivo
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Nombre de dose Do
D0 = M0/V0 / Cs
Mo : dose de mx admin (mg)
Vo : volume de fluides disponibles pr dissoudre la dose (varie pas = 250ml)
Cs : solubilité du mx ds les fluides disponibles
- Système de classification biopharmaceutique BCS
valeur de Do
Do> 1 : fraction n-dissoute ne pourra pas être absorbée
Do< 1 : solubilité du mx est suffisant pr dissoudre le mx ds les fluides disponibles
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Nbr de dissolution, Dn
Tdiss : dépend de formulation, forme cristalline, taille des particules
Tres : temps de résidence ds small intestine (valeur constante de 180 min)
Tdiss : temps requis pr dissoudre le mx (min)
Dn = Tres/Tdiss
- Système de classification biopharmaceutique BCS
valeurs possibles Dn
Dn > 1 : dissolution assez rapide pr pas limiter absorption
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Nbr d’absorption An
Tres
Tabs : temps pr absorber le mx
Peff : perméabilité effective du mx
R : rayon small intestine
An = Tres/ Tabs
= Tres / (R/peff)
Peff : propriété intrinsèque que le formulateur peut faire pr augmenter la perm. de l’intest sans risque absorption
An> 1 : possible d’avoir absp. complète
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Classification BCS :
catégoriser les composés s’ils sont limités par la solubilité (D0) et la perméabilité (An)
class1 :
^ slb et perm
Do<1 , An>1
class2 : low slb et high perm
do>1 et An>1
class 3 : high slb et low perm Do<1 et An<1
class 4 : low all
do>1 , an<1
- Règles de profilage des structures:
problème de dissolution
fournir de l’É pr briser le réseau cristallin du composé
fournir É pr briser ponts H et libérer espace entre mol. H2O
ponts H peuvent favoriser solvatation du composé ds l’eau
ponts H devront être à nouveau brisés
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Lipinski
échec 1 règle : court un risque de ne pas être F
échec 2 règles : presque sur que c’est pas F
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Lipinski
5 règles
- Donneurs H (OH et NH) : <5
- Accepteurs H (O et N) < 10
3, MM < 500 g/mol (slb diminue qd mm augmente)
4.LogP <5 (slb ds l’eau diminue ak une ^ logP) - valides ds cas de diffusion passive slm
- Système de classification biopharmaceutique BCS
Veber
- nbr de liaisons libres de rotation <10
- aire de surface polaire < 140A
ou liens accepteurs H < 12
- Système de classification biopharmaceutique BCS
veber : flexibilité
flexibilité moléculaire => placer ds une conformation hydrophile qd dissoute ds l’Eau
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
2 coefficients de partage et de distribution
LogP : coefficient de partage : correspon au coefficient de partage octanol :eau de la forme n-ionisé du mx
LogD : coefficient de distribution (mesuré à un pH donné => tient compte forme ionisé et n-ionisé)
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
Membranes artificielles immobilisées
méthode pr évaluer la perméabilité d’un composé
-utilisation d’un syst. HPLC ak colonne (phase stat : PPL ou octanol)
=> comp. lipophiles retenus
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
perméabilité
équation
Papp = dQ/dt x 1 / Ax Co
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
PAMPA
mesure la diffusion passive d’un mx au travers d’une mbrlipidique
=>calcul une vraie perméabilité en cm/s
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
Perméabilité ak mbrs ¢laire
1.¢ caco2 => estimer la perméabilité intestinale (possède la plupart des transporteurs actifs)
=> éval de perméabilité du côté apical vers basolatéral (inverse pr qtifier transporteurs)
- Évaluer intégrité en mesurant la résist. électrique entre les 2 compartiments
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
Modèles de perméabilité ex vivo
muqueuse inversée (chaussette) => mx qui rentre du bécher ds la muqueuse (mesure de l’apport des transporteurs)
anneaux éversés : utiliser des annueaux provenant de sections tubulaires intestinales inversée => introdutis ds une sln ak mx => mesurer la qt de mx absorbé par chaque anneau testé
- Essais biopharmaceutiques
- 1 évaluation de l’absorption
Modèles animaux de perméabilité
mesurer la perm. d’un comp en perfusant une section itnestinale sur un animal vivant anesthésié
=> mesurer la différence de [c] entre entrée et sortie
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
contexte
utiliser essais in vitro pr étudier stabilité
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
stabilité et mtb du mx
-étude pour identifier les métabolites générés et déterminer leur qt relative
- foie est organe le + important du mtb
- enzymes responsables : cyp450
- DDI, induction/inhibition des p450s, altération génétiques
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
stabilité ds hépatocytes (système le + complet pr évaluer le mtb)
-tissus d’hépatocytes coûtent chers
=> utilisent hépatocytes crioconservés
mx ds les hépatocytes en suspension ds un milieu de culture (check avant et après pr la qt de mx qui a été clairé par hépatocyteS)
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
stabilité ds hépatocytes
1.Clairance intrinsèque du foie
indice d’hépatocellularité : nbr estimé de ¢par gramme de foie
- transformer uL/min/10^6 cells => clairance invitro en invivo=> ml/min/kg : volume de mx éliminé en fct du temps en fct de la masse du foie
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
stabilité ds hépatocytes
2. pourcentage restant du parent
-identification des métabolites si possible (si on connait la masse)
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
Fraction S9
- utilisée que microsomes lors des essais in vitro puisque l’act. des enzymes est réduite ds ce syst. ce qui diminue la sensibilité de l’essai
contient microsomes et cytosol des hépatocytes => essai moins complet que hépatocytes, mais + que les microsomes
ajout de NADPH et UDPGA : cofacteurs utilisés pr alimenter les rx de phase 1 et 2 respectivement
- Essais biopharmaceutiques
- 2 Évaluation de la stabilité
Microsomes
essai le + utilisé
-largement disponible, peu dispendieux
besoin de cofacteurs : NADPH pr phase 1 slm
(pas recommandé de faire étude de phase 2 ak ce syst)
- Essais biopharmaceutiques
3. 3. évaluation de la liaisons aux prots plasm
- essai in vitro
- qd mx est lié au prots => pas dispo pr exercer son action pxgique + pas qtifier ds le sang
- Essais biopharmaceutiques
- évaluation de la liaisons aux prots plasm
paramètres
- pH : changement de conformation des prots
- température : représentativité biologique, assure solubilité + viscosité du tampon et mobilité des constituants
- Équilibre :6h d’incubation
- dilution du plasma
fu = 1/D / ((1/fu2)-1) +1/D
- Essais biopharmaceutiques
3. 4. éval des risques d’int. mxeuses
Induction et inhibition des cyp450s => modif la clairance hépatique et clairance mtb totale
-effet autoinducteur possible
- Essais biopharmaceutiques
- éval des risques d’int. mxeuses
abondances des p450s hépatiques :
3a
1a2
2d6
2c
- Essais biopharmaceutiques
- éval des risques d’int. mxeuses
implication des divers p450s ds mtb des mx
3a
1a2
2c
2d6
