7. Formes orales solides à libération modifiée : enrobage de comprimés et de multiparticules Flashcards
- Syst. libération modifiée
a) retardée
b) contrôlée
a) formes entériques /Gastro-résistants
b) prolongées : matrices/enrobage mbr
b) répétées
b) soutenues
raisons de la libération contrôlée
-vitesse de libération du p.a est différente de celle d’ne forme pharmaceutique à lib. conventionnelle
Avantages des formes LC (4)
comprimés
multiparticules
capsulles dures/molles
- améliorer act. thérapeutique
- v E.I au niveau local et syst.
- v de nbr de prises
- ^ cycle de vie du produit (P.I)
Raisons pr dév. des formes à LE (3)
- protection d’actif instable ds fluides gastriques
- réduire irritation GI
- Libération de l’actif à un site spécifique de l’intestin
Sélection de la technologie en fct de la dose et la slb de l’actif
les systs matriciels sont utilisés dans un grand interval dose-solubilité
Définition de l’enrobage
déposer un film => protection du p.a, bonne perméabilité et bonne diffusion dans l’organisme
2 types d’enrobages :
n-fct
fct
- lib. immédiate : dissoudre rapidement en contact de l’eau
- entérique/gastro-résistant
- mbr à barrière 1/2 perméable
- matrices
Enrobage n-fctnnel
pk enrober ?
-stabilité actif
-fctnnalité
-effet de marque
etc.
Enrobage n-fctnnel
pelliculage pr la pro
lumière
humidité
oxydation
Enrobage n-fctnnel
pelliculage en production
- ^ vitesse des lignes de conditionnement
- réduit dommage
- identification du produit
-diminue les temps de nettoyage et changement de format
Enrobage n-fctnnel
Pelliculage pour le patient
couleur et forme permettent aux pts et fabricants
-distinction entre différents dosages
Enrobage n-fctnnel
Pelliculage pr le marketing
couleur et forme du comprimé pr identification et nom de marque déposé
-différencie le produit de la concurrence
Enrobage n-fctnnel
4 types d’enrobage
- pelliculaire/ pelliculage (méthode préconisée)
- sucre/ dragéification (old)
- compression
- substances lipidiques
Méthode de pelliculage :
préconisée
+ et -
+ : couche mince, fast, identification, p-e multifct, exigences sur plan de formulation
- : formulation du pelliculage doit être adaptée aux caract. du noyau
Enrobage n-fctnnel
composants de base utilisés ds une formule de pelliculage (3)
- polymère : composant + important de l’enrobage, pas trop flexible (on ajouterai alors un plastifiant)
- Pigments & opacifiants
- Plastifiant : rend le film + flexible
- Solvant/véhicule : eau/solvant : supsension aqueuse des 3 autres ingrédients
Enrobage n-fctnnel
solvant
organiques
ou
aqueux /eau
Enrobage n-fctnnel
polymères utilisés ds formules de pelliculage LI
cellulosique : HPMC
vinyliques : PVA (alcool polyvinylique)
glycols
Enrobage n-fctnnel
polymères utilisés ds formules de pelliculage à LM
- cellulosique : ethylcellulose (EC)
- phtalates esters
- acryliques : copolymères d’acide méthacrylique (MAC)
Enrobage n-fctnnel
propriétés physique des pelliculages
- résistance mécanique
- module d’élasticité
- viscosité
- perméabilité
- adhésion sur le substrat
- solubilité ds le solvant et fluides g-i
- max
- min (module elasticité bas => ^^ flexible)
- min
- min
- max
- max
Enrobage n-fctnnel
propriétés des pelliculages cellulosiques
résistance mécanique ^^ ak le poids moléculaire
=> mais si on augmente trop le poids moléculaire, la viscosité va aussi ^^^exponentielle (mauvais)
-élasticité :
le plus bas possible
-bonne barrière contre humidité et air ambiant
Enrobage n-fctnnel
plastifiants
fct :
réduire la température de transition vitreuse du polymère => rendre + flexible
=> influence sur la stabilité et provoque intéractions ak d’autres composants du film
Enrobage n-fctnnel
Effets des plastifiants / propriétés mécaniques
réduire le module d’élasticité, va également nuire à la résistance mécanique
Propriétés et fct des colorants
- opacité (apparence +stabilité)
- identification
- ^ teneur en solide
Paramètres d’enrobage (5)
- équipement d’enrobage
- pistoler de pulvérisation
- syst. d’enrobage
- pompes
- conditions d’enrobage
Enrobage au sucre / dragéification
permet le gain de poids
Enrobage au sucre / dragéification
procédé : (6)
- vernissage
- gommage (appliquer sln adhérente + poudre de gommage)
- montage ou grossissage
- coloration
- lustrage ou polissage
- impression
Différences majeures entre enrobage sucre et pelliculaire
apparence :
rond et brillant vs original
poids : 30-50% vs 2-3
logo : impo vs possible
enrobage au sucre est une méthode complexe qui comporte plusieurs étapes
Enrobage au sucre / dragéification
+ et -
+ : élégant, faible coût, formulation simple, équipement simple
- : temps de traitement long, habiletés nécessaires, variation de la qualité, impression nécessaire pr identification/ la marque
Enrobage fonctionnel
1- entérique
5 propriétés
- dissolution du polymère entre ph5-7
- changement de dissolution minimal
- dissolution rapide du polymère ds le média intestinal
- capacité d’être utilisé ak plastifiants et colorants connus
- basé sur syst. aqueux
Enrobage fonctionnel
1- entérique
importance de la formulation du comprimé pr une FE
caract. physiques :
- dureté >8-10 kp
- Friabilité <0,5% ou <0,1%
- uniformité du film entérique
- défauts des arêtes provoquant un échec du test entérique
- qt de film à appliquer
Enrobage fonctionnel
1- entérique
tests
meilleurs résultats des tests
- deep concave (Vrm arrondi)
- subcoat
- shallow compound (meilleur épaisseur au niveau de l’Arête)
-logos : optimisation de la profondeur et l’angle du logo
Enrobage fonctionnel
2- par compression
procédé :
- moins populaire
- compression de granules autour d’un noyau de comprimé
Enrobage fonctionnel
2- par compression
+ et -
+ : temps de traitement le noyau et le pelliculage sont produits en mm temps, stabilité, formulation simple, bon confinement des api (ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS) toxiques, identification par l’intermédiaire de limpression du noyau
- : équipements spéciaux, habiletés, coût des équipements
Enrobage fonctionnel
3- aux corps gras fondus
Lit d’air fluidisé => granules, microgranules => ajout un agent gras
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
avantages (5)
- dissémination/dispersion tout au long du gi
- réduit variations ds vitesses de passage gastrique
- minimise les [c] élevées en agents bioactifs
- minimise les risques du”dose dumping”
- permet de moduler la libération de l’actif
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
formulations possibles
- PA + subcoat
- bille + PA + subcoat
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
défis des syst. MP
PAS SUFISAMMENT DE CONFIANCE POUR FORMULER LES SYST. MBRNAIRES
- moduler lib. de l’actif
- probleme de stabilité
- effet du pH sur profils de dissolution
- procédé complexe => plusieurs variables à contrôler
- phase terminale très lente ou incomplète
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
Enrobage des formes multi-particulaires (LP)
- polymère insoluble + plastifiant + agent anti-collant
- Polymères les + utilisés pr les formes à libération prolongées : ethylcellulose, copolymères d’acide méthacrylique, polyvinyle acétate, éthers de cellulose
- Dispersions aqueuses
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
Formation du film à partir de polymère en dispersion aqueuse
Dispersion aqueuse déposée sur la surface de la particule => évaporation de l’eau => particules de latex alignées avec l’Eau remplissant les vides => évaporation de l’eau + étalement du polymère => coalescence du film
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
influence de gain de poids de l’enrobage avec l’EC (éthylcellulose)
Augmenter l’épaiseur du film => diminuer la vitesse de libération de l’actif
Enrobage fonctionnel
4- Membranaire (multi-particules)
Mécanismes de libération de l’actif (3)
- diffusion au-travers la couche de polymère continue
- diffusion au-travers les pores aqueux
- Pression osmotique
Mini comprimés
intro
comprimés de diamètre 1-5 mm
-devient populaire pr syst. de lib. p.o
Mini comprimés
caractéristiques de fabrication
utilisation de poinçons, multi-têtes pour augmenter la productivité
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
4 ex
matrices hydrophiles
matrices inertes
matrices hydrophobes
formes osmotiques
Systèmes matriciels
formulation à libération prolongée
3 matrices et caractéristiques
hydrophiles : HPMC, PEO, polymères s’hydrate forme un gel et gonfle => actif est libéré par érosion et/ou diffusion
inertes : ethycellulose, comprimés restent intact ds tgi, actif est libéré par diffusion
hydrophobes : actif est libéré par érosion et diffusion
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
Matrices hydrophiles
+ et
-
+ : formulations simples, stable et consistante d’un lot à l’autre , équipement std de production, profil de lib. reproductiblem fast à commercialiser
défis :
effet bouffe, dose dumping, prop. intellect
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
comparaison de l’hydratation de peo vs hpmc
polyox s’hydrate et forme un gel + rapidement que hpmc => et s’érode + rapidement aussi
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
facteurs influençant la libération de l’actif
formulation :
procédé:
formulation: polymère : viscosité, [c], taille des particules actif : dose et slb diluant : slb et [c] forme du comp.
procédé :
méthode de fabrication, taille et forme, dureté, pH, adjuvant au procédé
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
Formulation matricielle typique :
ingrédients
actif polymère diluant agent d'écoulement lubrifiant
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
effet de la substitution du polymère sur le profil de libération
profils de lib. + retardés avec HPMC (PCQ HPMC PERMET D’AVOIR UNE FORMATION D’UN GEL COMPACT ET ROBUSTE )
que des polymères tels que MC,HEC ou CMC
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
effet de la VISCOSITÉ du polymère sur le profil de lib.
profil ralenti lorsque le poids moléculare du polymère augmente (^viscosité)
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
effet de la [C] du polymère sur le profil de lib
[c] est ^ ds la matrice, plus lent sera le profil de dissolution
=> utiliser > 30% de polymère HPMC ds formulation
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
effet de la TAILLE des particules du polm sur le profil de lib.
- grosses parts. HPMC s’hydratent trop doucement pr obtenir une libération prolongée
- petites part. HPMC => hydratation rapide et uniforment
- soluble = + formul. sera sensible à la taille des particules HPMC
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
fabrication des matrices HPMC
-ez à fabriquer
-compression directe : méthode + simple
=> HPMC : good properties compaction, mais mauvais écoulement
- gran. humide : lit d’air fluidisé, aqueux/organique
- compactage
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
matrice inerte
- lib. actif par diffusion/migration
- pH indépendant
Systèmes matriciels
formulation à libération contrôlée
matrice inerte
+
-
+ : éval pr doses élevées, formulation alternative, utlise techno simple, résistants au effets du bol alimentaire
- : comprime fantome, lib. va être dépendante de la force de compression/dureté du comp
matrices hydrophiles vs inertes:
- application
- mécanis libération
- effet dureté des comp. sur vitesse de libération
- effet du type diluant/[c] sur vitesse de lib.
- avantages
1.
pa soluble à inslb vs pa slb moyenne à très forte
- gonflement, diffusion + érosiion
vs
gonflement + diffusion - mineur vs p-e majeur
4.
mineur vs majeur
- robuste pr PA slb et inslb vs bonne option pr dosages élevés
Pompes osmotiques
libération de l’Actif est provoquée par la pression osmotique générée à travers la mbr semi-perméable
polymère + utilisé = acétate de cellulose
Pompes osmotiques
facteurs impactant le profil de lib. des syst. osmotiques
- pression osmotique doit être cste pr libération d’ordre 0
- taille de l’orifice doit être petit pr éviter la diffusion du soluté
- type de mbr: perméable à l’eau, biocompatible,
Pompes osmotiques
+ (6) et - (2)
+ :
- lib qs 24h
- dosage élevée possible
- ^ F des actifs peu slbs
- p-e utilisée ak actifs de tailles moléculaires importantes
- corrélation ^ in vivo-vitro
- lib. d’ordre 0
- :
-fabrication complexe
limitation pr actifs très -slbs =>besoin syst. push-pull
syst. gastro retentive
actif est libéré ds région supérieur du tgi ou la plupart des actifs sont le mieux absorbés
