4. Mélange, granulation et séchage Flashcards
Importance d’un bon mélange
formulation :
transforme un p.a en une forme pharmaceutique acceptable
toutes les formes pharmaceutiquescontiennent des excipients
oui
=> masse actif < masse forme, on doit ajouter un agent de masse
excipients remplissent des rôles précis (Désintégrants, lubrifiants, liants)
3 types de mélanges
positifs
négatifs
neutres
mélange positif
mélange négatif
mélange neutre
- forme spontanément sans apport É, pas un prob de fabrication
eg : mélanges gazeux, solide slb ds un liquide, liquides miscibles - se sépare spontanément sans É, suspension, émulsions, crèmes, + complexes à préparer et doit fournir de l’É en continu pour maintenir ces mélanges
- requièrent de l’É pr etre préparés et pr séparés
=> mélanges de poudres
évaluation de la qualité d’un mélange
protocole
- 10 prélèvements ds lit de poudre
- évalue la teneur des prélèvements
- calcule moyenne, écart type et coefficient variation
- plus Co.V est bas => good stuff
CV < 6% selon usp
échelle d’observation:
uniformité de dose
mm ratio p.a/excipients
que 100 kg de poudre est uniforme à l’échelle de 100mg
chaque comprimé doit avoir le mm ratio p.a/excipients
ratio disproportionné => risques d’avoir une mauvaise uniformité de dose.
Évaluation de L’ Index de mélange :
ratio Sact/Srandom
écart type en fct du temps de mélange / écart type d’un mélange randomisé
plus durée augmente => ratio tend vers 1
3 mécanismes de mélange de poudres
convection : masse de poudre est déplacée ds mélangeur et se distribue ds masse totale
cisailement : lit de poudre est séparé en différentes couches de cisaillement qui se mélangent
diffusion : poudre prend de l’Expansion et incorpore de l’air entre les particules => glissement
Mélange de liquides
3 mécanismes
- transport de masse : comme convection => déplacement de larges portions de liquide
- turbulence : petites portions de liquide se déplacent désordonnément en changeant vitesse et direction
- diffusion moléculaire : molécules se déplacent bcp plus librement
Ségrégation
faut s’assurer que le temps de mélange soit optimal
mélange se sépare partiellement ou complètement en ses parties => démélange
possible si É fournie : transport, transfert de friction, vibration
possible si composantes du mélange doivent avoir différentes props. phys:
taille, densité, morphologie
3 facteurs influençant la ségrégation
granulométrie :
- petites part. glissent sur grosses part. (percolation)
- par trajectoire
densité des particules
-ségrégation par trajectoire et élutriation
morphologie
-meilleur écoulement des sphériques que part. n-sphérique
Minimiser la ségrégation :
=> s’assurer que le temps de mélange soit optimale
distribution de taille uniforme
excipients ak densité similaire
granulation
limite de transferts
mélanges ordonnés
petites part. sont adsorbées sur des grosses parts. => comporte comme une seule part et limite ségrégation
-principe actif micronisé
Machines
-tambours mélangeurs : culbutage => mélange par convection et diffusion. ya des formes qui permettent le cisaillement
-mélangeurs-agitateurs :
+ efficaces pr poudres avec des mauvaises propriétés d’écoulement. P-e utilisé pr poudres sèches / semi-solides
-mélangeur high-shear:
mélanger et granuler les poudres (en ajoutant un liquide)
-mélangeur à liquide: à pales (fluide) ou à turbine (visqueux)
Granulation :
éviter la ségrégation tout en préservant les avantages d’une taille de particule réduite
Granulation :
améliore l’écoulement
- écoulement invers.prop à force de cohésion
- force de cohésion prop à la surface de particules exposées
=> granul diminue la friction totale
Granulation :
propriétés de compaction :
- dissoudre un agent liant ds sln de granulation
- agent liant => uniformément distribué à la surface des granules et contribue à améliore les propriétés de compaction du mélange
Schéma de fabrication
- P.a + agents de masse + désintégrant => mélange
- liant + eau => mélange
- 1+2 => granulation
- séchage
- ajout lubrifiant => mélange
- Compression/encapsulation
2 types de granulateurs mélangeurs
high shear et séchage
+
lit d’Air flux
Mécanisme de pontage liquide
ajout petite qt de liquide => densification lit de poudre + ^ forces VdW + v des répulsions électrostatiques
ajout ++ d’eau : pellicule d’eau devient mobile et ponter des particules
passage d’un état + dense :
ajouter + deau ou chasser l’air en ^ É du mélange
Mécanisme de pontage lors du séchage :
si un agent liant est dissout ds le liquide de granulation, il aura solidifcation de l’agent liant => ponter les particules lors du séchage
ou
cristallisation d’une subst dissoute par l’ajout d’eau => cristallise => pourra ponter les particules
Croissance des granules (4)
Coalescence : 2 petites granules fusionnent pr former un + gros granule
Bris :
granule fragie se fracture et particules se déposent à la surface des granules + solides
Transfert par attrition : effritement d’un granulee par un autre et vole quelques particules
stratification : ajout de poudre sèche aux granules = poudre sèche forme une pellicule à la surface des granules
Autres méthodes de granulation humide
mortier et pilon pr petits lots
ou
mélangeur planétaire
Schéma de fabrication : granulation sèche
P.a, agent de masse, désintégrant et liant => mélange
- ajout du lubrifiant => mélange
- compaction
- broyage
- lubrifiant => mélange
- compression/encapsulationn
Mécanisme de pontage lors de la gran. sèche
- densification de la poudre => met en contact les particules et maximise les forces de cohésion (comme pr faire des comprimés)
- certains liants peuvent fondre pcq chaleur
Granulation humide vs sèche
humide : ajout d’eau ,mais doit être retirée par séchage
-^ compactibilité
sèche : produit granules grossiers ak une distribution large
+ sujet à ségrégation
Séchage :
humidité :
humidité d’un produit :
H = masse d’eau/ masse totale
Humidité relative de l’Air
RH = masse d’eau par kg d’air / masse d’eau saturant 1kg d’air
- eau nliée : humidité ds l’air
- eau liée : formule chimique ak x nH2O
séchage : humidité produit est transférée à l’Air ambiant en poussant l’équilibre de façon favorable
-évaporation : processus endothermique : refroidir le produit et l’air doit être considéré pr éviter condensation
Méthodes de séchage des masses humides
- convection (à l’aide d’un courant d’air chaud)
- par conduction ( transfert de chaleur)
- par radiation
Spray drying (séchage par nébulisation)
vaporiser une sln puis à sécher rapidement les gouttelettes formées
+ : rapide, produit part. sphériques uniformes, ^ F
- : coûteux, traiter un volume d’air important
Lyophilisation :
sécher une suspension ou une sln par sublimation d’un éch. congelé
passe d’un état solide à gazeux (en baissant la pression)
congélation => séchage primaire => séchage secondaire
lyophilisation
+ et -
+ :
- éviter dégradation ak température basse de séchage
- séchage se fait sous vide
- volume produit final = vol. sln initiale
- `
- très hygroscopique et difficile à manipuler
- procédé lent et complexte àmettre à l’échelle
