7. Principes de méthodologie Flashcards
2 catégories d’étude
observationnelle
interventionnelle /expérimentale
obser : chercheur recueuille info sans intervenir sur le cours des évents
interv :
chercheur modifie un ou plusieurs éléments pr en observer les conséquences
études
prospective
rétrospective
prospective :
observation se fait au fil du temps pendant que évents se produisent => type d’étude suppose un min, de planification + d’orientation et permet d’étudier les causes
rétrospective : obser. des évents se fait à postériori.
=>agir comme détective
définitions :
prospective
interventions
contrôlée
- conduite est orientée et planifiée vers un ou plusieurs objectifs. Elle démarre et s’achève à des points précis dans le temps
- un tx pxgique ou thérapie impliquant un thérapeute ou non
- grp de sujets contre lequel on compare l’intervention
Plan expérimental - clarification :
plan expérimental
devis expérimental
synopsis de l’étude
plan pr faire une analyse statistique (si notre étude est en // ou CC)
- plan exp. auquel on va ajouter d’autres infos ( double insu, random, durée d’admin)
- résumé du protocole qui permet d’avoir accès à l’info essentielle du protocole
Définitions pt. 2
période
séquence
groupe
- temps de l’obs et du tx
- ordre ds lequel le pt reçoit différentes interventions ou tx
- grp de pts qui reçoit toutes les memes interventions
types de période de traitement
avant random
période de sélection (Screening)
période de sevrage thérapeutique ( wash -out)
période de qualification (run-in)
Types de période de traitement
après random
- période d’Ajustement posologique
- période de traitement
- période de suivi ( follow-up)
Types de période de traitement :
objectifs
période de sélection
- vérifier si le pt est éligible à l’étude avant sa random. d’après les critères incl/excl
- signé formulaire deconsentement avant de subit tout test/procédure relatifs à l’étude
Types de période de traitement :
objectifs
période de sevrage thérapeutique (wash-out)
- éviter d’Avoir un effet résiduel du tx réf. lors du début de la prise du tx test
- éviter les int. mxeuse
Types de période de traitement :
objectifs
période de qualification run in
- stabiliser l’état des pts, avoir une bonne ligne de base
- éliminer une partie des placebos répondeurs
Types de période de traitement :
objectifs
période d’ajustement posologique (2)
- lorsque nécesssaire pr éviter e.i qui risquerait de briser l’insu
- se fait après la randomisation
Types de période de traitement :
objectifs
période de traitement
-admin des traitements comparés (posologie,durée)
Types de période de traitement :
objectifs
période de suivi (follow up)
- persistence effet
- sx de sevrage
- innocuité du tx à + long terme, e.i latents
2 types de devis
traditionnel (3)
adaptatif (3)
trad :
- taille de l’éch. est fixe et estimée avant de commencer l’étude
- anal. stat. est conduite à la fin de l’étude
- approche rigide
adaptatif :
- étude p-e modifiée en cours de route selon les données d’eff/inoc observées
- compliquée, mais peut sauver du temps
- approche flexible, mais demande de la planif
plan //
5
- différents grps reçoivent leur tx respectifs simultanément et en //
- schéma + commun et + accepté par agences règlementaires
- permet d’Envisager la plupart des situations expérimentales
- simple/robuste : souffre pas trop de données manquantes
- gén. précédé d’une période placebo
plan //
après random :
-pts restent ds le mm grp jusqu’à la fin de l’étude
-tx est parfois modifié au sein de chaque grp
selon un schéma pré-établi :
1-réduction ou augmentation syst. de la dose selon la rép. au tx
ou
2-addition d’un autre tx
type de schémas
étude en //
- test drug 2x vs test drug x vs placebo
- test drug x u VS reference drug vs placebo
- test drug 2x + other treatment VS test drug x + other treatment VS placebo + other treatment
- test drug 16x vs 8x vs 4x vs 2x vs x
- ajustement forcé :
25mgA + Bplacebo => ceux qui restent vs 50mgA + B placebo
VS
10mgB + Aplacebo => ceux qui restent vs 20mgB + Aplacebo
2.test drug x u VS reference drug vs placebo
avantage ?
déterminer la supériorité ou la n-infériorité envers le réf std.
pk un placebo ?
sans le bras placebo, on peut démontrer la supériorité du nouveau mx, mais p-e que la réf a le mm effet que le placebo. on veut démontrer que la référence se distingue du placebo pr avoir une meilleure force d’analyse
- test drug 2x + other treatment VS test drug x + other treatment VS placebo + other treatment
pk ?
other treatment : une famille de traitement ak le mm mécanisme d’Action
ajout du placebo est pour maintenir l’insu ( tous prennent 2 mx)
PLAN
CC
unique avantage : permet de faire une économie de pts et d’$ pcq tous les pts reçoivent la totalité des traitements
- chaque pt reçoit tous les tx à comparer de façon séquentielle
- si l’un des tx est un placebo => effet du tx p-e évalué par la différence de réponse observée
- variance observée est moins grande qu’ak des groupes // (variance intrasujets < variance intersujet) => réduit le nbr de sujets nécessaires pr mettre en évidcence une différence entre tx
- durée de l’étude prolongée => pts qui abandonnent => désastreux
CC répliqué
répétition du traitement ABAB
complexification du devis avec 2 traitements => on impose de passer les pts pendant 4 périodes
=> plutôt que d’inclure + de patients => ça permet de doubler les données disponibles qui va «neutraliser» cette variabilité
^ puissance statistique
CCR
ABBB
BAAA
=> multiplier le tx sous plusieurs périodes => vérifier le washout du tx
vérifier le phénomène d’apparition de tolérance p/r à un tx => faut qu’il y ait un retour à état de base
=> pas de nécessité d’augmenter la dose pr avoir un effet similaire
plan CC
conditions à remplir pr que l’analyse soit possible
5
-pathologie doit être stable pendant toute l’étude
- critère de jugement doit être une mesure objective : fast et ez à interpréter + reflète directement l’impact du mx
(pas genre un questionnaire pr la dépression) - les valeurs de base des critères de jugement doivent être identique ds les grps de pts
- valeurs de critères de jugement doivent retourner à leurs valeurs de base entre les périodes de traitement (wash-out)
- passer par la randomnisation
période de sevrage déterminée à l’avance
temps choisi pr la perumutation des tx est prédéterminé et ne dépend pas des résultats
- séquence des tx doit être randomisé
- pas d’effet période ( pas connu par pt et md)
- pas effet du traitement se poursive durant la période suivante
// VS CC ? 5 facteurs
-objectif et phase de l’étude :
CC=> phase 1 et 2
phase 1 : besoins de données objectives
pas en phase 3 : pcq confirmation d’un paramètre clinique (réversibilité)
-infodéja disponible
-nbr de pts disponibles et nbr de tx comparés : si bcp de tx => //
si pas bcp de pts => CC
- vraisemblance que le tx produira des changements irréversibles ds pathologie => //
- nbr attends d’abandons pr l’étude : //
Carré Latin
description (5)
forme de plan en CC
carré pcq nbr de grp = nbr de périodes
n interventions = n périodes
pts de chaque grp ne reçoivent qu’une seule fois chaque tx (pas réplication) et dans un ordre prédéfini (séquence )
séquence varie pr chacun des grps
CL
devis est sujet à l’effet de séquence
-éviter les permutations circulaires => biais systématique
=>changer l’ordre
ou
ajouter un grp additionnel ak une séq. complémentaire
Plan factoriel
2 ou + facteurs
permet d’étudier 2 ou plusieurs tx différents chez mm grp en mm temps(période
-peut remplacer 2 études indépendantes uniquement si l’effet de la combinaison est additif
PF
remplacement de 2 études indépendantes
effet de combinaison est synergique?
additif ?
EXEMPLE DIAPO 39
1+1>2 ou 1+1 <2 ===> face à une int.mxeuse
additif 1+1 = 2 => gain de temps et économie de pts car utilisation possile des mm pts pr effectuer simultanément 2 comparaisons
Essais randomisés contrôlés
nécessité d’une comparaison
but : évaluation d’un traitement
ERC est la méthode la plus fiable pr évaluer l’efficacité d’une intervention
Essais randomisés contrôlés
nécessité d’une comparaison
- groupe comparatif
- fat appel à un grp témoin :
répondre à la q?
new tx est efficace ? + efficace que B ? pas moins efficace que B ? mieux toléré que B ?
=> reçoit un placebo
=> reçoit un tx de référence pr la maladie en cause
Essais randomisés contrôlés
nécessité d’une comparaison
comparabilité des groupes :
- condition ?
- comparabilité est obtenue lors ?
- 2 autres facteurs
1.dispose de grps strictement comparables à tout point de vue
=>condition nécessaire pr pvr attribuer au tx, seule différence entre les grps, différences observées
- lors de la constitution des grps par la randomisation (tirage au sort) des pts et est maintenue au long de l’essai par DOUBLE INSU
- randomisation et insu assurent la comparabilité des groupes
Essais randomisés contrôlés
nécessité d’une comparaison
composantes de l’effet observé
équilibre des caractéristiques des pts pr obtenir des grps qui pourront être comparables
Effet placebo ou effet du placebo
quote
quand on parle d’effet placebo, on sous-entend effet d’orde psychologique et on confond souvent effet placebo et effet d’un placebo
Essais randomisés contrôlés
types et choix du groupe contrôle
E10 :
- contrôle l’effet placebo pr effet txique
- contrôle également toutes les influences potentielles sur l’évolution naturelle ou apparente de la maladie
- peut servir à établir, lors de la comparaison des traitements => différence pr efficacité
ou manque de différence pr innocuité - n’implique pas que les sujets ne sont pas traités
Essais randomisés contrôlés
types et choix du groupe contrôle
contrôle sans traitement (2)
contrôle D-R (3)
CST :
- devis semblable au grp placebo à l’exception du d-i
- nécessaire et acceptable slm qd d-i est impossible et que critères de jugement sont objectifs et que sources de biais liées à la levée de l’insu sont évitées
CDR
- essai dose-réponse
- peut contenir un placebo et /ou un contrôle actif
- comparaison porte sur les résults obtenus à la dose finale
Essais randomisés contrôlés
types et choix du groupe contrôle
contrôle actif (positif) (2)
contrôle multiple (2)
CA:
- di, mais pas tjs possible
- rôle dépend de l’objectif visé
CM :
- utliser plusieurs doses d’un new tx ou CA avec ou sans placebo
- sert souvent à démontrer la puissance relative
Essais randomisés contrôlés
randomisation :
rôle ?
(trop de facts holy)
d’équilibrer entre les groupes la répartition des facteurs connus et inconnus pouvant influencer l’évolution naturelle et l’expression de la maladie ou effet du traitement incluant :
=> attentes du sujet et investigateur
=> impact d’être ds une étude clinique
=> éléments subjectifs de l’éval. initiale et du suivi
- établie avant le début de l’étude
- randomisation est à la base de l’inférence statistique (test d’hypothèse)
biais évités par la randoisation (5)
1 . analyse rétrospective : attributiondes tx dépend des facteurs pronostiques
- témoin historique : suppose la stabilité de l’évolution spontanée de la maladie de la population de malades observées
- comparaison de 2 centres de soins : pts p-e très différents de mm que les méthodes diagnostiques
- groupe témoin formé par ceux qui refusent le traitement
- procédés systématiques
Stratification
(si pas d’équilibre des caractéristiques des groupes => stratification )
strates formées sur la base de
facteurs pronostiques et la randomisation est effectuée séparément pr chaque participant ds chaque strate
avantage de la stratification
assure un équilibre entre les grps pr le facteur stratifié
stratification n’est pas recommandée quand :
1- l’ampleur de l’étude est grande. On pourra tjs stratifier à posteriori si on veut voir la relation
2- RH assurant la supervision de la randomisation sont limitées
3- doute à propos du facteur pronostique qui pourrait éventuellement influencer les résults de l’étude
randomisation par blocs balancés :
méthode maximise ?
blocs de traitement sont particulièrement utiles lors ?
efficience statistique en assurant qu’un nbr approximativement égal de participants puisse recevoir CHAQUE TX , la randomisation est effectuée par blocs de taille prédéterminée
- agencement de stratues multiples en prévenant un déséquilibre important ds l’allocation des tx à l’intérieur meme des strates
double insu
pt et md ignorent les nature du tx
assure la comparabilité ds la prise en charge et l’éval des participants
on évite les biais associés à la connaissance du tx correspondant à un grp de traitement
=> préserver l’intégrité de la randomnisation (pas de recours possible à des stratégies permettant d’éviter un grp de traitement)
double insu :
bris et biais induits
- groupe témoin non traité => réalité du doubl aveugle = compromise
- mesurer le biais potentiel introduit par un bris de l’insu ?
- levée de insu possible qd ?
seule cette admin garantit le maintien de la comparabilité en cours d’essai et une égalité de l’Appréciation du critère de jugement. Elle préserve également l’intégrité de la randomisation
- qd il existe une trop grande différence d’activité ou d’e.i entre les différents traitements
- demander au pt et investigaeur de deviner il est ds quel grp
- situation d’urgence
généralités sur les biais
biais =>
erreur systématique conduisant à un résult erroné (sur/sousestimation
risque est de conclure à l’efficacité d’un tx qui forreal ne l’Est pas. en attribuant au tx une différence entre les grps alors que la cause est INDÉPENDANTE du traitement
5 biais
biais de confusion
sélection (durant l’étude))
suivi / réalisation (durant l’étude)
attrition
d’évaluation
Biais de confusion :
on peut pas comparer un pt AVANT vs APRES un traitement => pcq l’analyse de l’effet ne tient pas compte du placebo
introduit par facteurs de confusion
-type de biais est supprimé par l’utilisation du GRP CTRL ET par randomisation
=> il renvoie directement à une mauvaise conception de l’Essai
principaux facteurs de biais de confusion
équilibre des grps ?
conséquence ?
- évolution naturelle de la maladie
- effet placebo
- régression à la moyenne
- tx concomitants
=> capital d’équilibrer les grps de tx pr les caractéristiques des pts qui seraient des facteurs pronostiques de la maladie
=> facteur pronostique pas considéré => mauvaise estimation de l’effet du tx => car la différence observée p-e imputable à unfacteur de confusion
biais de sélection introduit ?
mécanisme du biais ?
qd 2 grps ne sont pas comparables => biais supprimé par RANDOMISATION
concordance entre la décision d’inclure ou nn un sujet présentant certaines caractéristiques et le tx pressenti
principaux biais de sélection
résultat ?
- inclure des pts en meilleure santé pr un tx donné
- perception de l’invest sur la capacité de réponse au tx du sujet
- inclure des pts + jeunes
- tolérance anticipée des rx. adverses
résultat : débalancement systématique ds les covariables pronostiques de base
Biais de suivis :
appartenance à un grp de tx peut induire 2 différences
résultat
provient de la destruction de la comparabilité des grps au cours du suivi
=> ÉVITÉ par Double insu
2 différences :
ds la prise en charge des pts par l’équipe soignante
+ ds la nature des tx concomitants recus
résultat : impact ds l’éval. de l’effet du traitement que l’insu soit préservé ou non
Biais d’attrition
vient ?
«1000 pts
500 : tx expérimental : 100 qui ont quitté par manque d’efficacité
500 référence : 5 qui ont quitté
si on fait analyse juste sur les patients qui ont finit l’étude : différents tailles d’échantillons
=> on résonne uniquement sur les pts qui ont bien marché => il y a une surévaluation de l’efficacité du traitement .»
de l’exclusion de certains pts ds l’analyse statistique notamment en per protocol . Contrôlé par l’analyse en intention de traiter surtout en remplaçant les données manquante par la valeur précédente
principaux biais d’attrition
retrait de certains pts de l’analyse PP est la conséquuence des déviations/violations au protocole
conséquence ?
1- arrêt du traitement 2- mauvaise observance 3-absence à une ou plusieurs visites 4- prise de tx interdit 5- données manqueants sur critère de jugement 6- inclusion d'un pt n-éligible
surestimation ou sous-estimation de l’effet du tx en per protocol
Biais d’évaluation apparait ?
études ouvert ou si insu n’est pas préservé => induire 2 différences
résultat :
critère de jugement n’est pas recherché de la mm manière entre les groupes de traitement. Ce type de biais est deleted par l’utilisation du DI
- ds la sensibilité ET spécificité de la mesure du critère de jugement
=> sur/sous estimation de l’Effet du traitement
