2. Dose unique Flashcards
3 objectifs des doses uniques
- Établir la tolérane / sécurité de la nouvelle molécule :
a) trouver DMT
b) documenter les e.i de façon quantitative et qualitative,
c) confirmer/infirmer la présence humaine de signes de tox vus chez l’animal - Évaluer l’effet si possible : PD (chez vol. sains) ; invasif ou n-invasif ou induit
ou effet thérapeutique (cancer) chez patients : protection des pts de la tox et DMT surestimée
- Établir la PK humaie de base : ADME général, linéarité, proportionnalité
3 types de plans expérimentals
chassé croisé
parallèle
Parallèle séquentiel : admin unique / répétées
Chassé- croisé : randomnisé, double insu
4 caractéristiques
- 2 x plus de temps
- 2 fois + de sang
- carryover inconnu. wash out présent ?
- 3x3 ou + => inapproprié
chassé croisé :
design
10 sujets => 1 grp de 5 actifs + 1 grps de 5 placebo
=> pendant 4 jours
après une période d’épuration => le grp placebo va prendre l’actifs pendant 5 jours et le grp actif va prendre le placebo pendant 5 jours
Chassé croisé > 2x2
inappropriés…
- longue HL => wash out
- si présence de toxicité retardée => carryover
- sensibilisation
- tolérance
Parrallèle , randomnisée, double -insu
design
5 groupes de pts ou +
=> placebo , 10mg ,15 mg, 20 mg, 25mg
en //
Parrallèle , randomnisée, double -insu
risque
on envoit des pts à des grandes doses de 20-25mg sans avoir eu les résultats des études avec le 15 mg
=> met à risque pcq les doses ne sont pas en ordre croissant
=> pas idéal
Parallèle, séquentielle, double insu
design
X > Y
=> X à 5mg vs Y placebo => X à 10mg vs Y placebo => X à 15 mg vs Y placebo => X à 20 mg vs Y placebo => X à 25 mg vs Y placebo
suivi pendant 5-10 jours ou + dépendant ce qu’on a vu chez l’animal => si tout va bien, on continue avec une dose + élevée
si on atteint 25mg, pis c’est encore chill => on doit réécrire un new protocole ak doses + élevées
Parallèle, séquentielle, double insu
contrôle actif
+ z sujets sur contrôle actif ( ca vaut la peine d’investir pr un mx qui est déja + toxique qu’un mx déja présent sur le marché)
La réponse dépend de 2 types de groupes
- cohorte (mesure répétées chez le meme groupe)
- plusieurs personnes pour chaque dose
combien de patients ?
pas de règle officielle :
parfois 3 sujets / dose (règle du 3+3)
\+ et - des COHORTES (mesures répétées)
4 vs 2
+:
- recrutement rapide
- chaque sujet est sont contrôle
- prédiction + ez de tox. individuelle au prochain niveau (dose)
- éval. de relation pk/pd vs dose + forte
- :
- risque accru de toxicité cumulative
- Moins de sujets :
a) inférence moins fiable pour PK et PD
b) DMT moins fiable pcq déterminée avec les pts + résistants
c) si on perd un ds la cohorte, on a des N pts inégaux et diminuant
Quels sujets ?
sujets sains sauf ?
sauf si molécule très toxique et que effets txiques escomptés > toxicité
- meilleure capacité de récupérer si e.i sérieux
- représentatif des pts ?
- surestime la DMT ?
=>=> cancer
définition de sujets sains :
emea
healthy adult volunteers in well defined and controlled conditions
sélection des sujets :
consentement éclairé écrit
(3)
- requis avant toute procédure
- révocable sans pénalité
- parfois utilisation de 2 consentements (screening + étude)
sélection des sujets :
examen médical(2)
incomplets
habituellement pas de uro-gynéco/rectal sauf si indiqué
sélection des sujets :
pas de pathologies digestives
- présence de vésicule biliaire
- tests de labo
- examen abdominal
sélection des sujets :
Pas d’insuffisance rénale ou hépatique
- histoire
- test de labo
- examen pr dépister anomalies morphologiques
Sélection des sujets :
normotendus
hypertendus : > 140/90
hypotendus : < 90/60
attention aux cas limitrophes
Sélection des sujets :
ECG normal
attention au ST (ischémie)
attention au QT (arrythmie)
sélection des sujets :
pas d’anémie (3)
- pcq prises de sang multiples
- pas d’anémie au départ
- pas de trouble hémato significatn
sélection des sujets :
blood related
pas de don de sang ds les études
sélection des sujets :
tests ?
urinaires de dépistage de drogue
sélection des sujets
résumé (9)
- consentement éclairé
- examen médical
- pathologies digestives
- insuffisance rénale/hépatique
- normotendus
- ECG normal
- pas d’anémie
- pas de don de sang
- tests drug
