2. Dose unique Flashcards
3 objectifs des doses uniques
- Établir la tolérane / sécurité de la nouvelle molécule :
a) trouver DMT
b) documenter les e.i de façon quantitative et qualitative,
c) confirmer/infirmer la présence humaine de signes de tox vus chez l’animal - Évaluer l’effet si possible : PD (chez vol. sains) ; invasif ou n-invasif ou induit
ou effet thérapeutique (cancer) chez patients : protection des pts de la tox et DMT surestimée
- Établir la PK humaie de base : ADME général, linéarité, proportionnalité
3 types de plans expérimentals
chassé croisé
parallèle
Parallèle séquentiel : admin unique / répétées
Chassé- croisé : randomnisé, double insu
4 caractéristiques
- 2 x plus de temps
- 2 fois + de sang
- carryover inconnu. wash out présent ?
- 3x3 ou + => inapproprié
chassé croisé :
design
10 sujets => 1 grp de 5 actifs + 1 grps de 5 placebo
=> pendant 4 jours
après une période d’épuration => le grp placebo va prendre l’actifs pendant 5 jours et le grp actif va prendre le placebo pendant 5 jours
Chassé croisé > 2x2
inappropriés…
- longue HL => wash out
- si présence de toxicité retardée => carryover
- sensibilisation
- tolérance
Parrallèle , randomnisée, double -insu
design
5 groupes de pts ou +
=> placebo , 10mg ,15 mg, 20 mg, 25mg
en //
Parrallèle , randomnisée, double -insu
risque
on envoit des pts à des grandes doses de 20-25mg sans avoir eu les résultats des études avec le 15 mg
=> met à risque pcq les doses ne sont pas en ordre croissant
=> pas idéal
Parallèle, séquentielle, double insu
design
X > Y
=> X à 5mg vs Y placebo => X à 10mg vs Y placebo => X à 15 mg vs Y placebo => X à 20 mg vs Y placebo => X à 25 mg vs Y placebo
suivi pendant 5-10 jours ou + dépendant ce qu’on a vu chez l’animal => si tout va bien, on continue avec une dose + élevée
si on atteint 25mg, pis c’est encore chill => on doit réécrire un new protocole ak doses + élevées
Parallèle, séquentielle, double insu
contrôle actif
+ z sujets sur contrôle actif ( ca vaut la peine d’investir pr un mx qui est déja + toxique qu’un mx déja présent sur le marché)
La réponse dépend de 2 types de groupes
- cohorte (mesure répétées chez le meme groupe)
- plusieurs personnes pour chaque dose
combien de patients ?
pas de règle officielle :
parfois 3 sujets / dose (règle du 3+3)
\+ et - des COHORTES (mesures répétées)
4 vs 2
+:
- recrutement rapide
- chaque sujet est sont contrôle
- prédiction + ez de tox. individuelle au prochain niveau (dose)
- éval. de relation pk/pd vs dose + forte
- :
- risque accru de toxicité cumulative
- Moins de sujets :
a) inférence moins fiable pour PK et PD
b) DMT moins fiable pcq déterminée avec les pts + résistants
c) si on perd un ds la cohorte, on a des N pts inégaux et diminuant
Quels sujets ?
sujets sains sauf ?
sauf si molécule très toxique et que effets txiques escomptés > toxicité
- meilleure capacité de récupérer si e.i sérieux
- représentatif des pts ?
- surestime la DMT ?
=>=> cancer
définition de sujets sains :
emea
healthy adult volunteers in well defined and controlled conditions
sélection des sujets :
consentement éclairé écrit
(3)
- requis avant toute procédure
- révocable sans pénalité
- parfois utilisation de 2 consentements (screening + étude)
sélection des sujets :
examen médical(2)
incomplets
habituellement pas de uro-gynéco/rectal sauf si indiqué
sélection des sujets :
pas de pathologies digestives
- présence de vésicule biliaire
- tests de labo
- examen abdominal
sélection des sujets :
Pas d’insuffisance rénale ou hépatique
- histoire
- test de labo
- examen pr dépister anomalies morphologiques
Sélection des sujets :
normotendus
hypertendus : > 140/90
hypotendus : < 90/60
attention aux cas limitrophes
Sélection des sujets :
ECG normal
attention au ST (ischémie)
attention au QT (arrythmie)
sélection des sujets :
pas d’anémie (3)
- pcq prises de sang multiples
- pas d’anémie au départ
- pas de trouble hémato significatn
sélection des sujets :
blood related
pas de don de sang ds les études
sélection des sujets :
tests ?
urinaires de dépistage de drogue
sélection des sujets
résumé (9)
- consentement éclairé
- examen médical
- pathologies digestives
- insuffisance rénale/hépatique
- normotendus
- ECG normal
- pas d’anémie
- pas de don de sang
- tests drug
Protection du personnel
tubes de sang
- patients n’ont pas de VIH => tubes cassent => rip
- pas d’hépatite
Différences femmes vs hommes (7)
=> ajout de test de grossesse
=> test urinaire si sensibilité élevée n-requise
-sanguin si haute sensibilité requise
- cycle menstruel
- ¢ adipeuses
- masse musculaire
- masse corporelle totale
- clairance rénale
- clairance hépatique F< H
- Productions AC F>H
Ethnie
idéalement : étudier ds toutes les ethnies
=> unlucky : exemple d’une molécule qui a un effet sur les genres /ethnies
effet âge (3)
- age légal minimal
- maximum flexible mais <45
- on peut étirer jusqua 55ans au besoin ( pr mx gens âgés)
Masse corporelle (VD)
- BMI : 18,5-25
- IMC : 18,25-25
- difficulté à piquer / réanimer
Tabagisme:
n-fumeurs ou ex-fumeurs
- fumée : ^ 2e1 ,mais v 2A6
- étude clinique peut augmenter le stress => recommence
- effet dure qs 1 an après l’arrêt
Autres exclusions :
présence /histoire de :
maladie significative des fcts vitales
- toxicomanie
- labo anormaux
- utilisation de mx ds 14 derniers jours
- participation à une autre étude
- dons de sang
- évanouissement pendant prises de sang
Contraception
chirurgicale
- systémique
- diu
- double barrière
- ménopause
Conditions expérimentales
encadrement
milieu fermé : unité de recherche ; qs 28 jrs
Conditions expérimentales
nourriture
effet de la nourriture contrôlé
standardisation des conditions (4)
- tt monde eat same shit, care allergies + intoxications
pas de xanthines, inhibiteur /inducteur cyp450 , inhibiteur OAT
pas de mx
pas d’Exercices violent + rester debout après admin
Procédures
Jours -30 à -2
- examen médical partiel historique
- donnée démographique
- test grossesse/urine
- ecg
- critèrs incl/excl
Procédures
jours -10 à -7
révision des dossiers par le moniteur
+
remplacement des exclus
Procédures
jour -1 (4)
arrivée des pts
mesures baselines
- tests grosses
- changement état depuis qualification / confirmation incl +excl
Procédures
jour 0, -30 à -15 min
signes vitaux
vidange de la vessie
prise de sang« blanc» pr PK
Admin du mx
- sous surveillange pendant et après
- ak volume d’Eau
- T°C pièce
- pas altérer la forme
- vérifier main bouche
Prises de sang
nbr et volume contrôlés
- cathéter si nbr justifie
- chronométrées
Urine
collecte, pas d’éch.
=> meilleures mesures de sécurité (quantification et identification des prots, clairance créatinine, marqueurs rénaux)
fécès
- si mx non absorbé
- si mode d’action/ marqueur PD ds fécès
collecte de spécimens biologiques
cb de temps ?
- 5-7 HL
- errer du coté de la prudence
- 5-7 jrs pr premier groupe
Mesures de sécurité
régulièrement jr 1
à 24 hrs
à la sortie (jr5-7)
- signes vitaux + ei par q? ouverte à intervalle prédéfinis
- hémato, biochimie, urine, ecg, répéter si résults anormaux
- signes vitaux, e.i q? ouverte, hémato,ECG, biochimie, urine, exam physique.etc.
Labo de sécurité
2q?
tous organes couverts ?
+détaillées pr organes susceptibles d’être atteints par la molécule ?
On augmente la dose ??
augmentation si on n’a pas atteint :
-dose maximale du protocole basée sur (mg, ou mg/kg ou SSC)
NI
tolérance inacceptable
NI
effet pd maximal
