2. dose unique - analyse intérimaires 780147 Flashcards
3 types d’analyse intérimaires (après chaque dose)
analyse de sécurité/tolérance
analyse PK de l’exposition
analyse de la PD
E.i
3 défi
- tout events qui se produit qui soit en relation ou non ak le produit
- trop tôt pr juger de la relation
- la relation peut changer au fur et à mesure que les données s’accumulent
e.i
se concentrer sur quoi ?
20-25 % des effets secs. srx chez l’H ne sont pas détectés chez l’animal
- si on voit chez l’H, mais pas animal => faut trouver pk
- si on voit chez animal, mais pas chez H => chill
- si on voit chez animal et humain => on s,attendait à ca
Tolérance inacceptable ::
plusieurs règles possibles
3+3
Safety grading scale
Gros bon sens
Méthode 3+3
principe
on début ak 3 sujets qui prennent le mx
=>
- 0 ea intolérable => passe dose suivante
- 2 ou 3 => on stop
- 1 EA intolérable => on répète la dose ak 3 autres sujets =>
=> si EA into = 1/6 => next
=> si ea into >2/6 => on stop
Méthode 3+3
concepts
décision basée sur slm 3 sujets => risquée + mauvaise estimation de dMT
- e.a.i est subjectif => défini ds le protocole
- ez à comprendre pr cliniciens
- peu utilisés
Safety grading scale
comment uniformiser la qualification et la quantification d’EA subjectifs (qualittifs) ou semi-objectifs (numériques) en vue de pvr utiliser une règle reproductible de décision ?
Safety grading scale :
pr un event subjectif (2)
gradé de 1à4
déterminé à priori
- recueilli spontanément ou par q? ouvert
- relié au non traitement
- interfère pas ak act. quotidiennes
- interfère ak act.quot , pas de tx sauf acétaminophène
- empche act. quot ou requiet tx
- grave, menace vie
Safety grading scale
pour un event objectif mesuré
- gradation basée sur la probabilité de risque pr sujet
- s’ajoute aux échelles établies
- si probabilité de risque inconnue, classification basée sur valeurs normales et variations physio de ces valeurs
ex. de safety grading scale
cp-1
nih
fda
cliniquement significatif
Critères d’arrêt
si on fonctionne ak mm cohorte
-arrêt du sujet dépend du niveau de gradation :
-EA de grade 3 = arrêt du sujet
EA de grade 2 = alerte pr sujet
=> on continue ak les plus résistants = >BIAIS
Critères d’arrêt
si on fonctionne ak cohortes différentes
-arrêt de l’augmentation des doses et de l’intro de new cohortes
- décisiondu niveau de tox dépend de :
- genre d’évents, intensité, réversibilité, incidence, actif/placebo.etc
règle du GBS
3
règle n-écrite qui doit tjs avoir priorité
utiliser son jugement scientifique et clinique
jamais expose les sujets à un risque déraisonnable
règles de sécurité (GBS)
2
-signaux d’alertes mais qui n’atteignent pas le point d’arrêt
- options : suspendre recrutement pendant évaluation de tox
- ajouter des sujets à la dose afin d’obtenir une éval + robuste (3+3)
- réduire vitesse ^ de doses
- exclure sujets jugés à risques
Paramètres à analyser
problème
«N»
est trop petit, les stats conventionnelles manquent de puissance
-considérer les données individuelles et n-slm les moyennes
Paramètres à analyser
P.art
- seuils fixés pr hyper/hypotension
- comparaison actif vs placebo par Fisher
- stats. descriptives à tous les temps de mesure actif vs placebo
- regrouper tous sujets placebo au fur et à mesure que N augmente
-considérer les chutes /hausse de pression ds limites => définir à priori les limites acceptables selon la maladie visée
Paramètres à analyser
FC
-seuils fixés pr tachycardie ( 90/min) et bradycardie (50/ ppm)
- observé au pouls / ECG
- hard à évaluer chez youngs volon. healthy
Paramètres à analyser
température
-pas un état, mais indice qu’un état se développe
=> si fièvre, chercher la cause
Paramètres à analyser
tests quantitatifs
hémato,biochimie, urine, ecg
- utiliser échelles
- utiliser seuils fixés et rapporter comme EA
- care aux changements à l’intérieur des normales
Paramètres à analyser
examens physiques
données qualitatives
- surtout changement avant-après
- jugement clinique
PD
si PD est un marqueur fort de la réponse thérapeutique,
il n’y a plus d’intérêt à augmenter les doses => si on augmente les doses, on fait juste ^^ risque de tox
PK
principaux paramètres
après chaque dose
AUC 0->infini Cmax Tmax HL Coeff. variation
PK non-linéaire
saturation probable d’un mécanisme d’élimination
Pk non linéaire
plafonnement Cmax
saturation probable d’un mécanisme d’abs ou de slb
linéaire ,mais n-proport.
rare, mais surtout pr des mx présents à l’état endogène (hormones ,minéraux)
PK
autres paramètres
quantification de la molécule et métabolites ds l’urine
VD
différence Hvs F
coefficient de variation
Excrétion urinaire moyenne
possiilité de saturation d’un mécanisme d’élimination ( où on pourrait voir une augmentation de sécrétion tubulaire)
Pk
HL terminale et Tmax
HL : permet de réajuster à la hausse ou à la baisse le temps de suivi PK
Tmax permet de réajuster les temps de prélèvements
ère post tgn-1412
sujets ont reçu ue dose trop high pcq basé sur des cd28 animaux qui ne répondent pas de façon aussi sensible que les H
ère post tgn14-12
new dispositions:
pour les produits à haut risque de tox (bio. monoclonaux)
inclusion séquentielle des sujets espacés d’un temps suffisant
vitesse d’infusion réduite avec évaluation fréquente pendant l’infusion
prévoir à l’avance le tx et avoir les antidotes sous la main
proximité d’unité de soins intensifs + dispo des lits
Analyses finales
à déterminer (3)
-relation entre dose et effet
toxique, PD et PK
Analyses finales
à déterminer
ANOVA
régression
anova : effet différent du placebo ? à quelles doses ?
nature de la relation ?
Analyses finales
PD
très variable selon la nature des réponses mesurées (3)
quantitatif : [c] d’une substance, interval qtc
semi-qtitatif : échelle visuelle douleur
qualitatif : mydriase
Analyses finales
PD
2 tests
- appropriés pr détecter une réponse (actif vs placebo)
-pr détecter un plateau ( dose actuelle vs précédente)
=> suppose une relation dose-réponse
Études pas faites en doses uniques croissantes
habituellement pas faits en phase 1-fim
phase 0
effet du repas
effet ds pop. spéciales
Études pas faites en doses uniques croissantes
toutes éval requises
adme , sain vs pts
pop. spéciaux : insuffisants rénaux/hépatiques, age, genre, pédiatre => dose unique à un niveau thérapeutique
spéciales (vg, QTc) : dose unique à un niveau supra thérapeutique
