6- Neoplasia e Oncogênese

Question 1

Conceitue Neoplasia.

Answer 1

Neo = novo; plasis = forma O conceito de neoplasia não está necessariamente ligado à malignidade, as neoplasias podem ser benignas ou malignas.
Massa anormal de tecido cujo crescimento excede e é descoordenado com os tecidos vizinhos e persiste mesmo após cessar o estímulo que causou a transformação.

Question 2

Conceitue Oncogênese.

Answer 2

processo de formação de neoplasia benignas ou malignas, relacionado a danos NÃO-letais em genes regulatórios do ciclo celular normal, reparo do DNA, efeito de vírus, micro RNAs, alterações epigenéticas… que são a base para o aparecimento e desenvolvimento do câncer.

Question 3

Diferencie hiperplasia de neoplasia.

Answer 3

Neoplasia passa a ideia de uma proliferação AUTÔNOMA e descontrolada. Isso é o que diferencia a neoplasia da hiperplasia. Na segunda, quando se cessa a causa se cessa o efeito adaptativo.

Question 4

Diferencie conceitualmente agentes carcinógenos e fatores predisponentes, citando exemplos.

Answer 4

Agentes Carcinógenos e Fatores Predisponentes
Agentes Carcinógenos = agentes que efetivamente geram a neoplasia através de alterações celulares.
Fatores predisponentes = aumentam a chance de desenvolvimento de neoplasia pois tornam o indivíduo suscetível. Ex de fator predisponente: Imunossupressão
1. Carcinógenos ambientais
2. Medicamentos e hormônios
3. Agentes infecciosos e parasitários - ex.: HPV // H pylori é controverso, há quem diga que ele é carcinogênico, ou seja, possui intrínseco a ele a capacidade de desenvolver a neoplasia; e há quem diga que a presença de H pylori gera resposta inflamatória capaz de facilitar o surgimento da neoplasia
4. Radiação ionizante e não-ionizante - realmente carcinogênicas, gerando duplicação errada do DNA.
5. Hábitos pessoais (dieta, tabagismo) - Amendoim pode ter um fungo que pode ter a chamada alfa-toxina B que interfere diretamente da p53; álcool seria um fator predisponente; corantes alimentares e tabagismo comumente associados a câncer de bexiga, pois é filtrado no rim e ficam muito tempo em contato com a mucosa da bexiga
6. Fatores genéticos - defeito nas vias produtoras anti-oncogênicas

Question 5

Defina Carcinoma.

Answer 5

Carcinoma = neoplasia maligna de origem epitelial

Question 6

Defina pleomorfismo e hipercromasia nuclear.

Answer 6

Células possuem tamanhos e formatos diferentes (algumas arredondadas, outras elípticas) = pleomorfismo Quanto maior o pleomorfismo, mais chance de a neoplasia ser maligna
Hipercromasia nuclear = aumento de coloração do núcleo
O núcleo fica mais roxo pois há mais material genético (células aneuploides)

Question 7

O álcool pode ser considerado carcinogênico para o fígado? Explique.

Answer 7

álcool não é carcinogênico para o fígado. Contudo, a cirrose hepática gerada pelo abuso de álcool pode ser considerada um fator predisponente para câncer hepático (pois nos cordões regenerativos/hiperplásicos há aumento da taxa de proliferação facilitando a chance de erros na replicação).

Question 8

Cite um fator predisponente ou carcinógeno relacionado ao carcinoma nasofaríngeo.

Answer 8

Vírus Epstein-Barr (EBV)

Question 9

Defina Sarcoma.

Answer 9

Sarcoma = neoplasia maligna de

origem mesenquimal

Question 10

Comente sobre o sarcoma de Kaposi.

Answer 10

Sarcoma = neoplasia maligna de
origem mesenquimal
Comum em pacientes HIV+, que são imuno
Causado pelo HV8 (herpes vírus humano do tipo 8)
Pode surgir em qualquer local do organismo, visto que se origina em células de origem vascular (como se fossem um alinhado de vasos neoplásicos). Surgem manchas arroxeadas na pele.

Question 11

Defina acantose, papilomatose e atipia coilocitótica.

Answer 11

Acantose = espessamento do epitélio Papilomatose = aumento da formação das papilas
Atipia coilocitótica: atipia = diferente do normal do tecido // coilo vem de “buraco”, logo, coilocitótico significa “buraco” próximo ao núcleo
A atipia coilocitótica é comum por conta de infecções virais.

Question 12

O linfoma gástrico do tipo MALT (tecido linfoide associado a mucosa) é mais frequente em quais pacientes?

Answer 12

Pacientes com H pylori

Question 13

Qual a nomenclatura dada a neoplasia maligna que lembra a histologia da pele?

Answer 13

Carcinoma epidermoide ou escamoso

Question 14

Defina Carcinoma Basocelular.

Answer 14

Célula parece basal. Possui crescimento lento e origem de radiação UV

Question 15

Defina melanoma.

Answer 15

Melanoma = neoplasia maligna originada em melanócitos.
Melanócitos normais tendem a ficar em camadas basais. Os alterados tendem a ascender para a superfície ou infiltrar a derme.
Relação com os Raios UV

Question 16

Como o álcool age como fator predisponente/carcinogênico para carcinoma escamoso da laringe?

Answer 16

O álcool constitui-se como um bom solvente de lipídeos. Assim ele dissolve a bicamada fosfolipídica facilitando a entrada de agentes carcinogênicos na região.

Question 17

Defina mesotelioma. Qual a causa mais frequente?

Answer 17

Mesotelioma = neoplasia maligna de pleuras.

Muito ligado a causas trabalhistas.

Question 18

Cite dois fatores predisponentes/carcinogênicos para Carcinoma Urotelial de bexiga.

Answer 18

Fumo e anilina (corante alimentar). Corantes alimentares e tabagismo comumente associados a câncer de bexiga, pois é filtrado no rim e ficam muito tempo em contato com a mucosa da bexiga

Question 19

Defina câncer.

Answer 19

Neoplasia maligna

Question 20

Explique a origem monoclonal das neoplasias.

Answer 20

As neoplasias são de origem monoclonal, isto é, se originam a partir de uma única célula alterada. Contudo, há acúmulo de erros, sendo os subclones “pools” de erros que se acumulam.

Question 21

Explique as fases do ciclo celular e o papel de ciclinas e CDKs.

Answer 21

Fase S - síntese de DNA
Fase M - mitose
Fases G1 e G2 - fases gap/pontos de checagem , entre S e M. Fase G1 realiza checagem pré- replicação e G2 checa se o que foi duplicado está fidedigno para ser passado para células filhas. Ponto de restrição - quando a células passa desse ponto é certo o acontecimento do ciclo. Ela chega nesse ponto quando há acúmulo de Ciclinas D e E
Ciclinas e CDKs
Ciclinas são proteínas que são expressas de acordo com a passagem da célula pelo ciclo. Elas possuem uma ordem de expressão e vão sendo
produzidas e degradadas de modo sequencial, direcionando a células a passar pelas fases do ciclo. As ciclinas só são produzidas caso haja aporte nutricional para tal e caso de erro percebido nas fases de checagem.
As CDKs são quinases que pareiam com as ciclinas. Elas estão prontas no núcleo celular, mas só são ativadas na presença das ciclinas
Obs.: Algumas neoplasias surgem pois a célula é capaz de produzir de modo constitutivo algumas formas de ciclina. Ex.: linfoma e ciclina D mutata > o diagnóstico se dá através do sequenciamento específico dessas ciclinas.

Question 22

Comente sobre a proteína do retinoblastoma.

Answer 22

Proteína do Retinoblastoma: proteína classificada como supressora de tumor (que inibem cresciemento/proliferação). Em célula que não está ciclando, a proteína do retinoblastoma está ligada a um complexo que bloqueia fatores de transcrição importantes o início do ciclo (Fase S), tais como a DNA polimerase. Durante o ciclo, as ciclinas se ligam nas suas CDKs. O complexo ciclina-CDK possuem atividade fosforilativa e fosforilam a proteína do retinoblastoma, que se solta da região promotora, desbloqueando fatores de transcrição, permitindo com que haja codificação das proteínas necessárias à Fase S.

Question 23

Quais os tipos de genes regulatórios do ciclo celular?

Answer 23

Proto-oncogenes = estimulação = proliferação e
diferenciação celular
Genes supressores de tumor (anti-oncogenes) = freio = inibem proliferação celular, estimula apoptose ou estimula reparo do DNA
Logo, duas formas de formação de neoplasias seriam: aumento da expressão de proto-oncogenes OU redução da expressão de genes supressores de tumor.

Question 24

Diferencie proto-oncogenes de oncogenes.

Answer 24

Proto-oncogenes vs. Oncogenes
Proto-oncogenes: genes do ciclo celular normal que incitam a proliferação. Proto-oncogenes ALTERADOS são chamados de oncogenes.

Question 25

Cite funções de oncoproteínas.

Answer 25

1- fatores de crescimento
2- receptores de fatores de crescimento
3- transdutoras de sinal
4- ativadoras da transcrição do DNA 
5- reguladoras do ciclo celular 
6- ligadora à p53
7- p21 GTPase
8- anti-apoptose

Question 26

Relacione a oncogênese à proteína Ras.

Answer 26

Proteína Ras - oncoproteína que se acopla em um receptor de fator de crescimento, atuando em transdução de sinal. O receptor ativado se liga na proteína Ras, que está na face interna da MP, que possui atividade GTPase. A Ras normal inativa está ligada em GDP. A partir do momento em que ela é ativada ela se liga a um GTP, o qual ela usa para ativar outras proteínas a fim de culminar na ativação de transcrição para progressão de ciclo celular.
Durante a oncogênese, há uma mutação em um gene da família que codifica Ras que acabam gerando proteína Ras com conformação que se liga de modo constitucional à GTP, estando sempre ativa, isto é, estimulando a todo momento o ciclo celular (mutação ativadora perpétua).

Question 27

Cite os tipos de alterações em proto-oncogenes.

Answer 27

mutação pontual - troca/acréscimo/supressão de bases
• Amplificação gênica - a DNA polimerase faz várias cópias normais do mesmo gene. A proteína a
ser produzida será normal, porém como ela está em grande quantidade, o menor estímulo para sua ativação já gera sua atuação. Essa amplif pode ser vista por teste genético/cariótipo/ hibridização in situ/PCR quantitativo
• Translocação cromossômicas - um pedaço de um cromossomo vai parar em outro cromossomo. — Aumento da expressão de uma proteína - pois houve translocação para local próximo de promotor forte.
— Formação de proteína quimérica - sítio catalítico muito ativo

Question 28

Cite funções dos genes supressores de tumor.

Answer 28

Eles inibem a proliferação celular através de proteínas que:
1- regulam a transcrição do DNA e o ciclo celular
2- regulam a transdução de sinal e diferenciação
3- atuam como receptores de superfície celular
4- ligação de E-caderina
5- receptor transmembrana (TGF beta)
6- ação de tirosina fosfatase

Question 29

Qual o gene mais alterado em quadros de neoplasia?

Answer 29

p53 (cerca de 50% de todas as neoplasias)

Question 30

Por que as mutações em oncogenes são tidas como dominantes? É possível alguém nascer já com alguma alteração em proto-oncogenes?

Answer 30

as mutações em oncogenes são ditas dominantes, pois alterações em um único alelo já podem gerar fenótipos alterados. Não há como alguém nascer já com alteração em proto- oncogenes, visto que isso seria incompatível com a vida.

Question 31

Por que o câncer familiar tende a aparecer menos tardiamente do que o esporádico?

Answer 31

Câncer familiar tende a aparecer mais cedo do que em esporádicos pois depende apenas de uma única alteração em alelo, visto que outro já encontra-se alterado (dominante). No esporádico, devem ocorrer duas inativações e por isso que aparecem mais tardiamente (recessivo).

Question 32

O que são genes que regulam a apontoes? Cite um exemplo.

Answer 32

Alguns livros encaixam como se fossem uma subclasse dos supressores de tumor, porém outros classificam como uma nova classe. Ex.: p53 é um gene que regula a apoptose, apesar de já terem sido descobertas novas funções desse gene.

Question 33

Por que a p53 é tida como a “guardiã do genoma”?

Answer 33

p53 é tida como “guardiã do genoma”, visto que, quando há um erro na duplicação do DNA há
um aumento da expressão de p53, fazendo a célula parar em G1 (antes da fase S, de síntese de DNA) e incitando o funcionamento dos sistemas de reparo através de fatores de transcrição, DA proteína p53 (reparo bem-sucedido). Caso o reparo não seja bem-sucedido, os altos níveis constantes de p53 induz a célula a apoptose.
• Normalmente, todas as células possuem uma expressão basal de p53

Question 34

Quais as funções de p53 na célula normal?

Answer 34

as funções de p53 na célula normal: — parada do ciclo celular
— reparo do DNA
— apoptose
— inibição de angiogênese tumoral (fator inibidor) - prejudica o crescimento da neoplasia
— inibição de metástases (trans-ativação de genes que bloqueiam a degradação da matriz extracelular e a repressão dos que promovem a degradação da matriz extracelular)
Metástase = disseminação da neoplasia, sem continuidade com o foco original/primário. Para a célula viajar, ela deve se soltar das células ao redor, abrir caminho pela matriz extracelular e cair em algum vaso ou cavidade (disseminação pela circulação venosa, arterial, liquórica, linfática e por celoma). Assim, qualquer fator que iniba a produção de enzimas que degradam a matriz extracelular são pró-metastáticos (inibe a ativação de metaloproteinases)

Question 35

O que é a Síndrome de Li-Fraumeni?

Answer 35

Nessa síndrome, o indivíduo já nasce com um dos alelos relacionados a p53 mutado. Ao longo da vida, ele pode adquirir uma mutação no outro alelo, prejudicando o sistema de reparo ao DNA, que se torna subativo.

Question 36

O que é a instabilidade microssatélite e o que ela reflete?

Answer 36

Todos nós possuímos bases repetidas ao longo do genoma. O padrão de microssatélites só é idêntico entre gêmeos univitelinos. Os microssatélites de neurônio e linfócito, por exemplo, da mesma pessoa, devem ser iguais, visto que ambas se originaram do mesmo zigoto (isso é a estabilidade). Alterações do padrão de microssatélites indica mutações no DNA, e é por isso que as neoplasias apresentam essa chamada instabilidade microssatélite.
Logo, a instabilidade microssatélite reflete erros na replicação do DNA.

Question 37

Explique as respostas normais ao dano de DNA.

Answer 37

A resposta normal para dano ao DNA é relacionada à ativação da passagem pelo checkpoint do ciclo celular, ativação de transcrição, reparo de DNA e apoptose. Caso haja algum erro em algumas dessas funções, há maior chance de desenvolvimento de neoplasias.

Question 38

Relacione a telomerase à carcinogênese.

Answer 38

A cada replicação, os cromossomos vão encurtando suas porções terminais denominadas telômeros. Telômeros pequenos indicam senescência dos tecidos. Telômero pequeno com manutenção de estímulos para proliferação pode gerar uma reativação da telomerase, repondo o telômero apesar das replicações sucessivas em neoplasias.
A reativação da telomerase permite a continuidade do processo neoplásico.

Question 39

O que são as alterações epigenéticas na oncogênese? Cite 3 exemplos.

Answer 39

Alterações epigenéticas são as que não são na sequencia de DNA diretamente, mas que influenciam na expressão de genes. Exemplos:
— grau de acetilação das histonas
Uma das formas de controle sobre o que será transcrito ou não é o grau de compactação do material genético. Quanto mais positiva for a carga da histona, mais fortemente o DNA se ligará a histona. Assim, há regulação da positividade da histona através das histonas-acetilases (acetil- transferases) e desacetilases, a fim de regular o grau de compactação do material genético e influenciando a expressão genética. Quanto mais acetilada a cauda da histona, mais frouxo estará o DNA (mais histona-acetilase).
— metilação de DNA
A metilação geralmente ocorre no promotor do gene. Quanto mais metilado estiver esse promotor, há maior bloqueio da transcrição, visto que a metilação gera uma barreira física. A metilação também auxilia na regulação das acetilases e desacetilases. A metilação favorece a desacetilação das histonas (a metilação favorece a condensação por conta do seu papel de influência sobre a acetilação das histonas, sendo essas alterações epigenéticas sinérgicas).
— transposons
São genes saltadores que se multiplicam e se deslocam pelo genoma. Eles podem se instalar próximo a genes importantes, ativando-os ou desativando-os.

Question 40

O que são os micro RNAs e qual sua função?

Answer 40

São pequenos RNAs não codificantes que possuem a função de regular o que será traduzido ou não. Eles são complementares aos RNAm de diversas proteínas, sinalizando o que não deve ser traduzido.
Os micro RNAs regulam negativamente a expressão de algumas proteínas.
Ex.: No neurônio normal, os micro RNAs inibem a tradução de proteínas relacionadas a proliferação. Em glioblastomas, alguns micro RNAs não estão presentes, e a ausência desse mecanismo inibitório favorece a neoplasia.