5. Dyslipidémie héréditaire et thérapies émergentes Flashcards
Quels sont les deux types de dyslipidémies génétiques
- HF (hypercholestérolémie familiale)
- Hyperchylomicronémie
Type de prévention pour prévenir ou retarder le développement de MVC (sans manifestation clinique)
Prévention primaire
Type de prévention pour prévenir ou retarder les manifestations de la maladie (signes cliniques d’athrosclérose: maladie coronarienne ou vasculaire ): est porteur
Prévention secondaire
Région avec prédisposition héréditaire pour développer des dyslipidémies
Saguenay-Lac-St-Jean
3 facteurs créant une prédisposition héréditaire pour développer des dyslipidémies dans une région précise
- triple effet fondateur
- homogénéité
- forte natalité
Phénomène où tous les individus proviennent d’une population mère
Effet fondateur
Quel est le mode de transmission de l’hypercholestérolémie familiale ?
S’exprime par transmission autosomique dominant :1 allèle muté sur 2 (hétérozygote) OU 2 allèles mutés sur 2 (homozygote)
Quels sont les possibles gènes mutés chez les gens avec une HF (3)
- récepteurs des LDL (désordre le + connu)
- ApoB -100
- PCSK9
Les facteurs qui orientent vers un diagnostic de HF (4)
- LDL > 5 mmol/L (avant début traitement)
- Stigmates physiques (genre de cloques blanches)
- historique personnel de MCV précoce
- antécédent familial de MCV précoce
Taux de LDL observé chez un patient avec HF homozygote (avant traitement)
LDL> 13 mmol/L
Taux de LDL observé chez un patient avec HF hétérozygote (avant traitement)
LDL > 7-10 mmol/L
Quel traitement d’épuration extracorporelle du LDL-Cholestérol pourrait être effectué chez un patient avec HF homozygote?
Aphérèse LDL
Les facteurs de risques pouvant justifier de débuter une statine (4)
- LDL > 5,0 mmol/L (non-HDL > 5.8 / apo-b > 1,45) = indicateur possible HF
- Diabète
- Insuffisance rénale
- Antécédent de MCV
Si pt possède 2 des 4 facteurs de risques, soit HF + antécédent MVC et que LDL-C demeure > 1,8 mmol/L (Apo B > 0,7 et non-HDL > 2,4) malgré statine dose max sans ou avec ezetimibe, quoi faire ?
Ajouter inhibiteur PCSK9 directement.
Quel agent (et posologie) peut-être utilisé pour le traitement de l’HF, surtout homozygote, autre que les statines, l’ézétimibe et les iPCSK9?
Lomitapide (Juxtapid) 5 à 60 mg die 2h après souper (à jeun)
Quel est le mécanisme d’action de la Lomitapide?
inhibiteur MTP (protéine microsomale de transfert des TG) (prévient formation VLDL, donc réduit la production de LDL)
De combien de % le lomitapide réduit le taux de LDL?
environ 40%
Que combien de % l’Aphérèse réduit le taux de LDL et de Lp(a) chez pt avec HF homozygote?
Jusqu’à 80%
Quelles sont les CI du lomitapide? (5)
- grossesse
- maladies intestinales chroniques
- insuffisance hépatique
- inhibiteurs du CYP3A4
- la prise de simvastatin > ou = à 40mg die (car passe par 3A4)
Quels sont les EI du lomitapide? (3)
- intolérances GI (constipation/diarhée/vo)
- élévation des enzymes hépatiques (de 30% à 3x la normale)
- stéatose hépatique (accumulation gras dans le foie)
Quels sont les critères pour avoir accès au traitement de lomitapide remboursé par RAMQ? (3)
- HF homozygote (confirmé par génotypage ou phénotypage)
- Intolérance/ CI / inefficacité de min 2 hypolipémiants de classes différentes à doses maximales
- En association avec traitement aphérèse des LDL (dans un centre) (sauf si habite en région éloignée)
Comment confirmer une HF homozygote par phénotypage?
- LDL-C > 13 mmol/L (sans tx)
- Présence de xanthomes avant l’age de 10 ans
- présence chez les 2 parents d’une HF hétérozygote confirmé
Pendant combien de temps la demande initiale de lomitapide est remboursée?
max 4 mois
Pour continuer à être remboursé après les 4 premiers mois de lomitapide, de quel % le taux de LDL doit-il avoir diminué?
de minimum 20%
Par quel mode de transmission est transmise l’hyperchylomicronémie familiale?
mode autosomique récessif ( 2 allèles mutés sur 2 nécessaire ) donc toujours homozygote (pas de hétérozygote contrairement HF)
Quel gène n’est pas efficient dans l’hyperchylomicronémie familiale?
La lipoprotéine lipase (LPL) qui converti les chylomicrons en AG libres (déficience complète du gène)
Nombre de cas mondiaux de hyperchylomicronémie familiale?
moins de 1 cas /100 000
Autre signe d’une hyperchylomicronémie familiale outre déficit en LPL
TG à jeun élevé ( > 10 mmol/L)
Autre symptome grave associé à l’hyperchylomicronémie familiale?
Risque de pancréatite aigue et récurrente
où est synthétisé la LPL
muscles
où est transporté la LPL après sa synthèse
Dans l’endothélium des capillaires où elle hydrolyse les TG des chylomicrons et des VLDL en AG libre
Plan de traitement pour pt avec hyperchylomicronémie familiale (2 options)
- diète stricte (faible apport en lipides, prendre de l’huile MCT, pas d’alcool)
- Fibrates (diminuent le taux TG), mais peu efficace…
Nom de la thérapie génique pour traite l’hyperchylomicronémie familiale
Alipogene tiparvovec (Glybera )
Autre Tx commercialisé pour pt avec hyperchylomicronémie familiale + antécédant de pancréatite (dont la diète et fibrate non suffisant)
Volanesorsen (Waylivra)
Quel est le mécanisme du Volanesorsen (Waylivra)
bloque synthèse du APOC3 (régulateur du métabolisme des lipoprotéines )
Quels sont les 2 mécanismes de métabolisme des TG sur lesquels agissent les LPL?
- mécanisme LPL-dépendant
- mécanisme LPL-indépendant
Quel mécanisme de métabolismes des TG n’est pas efficient chez les patients avec une hyperchylomicronémie familiale ?
mécanisme LPL-dépendant
En bloquant la synthèse du APOC3 avec la thérapie Volanesorsen, comment le taux de TG est-il diminué?
Réduction des APOC3 qui inhibent habituellement la voie indépendante aux LPL = la voie LPL-indépendante est libérée = métabolisme des TG sans avoir besoin de LPL
À quoi sert le APOC3?
inhibent les voient de métabolisme des TG (dépendantes et indépendantes )
Selon les études, quelle est le % de diminution tu taux de TG suite à la thérapie Volanesorsen après 3 mois?
70 % (donc diminution des pancréatites)
Quelle surveillance est nécessaire à effectuer pour un tx avec Volanesorsen ? (3 suivis)
1.suivi plaquettes aux 2 semaines
2. suivi du foie aux 3 mois
3. suivi du rein
