5. Bioéquivalence (formes non-orales) Flashcards by Alexandre Duong

5 types de formulations complexes

Transdermique
dispositif + mx
Libération complexe
Topiques
biologiques ou drogues

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Équivalence thérapeutique quel 2 paramètres PK?

si-Pk n’est pas représentative de l’activité de la drogue

-absorption syst => permet un lien entre PK et l’effet clinique => majorité des drogues
on va utiliser PK (cmax et SSC) comme bmx avec l’équivalence thérapeutique

on doit utiliser un autre modèle de comparaison

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Équivalence thérapeutique

Tout dépendant de la forme du produit, les 4 pts suivants seront requis pr établir l’équivalence thérapeutique

Dispositif
In vitro
Équivalence syst.
Équivalence locale

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Formes non orales 
incluent principalement (6)

syst..transd
produit nasal
produit inhalation
injectables
produits topiques
autres

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Syst. transdermique

libération transdermique offre des avantages pxgiques p/r la voie orale et améliore la compliance du pt

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Avantages des patches

Absorption contrôlée et uniforme
F améliorée en évitant EPPH et désactivation enzymatique
libération simple sans douleur
arrêt de l’absorption

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Patch Transdermique

Problèmes communs :

réaction locale reliée au syst. de libération/adhésion vs l’ingrédient actif
syst. p-e peu adhérent à la peau (huileuse, sueur .etc)

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Études (3) de BE

patch transdermique

Irritation de la peau, étude de sensibilisation
étude d’adhésion
BE avec PK

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Transdermique :

caractéristiques (3)

utilisés en traitement chronique
utilisation est reliée à une act. syst => mais indications locales possibles
effets locaux reliés à la patch seront aussi analysés

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Transdermique:
autorité veut ?
-on évalue quoi localement ? (3)

demande de comparer le “device” aussi

irritation locale
propriétés d’adhésion
- cela inclus que les études in vitro ont aussi été réalisées

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Transdermique : irritation et sensibilité

FDA exige également une étude ??

type d’études ?

nbr e pts ?

étude CHRONIQUE afin d’évaluer la sensibilité de la patch

-étude //, 21 jours induction, 14 jrs repos, challenge + rechallenge pr ceux qui ont eu une sensibilité

> 200 sujets

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Irritation de la peau et sensibilisation

comment évaluer ?

Score d’érythèmes + inspection visuelle

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Formulation rectale

critères de BE ?
exception ?

mm que ceux pour formes orales

mais => faut tenir en compte de l’influence de la nourrture

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Formulation rectale

Lorsqu’une activité locale est validée , une EC impliquant….? (2)

types critères ?

=> analyse PK (sécurité) chez le sujet SAIN et analyse CLINIQUE chez PATIENT seront requises

changent selon les agences

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Formulation rectale :

Suppositoire de mesalamine ?

FDA veut juste un des études PK pour mesalamine

test vs référence vs placebo
étude probable de 6-8 semaines
pt en phase active

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Système parentéral

IV, IM , SC

IV
solution
solution modifiée
Suspension
Libération prolongée

- 0 EC requise si composition entre test et Ref est la mm (qualité et quantité)
- si différence => PK requis
si contient des solvants, agents liants => meilleure slb => étude PK pour vérifier impact des excipients
suspension : étude PK requise généralement
Lib. prolongée : étude PK requise généralement

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Formulation parentérale :

caractéristiques (2)

act. syst. est reliée à ce type d’admin

- toutefois => procédé de fabrication est sévère en raison de ce type d’administration

Étude BE dose IV

particularités de la collecte d’échantillons sanguins

-présence endogène du mx, des éch. vont être collectés environ 24,12,0.08 heurs avant le début de la perfusion pr déterminer les valeurs de base

Autres formes

action locale avec présence/absence systémique

formulation nasale : pulvérisateur ou aérosol

Formulation (3)
phase 1
phase 3

solution
suspension avec présence systémique
suspension sans présence systémique

étude PK (équivalence syst)
Étude d’efficacité (Équivalence locale)

Formules nasales :

ne pas oublier ? (5)

-on doit aussi comparer diférents critères pour l’appareil (device) utilisé:

dispositif
contenu qualitatif / quantitatif
grosseur des gouttelettes
distribution de la drogue ds gouttelettes
procédé de pulvérisation

Formules nasales :

Étude de phase 3

étude clinique

-Équivalence locale
-il faut au départ démontrer les points suivants :
=> similitude qualitative/quantitative des formulations
=> comparaison des contenants et syst.
=>Équivalence de l’exposition syst ou son absorption
=> équivalence de lib.locale de la drogue

Formules nasales :
étude de phase 1 (3)

-avec les méthodes de bioanalyse plus sensibles => évaluer présence systémique par profil PK

démontrer équivalence systémique
généralement : corticostéroides ou agents VC
Profil PK mesurable

Formules nasales

Étude phase 3
1.raison d’exclure les pts répondant au placebo ?

syst. d’évaluation

utile pr augmenter la différence significative avec le placebo et augmenter la sensibilité de détecter une diff. potentielle entre Tvs R
2. échelle de pointages des signes et sx

Inhalateur :

phases requises ?

phase 1 et 3

BE de l'inhalateur est basée sur (4)?

- dispositif - équivalence locale - équivalence systémique - données in vitro

BE du dispositif d'administration de l'inhalateur aussi.

- dispositif - contenu qualitatif/quantitatif - distribution de la drogue - procédé de pulvérisation

Inhalateurs | caractéristiques

Présence systémique est relié par l'absorption pulmonaire et GI - possible de voir la présence de 2pics, mais peuvent aussi se superposer.

Produits topiques Dermatologie Ophtamologie possible de conduire 2 études équivalence syst requise ?

phase 1 et/ou phase 3 pas nécessaire pcq très fiable absorption et/ou faible [c] pouvant être détectées => faible toxicitée reliée

Produits biologiques : définition biologicals :

made by a living organism /derived from a living organsim by means of recombinant DNA and/or controlled gene expression methods. -glycoprots, polypeptides, acides nucléiques

Produits biologiques Biosimilaires

- médicaent où le principe actif est faite à partir de ¢ humaines - pas identique au drogues de référence

Different names of biosimilars with nearly similar basic requirements to demonstrate WHO european union Canada USA

- similar biologic product - similar biological medicinal products - subsequent-entry biologics - follow-on biologics

3 buts des biosimilaires

- démontrer une biosimilarité entre produit étudié et produit réf - pas démontrer de manière indépendante la tox / efficacité du produit étudié - COMPARER

biosimilaire en fct de la FDA

très similaire à un produit de référence avec quelques différences mineures dans les composantes cliniquement inactives -aucune différence significative entre le produit biologique et le produit de référence en terme de sécurité, puissance et pureté

Structure des biologiques biotechnologie (3) structures primaires,secs, tertiaires des produits biologiques

- structure vaste et complexe que celle des mx dérivés de chimie org. - structure pas définie par une composition moléculaire exacte 1. séquence AA 2. points S-S 3. repliements complexes

qu'est-ce qui est requis pour appuyer l'approbation de biologiques ?

-produit bio ne peut se substituer à son produit de référence et essais cliniques seront tjs requis

New paradigme importance n'est pas lié au mm endroit => on a les mm choses à faire, mais l'importance va être différente

- prouver moi qu'à chaque étape de production, notre produit va ressembler le + à la réf - tout ce qui est important à l'Activité va être identique - faire en sorte qu'on aura moins de choses à faire plus les études avances. Analytique => non clinique => pharmacologique clinique => études cliniques additionelles

General requirements pr un produit biologique

- biosimilaire à la référence - mm mécanisme d'action - produit de réf a été accepté - mm route d'admin, forme de dosage et force

Comparaison Médicaments biotech => produits bio ultérieurs

1. - structure complexe, mal définie et hard à caractériser - procédé de fabrication complexe et unique 2. - similaires, mais pas identiques - caractérisation inclue le procédé de fabrication - pk, innocuité et efficacité bio à déterminer - interechangeabilités nrecommandée

Biologiques : -portion n-clinique et de fabrication -produit final

complexe et couteux Provenance des matières premières Procédé de fabrication complexe -mélange hétérogène

Données requises pr un produit biologique utlérieur - données de comparabilité : - étude de PVG (3)

-comparaison analytique p/r au produit de réf 1. innocuité ds grandes pops 2. manque d'efficacité pr d'autres indications 3. immunogénicité

Évaluation : FDA va utiliser la totalité des infos pr démontrer la biosimilarité "approche pas à pas "

-inclue la comparaison entre la structure, fct, tox. animale, pk/pd humaine, immunogénicité, sécurité clinique et efficacité analytical studies => animal studies => clinical PK/PD studies => clinical immunogenicity assessment => études cliniques additionelles

Conclusions possibles après évaluations biosimilaires | 4

1. cannot be biosimilair ( molecular difference too great) 2. similar (needs additional info) 3. très similaire : permet une approche sélective et ciblée pr déterminer si c'est biosimilaire 4. très similaire et fingeprint like similarity : => chacune des étapes de fabrication => est-ce que ça a changé la production de notre molécule ?