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3011 FINAL > 5. Bioéquivalence (formes non-orales) > Flashcards

5. Bioéquivalence (formes non-orales) Flashcards

1
Q

5 types de formulations complexes

A 
Transdermique
dispositif + mx
Libération complexe
Topiques
biologiques ou drogues
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Q

Équivalence thérapeutique quel 2 paramètres PK?

si-Pk n’est pas représentative de l’activité de la drogue

A

-absorption syst => permet un lien entre PK et l’effet clinique => majorité des drogues
on va utiliser PK (cmax et SSC) comme bmx avec l’équivalence thérapeutique

  • on doit utiliser un autre modèle de comparaison
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Q

Équivalence thérapeutique

Tout dépendant de la forme du produit, les 4 pts suivants seront requis pr établir l’équivalence thérapeutique

A

Dispositif
In vitro
Équivalence syst.
Équivalence locale

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4
Q 
Formes non orales 
incluent principalement (6)
A
  • syst..transd
  • produit nasal
  • produit inhalation
  • injectables
  • produits topiques
  • autres
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Q

Syst. transdermique

A

libération transdermique offre des avantages pxgiques p/r la voie orale et améliore la compliance du pt

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6
Q

Avantages des patches

A
  • Absorption contrôlée et uniforme
  • F améliorée en évitant EPPH et désactivation enzymatique
  • libération simple sans douleur
  • arrêt de l’absorption
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7
Q

Patch Transdermique

Problèmes communs :

A
  • réaction locale reliée au syst. de libération/adhésion vs l’ingrédient actif
  • syst. p-e peu adhérent à la peau (huileuse, sueur .etc)
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8
Q

Études (3) de BE

patch transdermique

A
  • Irritation de la peau, étude de sensibilisation
  • étude d’adhésion
  • BE avec PK
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9
Q

Transdermique :

caractéristiques (3)

A
  • utilisés en traitement chronique
  • utilisation est reliée à une act. syst => mais indications locales possibles
  • effets locaux reliés à la patch seront aussi analysés
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10
Q

Transdermique:
autorité veut ?
-on évalue quoi localement ? (3)

A
  • demande de comparer le “device” aussi
  1. irritation locale
  2. propriétés d’adhésion
    - cela inclus que les études in vitro ont aussi été réalisées
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11
Q

Transdermique : irritation et sensibilité

FDA exige également une étude ??

type d’études ?

nbr e pts ?

A

étude CHRONIQUE afin d’évaluer la sensibilité de la patch

-étude //, 21 jours induction, 14 jrs repos, challenge + rechallenge pr ceux qui ont eu une sensibilité

> 200 sujets

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12
Q

Irritation de la peau et sensibilisation

comment évaluer ?

A

Score d’érythèmes + inspection visuelle

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13
Q

Formulation rectale

critères de BE ?
exception ?

A

mm que ceux pour formes orales

mais => faut tenir en compte de l’influence de la nourrture

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14
Q

Formulation rectale

Lorsqu’une activité locale est validée , une EC impliquant….? (2)

types critères ?

A

=> analyse PK (sécurité) chez le sujet SAIN et analyse CLINIQUE chez PATIENT seront requises

changent selon les agences

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15
Q

Formulation rectale :

Suppositoire de mesalamine ?

A

FDA veut juste un des études PK pour mesalamine

  • test vs référence vs placebo
  • étude probable de 6-8 semaines
  • pt en phase active
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16
Q

Système parentéral

IV, IM , SC

IV
solution
solution modifiée
Suspension
Libération prolongée
A
    • 0 EC requise si composition entre test et Ref est la mm (qualité et quantité)
    • si différence => PK requis
  2. si contient des solvants, agents liants => meilleure slb => étude PK pour vérifier impact des excipients
  3. suspension : étude PK requise généralement
  4. Lib. prolongée : étude PK requise généralement
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17
Q

Formulation parentérale :

caractéristiques (2)

A
  • act. syst. est reliée à ce type d’admin

- toutefois => procédé de fabrication est sévère en raison de ce type d’administration

18
Q

Étude BE dose IV

particularités de la collecte d’échantillons sanguins

A

-présence endogène du mx, des éch. vont être collectés environ 24,12,0.08 heurs avant le début de la perfusion pr déterminer les valeurs de base

19
Q

Autres formes

action locale avec présence/absence systémique

formulation nasale : pulvérisateur ou aérosol

Formulation (3)
phase 1
phase 3

A
  • solution
  • suspension avec présence systémique
  • suspension sans présence systémique
  1. étude PK (équivalence syst)
  2. Étude d’efficacité (Équivalence locale)
20
Q

Formules nasales :

ne pas oublier ? (5)

A

-on doit aussi comparer diférents critères pour l’appareil (device) utilisé:

  • dispositif
  • contenu qualitatif / quantitatif
  • grosseur des gouttelettes
  • distribution de la drogue ds gouttelettes
  • procédé de pulvérisation
21
Q

Formules nasales :

Étude de phase 3

  • étude clinique
A

-Équivalence locale
-il faut au départ démontrer les points suivants :
=> similitude qualitative/quantitative des formulations
=> comparaison des contenants et syst.
=>Équivalence de l’exposition syst ou son absorption
=> équivalence de lib.locale de la drogue

22
Q

Formules nasales :
étude de phase 1 (3)

-avec les méthodes de bioanalyse plus sensibles => évaluer présence systémique par profil PK

A
  • démontrer équivalence systémique
  • généralement : corticostéroides ou agents VC
  • Profil PK mesurable
23
Q

Formules nasales

Étude phase 3
1.raison d’exclure les pts répondant au placebo ?

  1. syst. d’évaluation
A
  • utile pr augmenter la différence significative avec le placebo et augmenter la sensibilité de détecter une diff. potentielle entre Tvs R
    2. échelle de pointages des signes et sx
24
Q

Inhalateur :

phases requises ?

A

phase 1 et 3

25
Q

BE de l’inhalateur est basée sur (4)?

A
  • dispositif
  • équivalence locale
  • équivalence systémique
  • données in vitro
26
Q

BE du dispositif d’administration de l’inhalateur aussi.

A
  • dispositif
  • contenu qualitatif/quantitatif
  • distribution de la drogue
  • procédé de pulvérisation
27
Q

Inhalateurs

caractéristiques

A

Présence systémique est relié par l’absorption pulmonaire et GI

  • possible de voir la présence de 2pics, mais peuvent aussi se superposer.
28
Q

Produits topiques
Dermatologie
Ophtamologie

possible de conduire 2 études

équivalence syst requise ?

A

phase 1 et/ou phase 3

pas nécessaire pcq très fiable absorption et/ou faible [c] pouvant être détectées => faible toxicitée reliée

29
Q

Produits biologiques :

définition biologicals :

A

made by a living organism /derived from a living organsim by means of recombinant DNA and/or controlled gene expression methods.

-glycoprots, polypeptides, acides nucléiques

30
Q

Produits biologiques

Biosimilaires

A
  • médicaent où le principe actif est faite à partir de ¢ humaines
  • pas identique au drogues de référence
31
Q

Different names of biosimilars with nearly similar basic requirements to demonstrate

WHO
european union
Canada
USA

A
  • similar biologic product
  • similar biological medicinal products
  • subsequent-entry biologics
  • follow-on biologics
32
Q

3 buts des biosimilaires

A
  • démontrer une biosimilarité entre produit étudié et produit réf
  • pas démontrer de manière indépendante la tox / efficacité du produit étudié
  • COMPARER
33
Q

biosimilaire en fct de la FDA

A

très similaire à un produit de référence avec quelques différences mineures dans les composantes cliniquement inactives

-aucune différence significative entre le produit biologique et le produit de référence en terme de sécurité, puissance et pureté

34
Q

Structure des biologiques

biotechnologie (3)

structures primaires,secs, tertiaires des produits biologiques

A
  • structure vaste et complexe que celle des mx dérivés de chimie org.
  • structure pas définie par une composition moléculaire exacte
  1. séquence AA
  2. points S-S
  3. repliements complexes
35
Q

qu’est-ce qui est requis pour appuyer l’approbation de biologiques ?

A

-produit bio ne peut se substituer à son produit de référence et essais cliniques seront tjs requis

36
Q

New paradigme
importance n’est pas lié au mm endroit
=> on a les mm choses à faire, mais l’importance va être différente

A
  • prouver moi qu’à chaque étape de production, notre produit va ressembler le + à la réf
  • tout ce qui est important à l’Activité va être identique
  • faire en sorte qu’on aura moins de choses à faire plus les études avances.

Analytique => non clinique => pharmacologique clinique => études cliniques additionelles

37
Q

General requirements pr un produit biologique

A
  • biosimilaire à la référence
  • mm mécanisme d’action
  • produit de réf a été accepté
  • mm route d’admin, forme de dosage et force
38
Q

Comparaison

Médicaments biotech => produits bio ultérieurs

A
    • structure complexe, mal définie et hard à caractériser
    • procédé de fabrication complexe et unique

2.

  • similaires, mais pas identiques
  • caractérisation inclue le procédé de fabrication
  • pk, innocuité et efficacité bio à déterminer
  • interechangeabilités nrecommandée
39
Q

Biologiques :
-portion n-clinique et de fabrication

-produit final

A

complexe et couteux
Provenance des matières premières
Procédé de fabrication complexe

-mélange hétérogène

40
Q

Données requises pr un produit biologique utlérieur

  • données de comparabilité :
  • étude de PVG (3)
A

-comparaison analytique p/r au produit de réf

  1. innocuité ds grandes pops
  2. manque d’efficacité pr d’autres indications
  3. immunogénicité
41
Q

Évaluation :
FDA va utiliser la totalité des infos pr démontrer la biosimilarité

“approche pas à pas “

A

-inclue la comparaison entre
la structure, fct, tox. animale, pk/pd humaine, immunogénicité, sécurité clinique et efficacité

analytical studies => animal studies => clinical PK/PD studies => clinical immunogenicity assessment => études cliniques additionelles

42
Q

Conclusions possibles après évaluations biosimilaires

4

A
  1. cannot be biosimilair ( molecular difference too great)
  2. similar (needs additional info)
  3. très similaire : permet une approche sélective et ciblée pr déterminer si c’est biosimilaire
  4. très similaire et fingeprint like similarity :
    => chacune des étapes de fabrication => est-ce que ça a changé la production de notre molécule ?

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