5. Bioéquivalence (formes non-orales) Flashcards
5 types de formulations complexes
Transdermique dispositif + mx Libération complexe Topiques biologiques ou drogues
Équivalence thérapeutique quel 2 paramètres PK?
si-Pk n’est pas représentative de l’activité de la drogue
-absorption syst => permet un lien entre PK et l’effet clinique => majorité des drogues
on va utiliser PK (cmax et SSC) comme bmx avec l’équivalence thérapeutique
- on doit utiliser un autre modèle de comparaison
Équivalence thérapeutique
Tout dépendant de la forme du produit, les 4 pts suivants seront requis pr établir l’équivalence thérapeutique
Dispositif
In vitro
Équivalence syst.
Équivalence locale
Formes non orales incluent principalement (6)
- syst..transd
- produit nasal
- produit inhalation
- injectables
- produits topiques
- autres
Syst. transdermique
libération transdermique offre des avantages pxgiques p/r la voie orale et améliore la compliance du pt
Avantages des patches
- Absorption contrôlée et uniforme
- F améliorée en évitant EPPH et désactivation enzymatique
- libération simple sans douleur
- arrêt de l’absorption
Patch Transdermique
Problèmes communs :
- réaction locale reliée au syst. de libération/adhésion vs l’ingrédient actif
- syst. p-e peu adhérent à la peau (huileuse, sueur .etc)
Études (3) de BE
patch transdermique
- Irritation de la peau, étude de sensibilisation
- étude d’adhésion
- BE avec PK
Transdermique :
caractéristiques (3)
- utilisés en traitement chronique
- utilisation est reliée à une act. syst => mais indications locales possibles
- effets locaux reliés à la patch seront aussi analysés
Transdermique:
autorité veut ?
-on évalue quoi localement ? (3)
- demande de comparer le “device” aussi
- irritation locale
- propriétés d’adhésion
- cela inclus que les études in vitro ont aussi été réalisées
Transdermique : irritation et sensibilité
FDA exige également une étude ??
type d’études ?
nbr e pts ?
étude CHRONIQUE afin d’évaluer la sensibilité de la patch
-étude //, 21 jours induction, 14 jrs repos, challenge + rechallenge pr ceux qui ont eu une sensibilité
> 200 sujets
Irritation de la peau et sensibilisation
comment évaluer ?
Score d’érythèmes + inspection visuelle
Formulation rectale
critères de BE ?
exception ?
mm que ceux pour formes orales
mais => faut tenir en compte de l’influence de la nourrture
Formulation rectale
Lorsqu’une activité locale est validée , une EC impliquant….? (2)
types critères ?
=> analyse PK (sécurité) chez le sujet SAIN et analyse CLINIQUE chez PATIENT seront requises
changent selon les agences
Formulation rectale :
Suppositoire de mesalamine ?
FDA veut juste un des études PK pour mesalamine
- test vs référence vs placebo
- étude probable de 6-8 semaines
- pt en phase active
Système parentéral
IV, IM , SC
IV solution solution modifiée Suspension Libération prolongée
- 0 EC requise si composition entre test et Ref est la mm (qualité et quantité)
- si différence => PK requis
- si contient des solvants, agents liants => meilleure slb => étude PK pour vérifier impact des excipients
- suspension : étude PK requise généralement
- Lib. prolongée : étude PK requise généralement
Formulation parentérale :
caractéristiques (2)
- act. syst. est reliée à ce type d’admin
- toutefois => procédé de fabrication est sévère en raison de ce type d’administration
Étude BE dose IV
particularités de la collecte d’échantillons sanguins
-présence endogène du mx, des éch. vont être collectés environ 24,12,0.08 heurs avant le début de la perfusion pr déterminer les valeurs de base
Autres formes
action locale avec présence/absence systémique
formulation nasale : pulvérisateur ou aérosol
Formulation (3)
phase 1
phase 3
- solution
- suspension avec présence systémique
- suspension sans présence systémique
- étude PK (équivalence syst)
- Étude d’efficacité (Équivalence locale)
Formules nasales :
ne pas oublier ? (5)
-on doit aussi comparer diférents critères pour l’appareil (device) utilisé:
- dispositif
- contenu qualitatif / quantitatif
- grosseur des gouttelettes
- distribution de la drogue ds gouttelettes
- procédé de pulvérisation
Formules nasales :
Étude de phase 3
- étude clinique
-Équivalence locale
-il faut au départ démontrer les points suivants :
=> similitude qualitative/quantitative des formulations
=> comparaison des contenants et syst.
=>Équivalence de l’exposition syst ou son absorption
=> équivalence de lib.locale de la drogue
Formules nasales :
étude de phase 1 (3)
-avec les méthodes de bioanalyse plus sensibles => évaluer présence systémique par profil PK
- démontrer équivalence systémique
- généralement : corticostéroides ou agents VC
- Profil PK mesurable
Formules nasales
Étude phase 3
1.raison d’exclure les pts répondant au placebo ?
- syst. d’évaluation
- utile pr augmenter la différence significative avec le placebo et augmenter la sensibilité de détecter une diff. potentielle entre Tvs R
2. échelle de pointages des signes et sx
Inhalateur :
phases requises ?
phase 1 et 3
BE de l’inhalateur est basée sur (4)?
- dispositif
- équivalence locale
- équivalence systémique
- données in vitro
BE du dispositif d’administration de l’inhalateur aussi.
- dispositif
- contenu qualitatif/quantitatif
- distribution de la drogue
- procédé de pulvérisation
Inhalateurs
caractéristiques
Présence systémique est relié par l’absorption pulmonaire et GI
- possible de voir la présence de 2pics, mais peuvent aussi se superposer.
Produits topiques
Dermatologie
Ophtamologie
possible de conduire 2 études
équivalence syst requise ?
phase 1 et/ou phase 3
pas nécessaire pcq très fiable absorption et/ou faible [c] pouvant être détectées => faible toxicitée reliée
Produits biologiques :
définition biologicals :
made by a living organism /derived from a living organsim by means of recombinant DNA and/or controlled gene expression methods.
-glycoprots, polypeptides, acides nucléiques
Produits biologiques
Biosimilaires
- médicaent où le principe actif est faite à partir de ¢ humaines
- pas identique au drogues de référence
Different names of biosimilars with nearly similar basic requirements to demonstrate
WHO
european union
Canada
USA
- similar biologic product
- similar biological medicinal products
- subsequent-entry biologics
- follow-on biologics
3 buts des biosimilaires
- démontrer une biosimilarité entre produit étudié et produit réf
- pas démontrer de manière indépendante la tox / efficacité du produit étudié
- COMPARER
biosimilaire en fct de la FDA
très similaire à un produit de référence avec quelques différences mineures dans les composantes cliniquement inactives
-aucune différence significative entre le produit biologique et le produit de référence en terme de sécurité, puissance et pureté
Structure des biologiques
biotechnologie (3)
structures primaires,secs, tertiaires des produits biologiques
- structure vaste et complexe que celle des mx dérivés de chimie org.
- structure pas définie par une composition moléculaire exacte
- séquence AA
- points S-S
- repliements complexes
qu’est-ce qui est requis pour appuyer l’approbation de biologiques ?
-produit bio ne peut se substituer à son produit de référence et essais cliniques seront tjs requis
New paradigme
importance n’est pas lié au mm endroit
=> on a les mm choses à faire, mais l’importance va être différente
- prouver moi qu’à chaque étape de production, notre produit va ressembler le + à la réf
- tout ce qui est important à l’Activité va être identique
- faire en sorte qu’on aura moins de choses à faire plus les études avances.
Analytique => non clinique => pharmacologique clinique => études cliniques additionelles
General requirements pr un produit biologique
- biosimilaire à la référence
- mm mécanisme d’action
- produit de réf a été accepté
- mm route d’admin, forme de dosage et force
Comparaison
Médicaments biotech => produits bio ultérieurs
- structure complexe, mal définie et hard à caractériser
- procédé de fabrication complexe et unique
2.
- similaires, mais pas identiques
- caractérisation inclue le procédé de fabrication
- pk, innocuité et efficacité bio à déterminer
- interechangeabilités nrecommandée
Biologiques :
-portion n-clinique et de fabrication
-produit final
complexe et couteux
Provenance des matières premières
Procédé de fabrication complexe
-mélange hétérogène
Données requises pr un produit biologique utlérieur
- données de comparabilité :
- étude de PVG (3)
-comparaison analytique p/r au produit de réf
- innocuité ds grandes pops
- manque d’efficacité pr d’autres indications
- immunogénicité
Évaluation :
FDA va utiliser la totalité des infos pr démontrer la biosimilarité
“approche pas à pas “
-inclue la comparaison entre
la structure, fct, tox. animale, pk/pd humaine, immunogénicité, sécurité clinique et efficacité
analytical studies => animal studies => clinical PK/PD studies => clinical immunogenicity assessment => études cliniques additionelles
Conclusions possibles après évaluations biosimilaires
4
- cannot be biosimilair ( molecular difference too great)
- similar (needs additional info)
- très similaire : permet une approche sélective et ciblée pr déterminer si c’est biosimilaire
- très similaire et fingeprint like similarity :
=> chacune des étapes de fabrication => est-ce que ça a changé la production de notre molécule ?
