4. Bioéquivalence Flashcards
Études de BE
génériques
- mod. formulation approuvée
- new dév. mx connue
- changement ds dév. original du produit
idée principale est de comparer au moins 2 formulations suivant l’admin d’une dose unique chez volotaire sain ou pt
FDA
définition bioD
VITESSE et QT d’ingrédient actif qui est absorbé qui atteint la circ systémique et qui devient disponible à son site d’action
BE est définie par
absence de différence significative ds la vitesse et la qt d’ingrédient actif qui atteint la circ. syst. et qui est dispo à son site d’Action
Applications d’études BE (3)
New Drug application
Abbreviated new drug application
changement post-approbation
Objectifs PK vs
Études BE
notions de PK sont bcp + utiles et sensibles pr détecter certaines différences entre 2 formulations que les données PD ou cliniques
Absorption vs F
Absorption : a le + d’influence sur la notion de BE entre 2 form. => influencée par qualité de la formulation
Principaux facteurs influençant l’absorption
mx : 2
pt : 5
solubilité (mx)
perméabilité (mx)
motilitégastrique (pt) motilité intestinale (pt) débit splanchnique (pt) pompe efflux (pt) mtb enzymatique intestinal (pt)
classeBCS
1 : très slb et perm
2 : très perm et peu slb
3 : très slb, peu perm
4. peu slb et perm
BCS vs F
1 : très mtb et slb
2: très mtb et peu slb
3: peu mtb et très slb
4 : peu mtb et slb
Absorption
notion d’absorption est reliée à ?
la notion de F de la p.active
=> bonne abs => garantit pas une bonne F
Paramètres PKs
essentiels de BE
additionnels requis
Cmax
SSCt
tmax, SSCinf, Kel, T1/2
BE vs les effets cliniques
relation entre les effets cliniques et le profil PK de la drogue est bien connue
=> lien bien établi entre profils en assumant qu’elle atteigne la circ. syst.
Critères réglementaires
critères BE sont basés sur les types de formulations étudiées
5
- Comparaison des données PK via [c] sérique/plasm/sanguin
- comparaison des données PK via les [c] urinaire
- Comparaison des données via des mesures PD
- comparaison des données via des mesures cliniques
- In vitro : en fct des propriétés de la molécule /formulation
Points essentiels de BE
2
- but est de comparer un produit test à un produit de réf
- faut standardiser toutes les procédures cliniques =>conclure de manière n-équivoque par la suite
Pour devenir bioéquivalent , il faut démonter l’équivalence sur 2 points :
- équivalence pharmaceutique ( mm formulation, ingré.actif, qt, dissolution). c’est la recette/façon de faire qui est brevetée
=> en dautres mots : preuve de fabrication - équivalence clinique ( preuve de BE)
mm voie d’admin
Critères de BE
5
- average BE
- Préoccupation des agences est de limiter les risques d’une fausse conclusion de BE
- Intervalles de confiance => chill à l’international
- limites 80-125%
- différence de +/- 20% chill pr autorités
2 Formes orales :
lib immédiate (comp, capsules, solution ,susp)
lib modifiée ( retard, prolongée)
Formes orales
solutions :
-pas d’étude in vivo requise si libération de substance est évidente et que sln => pas d’excipients affectant l’absorption
Formes orales
suspensions :
- considérées au mm titre qu’une forme solide
- étude in vivo requise
Formes orales
solide
Li
-at least 1 étude in vivo requise
Formes orales
solide
LM
- at least 2 études in vivo (ajeun +food)
- études à doses répétées p-e requises selon les critères des agences
Formes orales
Libération modifiée
2 types :
RETARD? et prolongé
délai absorption
Formes orales
Libération modifiée
2 types :
Retard et PROLONGÉ?
- LI, LM => vitesse + faible de manière continue
- pour les formes retard la différence est surtout reliée à un délai dans le début de l’absorption
Devis expérimentaux
comparaison entre 2 formulations
étude CC est recommandé =>
- meilleure puissance de l’étude
- différentes variantes de ces CC sont utilisées
Devis expérimentaux
Exceptions des BE (2)
- Li vs lm
- pk complexe ou variable (eg : pk n-lin, 1/2 trop longue).etc
Devis expérimentaux
Point primordial lors de la décision de faire une étude de BE ?
Méthode d’analyse
=> substances à analyser, milieu biologique, limite de quantification est un point primordial ds cette analyse
Sujets ?
sains et normaux
Choix de la dose (FDA) pour une étude de BE
3 conditions à respecter
- dose plus forte sera utilisée
- est acceptable de ne pas utiliser la dose la plus forte pr des raisons de sécurité
-on doit tester le tout chez le patient
- pk linéaire au niveau des doses thérapeutiques
- doses les + fortes/faibles sont proportionnelles
- profils de dissolution des doses les + fortes sont appropriés et répondent aux différents standards requis
cinétique non linéaire :
qd on augmente la dose => 2 choix
augmentation
diminution
-accumulation observée avec le traitement => + de chance de voir une accumulation ak une + grande dose => DOSE FORTE
- augmentation de la dose pis ya une saturation d’absorption
=> plus grande différence ak petites doses => dose + FAIBLE
Drogues avec doses critiques
impact de l’IC
N de sujets pour une puissance de 80% et un IC entre 80-125% vs 90-112%
si on n’est pas dans l’intervalle IC, on peut augmenter le nbr de pts afin de rentrer dans les critères
A jeun ou sous influence food
formulation à libération immédiate
au canada:
1 seule étude, sauf si cinétique n-linéaire ou dose critique, effet de nourriture requis
A jeun ou sous influence food
libération modifiée (retard)
1 étude à jeun
et
1 étude avec nourriture
A jeun ou sous influence food
formulation à libération modifiée (prolongée)
1 étude à jeun
et
1 étude avec nourriture
Études des MÉTABOLITES NON REQUIS SAUF SI…
- mx ou prodrogue active
- prodrogue inactif
- produit-mère n-détectée
2. produire mère n-détectée
Études endogène (3)
- produit implique la présence d’une substance endogène
- évaluation d’une ligne de base
- dose suffisament élevée pour différencier avec la ligne de base
Design possible :
CC : 5 caractéristiques
idéalement = 3 traitements => 6 séquences différentes
Excellente puissance d’étude
- utile pr connaître profil précis du mx
- chaque sujet est son propre témoin
- carré latin
- 2x2 CC
DEsign possible
Design en réplicat (4)
=> répétition de la mm étude 2 fois => besoin moins volontaires
- drogue hautement variable ( intra CV > 30%)
- variabilité élevée des paramètres PK de certains produits => p-e hard de rencontrer les critères de BE
- plusieurs indiquent qu’il n’est pas éthique d’inclue un nbr important de sujets en BE
- évaluation statistique
Particularités
design en réplicat (probleme)
qd intraCV > 40%
- on ne peut exiger un produit TEST d’être BE si le produit de référence ne le peut le faire également
- existence d’un design qui permet d’ajuster les critères de BE
Design // (3)
- Comparer différentes situations /pop
- chaque sujet est confronté à une sit. précise
- résultats sont comparés aux autres groupes
Devis expérimentaux
Standardisation :
-opérations doivent être suivis à la lettre pcq critères sont très objectifs et reliés au profil PK
Nombre de sujets vs variabilité
minimum de 12 sujets
variation intra-sujet CC => cmax ou SSC
variation intersujet (//) : Cmax ou ssc
Nbr de sujets :
Donnée la plus complexe demeure ?
coefficient de variation puisqu’elle doit être estimée par la comparaison de la drogue en CC
N sujets :
graphique
total sample size en fonction du coefficient de variation voulu
=> courbe pour 0,9 - 0,95- 0,975- 1,0
Exemption des études in vivo
(généralement in vitro est suffisant)
lorsque BE est évidente par elle-mm
sls parentérales
anesthésiques par inhalation
sln topique
sln orales
IC de 90%?
qu’est ce que signifie 80-125?
différence de 45%
ratio ?
T/R vs R/T
T/R = 80/100 = 80% Ref/test = 80%
100/80 = 125%
faire quoi avec les ICs ?
Si normes de BE ne sont pas rencontrées, on tente de comprendre pk (4)
on discute ak fabricant des raisons et on conclue :
- puissance inadéquate
- mauvais ratio
- profil légèrement/full différent
- sujet outlier
- refaire étude
- reformuler
- rejeter
études sont rencontrées ds 75-80% des études
RATIO ??????
=
100 * e^différence entre test et ref
