Points essentiels de BE 2

- but est de comparer un produit test à un produit de réf - faut standardiser toutes les procédures cliniques =>conclure de manière n-équivoque par la suite

- average BE - Préoccupation des agences est de limiter les risques d'une fausse conclusion de BE - Intervalles de confiance => chill à l'international - limites 80-125% - différence de +/- 20% chill pr autorités

4. Bioéquivalence Flashcards by Alexandre Duong

Études de BE

génériques

mod. formulation approuvée
new dév. mx connue
changement ds dév. original du produit

idée principale est de comparer au moins 2 formulations suivant l’admin d’une dose unique chez volotaire sain ou pt

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FDA

définition bioD

VITESSE et QT d’ingrédient actif qui est absorbé qui atteint la circ systémique et qui devient disponible à son site d’action

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BE est définie par

absence de différence significative ds la vitesse et la qt d’ingrédient actif qui atteint la circ. syst. et qui est dispo à son site d’Action

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Applications d’études BE (3)

New Drug application
Abbreviated new drug application
changement post-approbation

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Objectifs PK vs

Études BE

notions de PK sont bcp + utiles et sensibles pr détecter certaines différences entre 2 formulations que les données PD ou cliniques

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Absorption vs F

Absorption : a le + d’influence sur la notion de BE entre 2 form. => influencée par qualité de la formulation

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Principaux facteurs influençant l’absorption

mx : 2

pt : 5

solubilité (mx)
perméabilité (mx)

motilitégastrique  (pt)
motilité intestinale (pt)
débit splanchnique (pt)
pompe efflux (pt)
mtb enzymatique intestinal (pt)

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classeBCS

1 : très slb et perm
2 : très perm et peu slb
3 : très slb, peu perm
4. peu slb et perm

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BCS vs F

1 : très mtb et slb
2: très mtb et peu slb
3: peu mtb et très slb
4 : peu mtb et slb

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Absorption

notion d’absorption est reliée à ?

la notion de F de la p.active

=> bonne abs => garantit pas une bonne F

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Paramètres PKs
essentiels de BE

additionnels requis

Cmax
SSCt

tmax, SSCinf, Kel, T1/2

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BE vs les effets cliniques

relation entre les effets cliniques et le profil PK de la drogue est bien connue
=> lien bien établi entre profils en assumant qu’elle atteigne la circ. syst.

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Critères réglementaires

critères BE sont basés sur les types de formulations étudiées

Comparaison des données PK via [c] sérique/plasm/sanguin
comparaison des données PK via les [c] urinaire
Comparaison des données via des mesures PD
comparaison des données via des mesures cliniques
In vitro : en fct des propriétés de la molécule /formulation

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Points essentiels de BE

but est de comparer un produit test à un produit de réf

- faut standardiser toutes les procédures cliniques =>conclure de manière n-équivoque par la suite

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Pour devenir bioéquivalent , il faut démonter l’équivalence sur 2 points :

équivalence pharmaceutique ( mm formulation, ingré.actif, qt, dissolution). c’est la recette/façon de faire qui est brevetée
=> en dautres mots : preuve de fabrication
équivalence clinique ( preuve de BE)

mm voie d’admin

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Critères de BE

average BE
Préoccupation des agences est de limiter les risques d’une fausse conclusion de BE
Intervalles de confiance => chill à l’international
limites 80-125%
différence de +/- 20% chill pr autorités

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2 Formes orales :

lib immédiate (comp, capsules, solution ,susp)

lib modifiée ( retard, prolongée)

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Formes orales

solutions :

-pas d’étude in vivo requise si libération de substance est évidente et que sln => pas d’excipients affectant l’absorption

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Formes orales

suspensions :

considérées au mm titre qu’une forme solide

- étude in vivo requise

Formes orales

solide
Li

-at least 1 étude in vivo requise

Formes orales
solide
LM

at least 2 études in vivo (ajeun +food)

- études à doses répétées p-e requises selon les critères des agences

Formes orales
Libération modifiée
2 types :

RETARD? et prolongé

délai absorption

Formes orales
Libération modifiée
2 types :

Retard et PROLONGÉ?

LI, LM => vitesse + faible de manière continue

- pour les formes retard la différence est surtout reliée à un délai dans le début de l’absorption

Devis expérimentaux
comparaison entre 2 formulations

étude CC est recommandé =>

meilleure puissance de l’étude

- différentes variantes de ces CC sont utilisées

Devis expérimentaux | Exceptions des BE (2)

- Li vs lm | - pk complexe ou variable (eg : pk n-lin, 1/2 trop longue).etc

Devis expérimentaux Point primordial lors de la décision de faire une étude de BE ?

Méthode d'analyse => substances à analyser, milieu biologique, limite de quantification est un point primordial ds cette analyse

Sujets ?

sains et normaux

Choix de la dose (FDA) pour une étude de BE 3 conditions à respecter

- dose plus forte sera utilisée - est acceptable de ne pas utiliser la dose la plus forte pr des raisons de sécurité -on doit tester le tout chez le patient 1. pk linéaire au niveau des doses thérapeutiques 2. doses les + fortes/faibles sont proportionnelles 3. profils de dissolution des doses les + fortes sont appropriés et répondent aux différents standards requis

cinétique non linéaire : qd on augmente la dose => 2 choix augmentation diminution

-accumulation observée avec le traitement => + de chance de voir une accumulation ak une + grande dose => DOSE FORTE - augmentation de la dose pis ya une saturation d'absorption => plus grande différence ak petites doses => dose + FAIBLE

Drogues avec doses critiques impact de l'IC N de sujets pour une puissance de 80% et un IC entre 80-125% vs 90-112%

si on n'est pas dans l'intervalle IC, on peut augmenter le nbr de pts afin de rentrer dans les critères

A jeun ou sous influence food formulation à libération immédiate

au canada: | 1 seule étude, sauf si cinétique n-linéaire ou dose critique, effet de nourriture requis

A jeun ou sous influence food libération modifiée (retard)

1 étude à jeun et 1 étude avec nourriture

A jeun ou sous influence food formulation à libération modifiée (prolongée)

1 étude à jeun et 1 étude avec nourriture

Études des MÉTABOLITES NON REQUIS SAUF SI... 1. mx ou prodrogue active 2. prodrogue inactif

1. produit-mère n-détectée | 2. produire mère n-détectée

Études endogène (3)

- produit implique la présence d'une substance endogène - évaluation d'une ligne de base - dose suffisament élevée pour différencier avec la ligne de base

Design possible : CC : 5 caractéristiques idéalement = 3 traitements => 6 séquences différentes

Excellente puissance d'étude - utile pr connaître profil précis du mx - chaque sujet est son propre témoin - carré latin - 2x2 CC

DEsign possible Design en réplicat (4) => répétition de la mm étude 2 fois => besoin moins volontaires

- drogue hautement variable ( intra CV > 30%) - variabilité élevée des paramètres PK de certains produits => p-e hard de rencontrer les critères de BE - plusieurs indiquent qu'il n'est pas éthique d'inclue un nbr important de sujets en BE - évaluation statistique

Particularités | design en réplicat (probleme)

qd intraCV > 40% - on ne peut exiger un produit TEST d'être BE si le produit de référence ne le peut le faire également - existence d'un design qui permet d'ajuster les critères de BE

Design // (3)

- Comparer différentes situations /pop - chaque sujet est confronté à une sit. précise - résultats sont comparés aux autres groupes

Devis expérimentaux | Standardisation :

-opérations doivent être suivis à la lettre pcq critères sont très objectifs et reliés au profil PK

Nombre de sujets vs variabilité

minimum de 12 sujets variation intra-sujet CC => cmax ou SSC variation intersujet (//) : Cmax ou ssc

Nbr de sujets : | Donnée la plus complexe demeure ?

coefficient de variation puisqu'elle doit être estimée par la comparaison de la drogue en CC

N sujets : | graphique

total sample size en fonction du coefficient de variation voulu => courbe pour 0,9 - 0,95- 0,975- 1,0

Exemption des études in vivo (généralement in vitro est suffisant) lorsque BE est évidente par elle-mm

sls parentérales anesthésiques par inhalation sln topique sln orales

IC de 90%? qu'est ce que signifie 80-125? différence de 45% ratio ? T/R vs R/T

``` T/R = 80/100 = 80% Ref/test = 80% ``` 100/80 = 125%

faire quoi avec les ICs ? Si normes de BE ne sont pas rencontrées, on tente de comprendre pk (4) on discute ak fabricant des raisons et on conclue :

- puissance inadéquate - mauvais ratio - profil légèrement/full différent - sujet outlier 1. refaire étude 2. reformuler 3. rejeter études sont rencontrées ds 75-80% des études

RATIO ??????

= | 100 * e^différence entre test et ref