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3011 FINAL > 4. Bioéquivalence > Flashcards

4. Bioéquivalence Flashcards

1
Q

Études de BE

génériques

  • mod. formulation approuvée
  • new dév. mx connue
  • changement ds dév. original du produit
A

idée principale est de comparer au moins 2 formulations suivant l’admin d’une dose unique chez volotaire sain ou pt

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2
Q

FDA

définition bioD

A

VITESSE et QT d’ingrédient actif qui est absorbé qui atteint la circ systémique et qui devient disponible à son site d’action

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3
Q

BE est définie par

A

absence de différence significative ds la vitesse et la qt d’ingrédient actif qui atteint la circ. syst. et qui est dispo à son site d’Action

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4
Q

Applications d’études BE (3)

A

New Drug application
Abbreviated new drug application
changement post-approbation

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5
Q

Objectifs PK vs

Études BE

A

notions de PK sont bcp + utiles et sensibles pr détecter certaines différences entre 2 formulations que les données PD ou cliniques

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6
Q

Absorption vs F

A

Absorption : a le + d’influence sur la notion de BE entre 2 form. => influencée par qualité de la formulation

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7
Q

Principaux facteurs influençant l’absorption

mx : 2

pt : 5

A

solubilité (mx)
perméabilité (mx)

motilitégastrique  (pt)
motilité intestinale (pt)
débit splanchnique (pt)
pompe efflux (pt)
mtb enzymatique intestinal (pt)
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8
Q

classeBCS

A

1 : très slb et perm
2 : très perm et peu slb
3 : très slb, peu perm
4. peu slb et perm

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9
Q

BCS vs F

A

1 : très mtb et slb
2: très mtb et peu slb
3: peu mtb et très slb
4 : peu mtb et slb

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10
Q

Absorption

notion d’absorption est reliée à ?

A

la notion de F de la p.active

=> bonne abs => garantit pas une bonne F

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11
Q

Paramètres PKs
essentiels de BE

additionnels requis

A

Cmax
SSCt

tmax, SSCinf, Kel, T1/2

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12
Q

BE vs les effets cliniques

A

relation entre les effets cliniques et le profil PK de la drogue est bien connue
=> lien bien établi entre profils en assumant qu’elle atteigne la circ. syst.

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13
Q

Critères réglementaires

critères BE sont basés sur les types de formulations étudiées

5

A
  1. Comparaison des données PK via [c] sérique/plasm/sanguin
  2. comparaison des données PK via les [c] urinaire
  3. Comparaison des données via des mesures PD
  4. comparaison des données via des mesures cliniques
  5. In vitro : en fct des propriétés de la molécule /formulation
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14
Q

Points essentiels de BE

2

A
  • but est de comparer un produit test à un produit de réf

- faut standardiser toutes les procédures cliniques =>conclure de manière n-équivoque par la suite

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15
Q

Pour devenir bioéquivalent , il faut démonter l’équivalence sur 2 points :

A
  1. équivalence pharmaceutique ( mm formulation, ingré.actif, qt, dissolution). c’est la recette/façon de faire qui est brevetée
    => en dautres mots : preuve de fabrication
  2. équivalence clinique ( preuve de BE)

mm voie d’admin

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16
Q

Critères de BE

5

A
  • average BE
  • Préoccupation des agences est de limiter les risques d’une fausse conclusion de BE
  • Intervalles de confiance => chill à l’international
  • limites 80-125%
  • différence de +/- 20% chill pr autorités
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17
Q

2 Formes orales :

A

lib immédiate (comp, capsules, solution ,susp)

lib modifiée ( retard, prolongée)

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18
Q

Formes orales

solutions :

A

-pas d’étude in vivo requise si libération de substance est évidente et que sln => pas d’excipients affectant l’absorption

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19
Q

Formes orales

suspensions :

A
  • considérées au mm titre qu’une forme solide

- étude in vivo requise

20
Q

Formes orales

solide
Li

A

-at least 1 étude in vivo requise

21
Q

Formes orales
solide
LM

A
  • at least 2 études in vivo (ajeun +food)

- études à doses répétées p-e requises selon les critères des agences

22
Q

Formes orales
Libération modifiée
2 types :

RETARD? et prolongé

A

délai absorption

23
Q

Formes orales
Libération modifiée
2 types :

Retard et PROLONGÉ?

A
  • LI, LM => vitesse + faible de manière continue

- pour les formes retard la différence est surtout reliée à un délai dans le début de l’absorption

24
Q

Devis expérimentaux
comparaison entre 2 formulations

étude CC est recommandé =>

A
  • meilleure puissance de l’étude

- différentes variantes de ces CC sont utilisées

25
Q

Devis expérimentaux

Exceptions des BE (2)

A
  • Li vs lm

- pk complexe ou variable (eg : pk n-lin, 1/2 trop longue).etc

26
Q

Devis expérimentaux

Point primordial lors de la décision de faire une étude de BE ?

A

Méthode d’analyse

=> substances à analyser, milieu biologique, limite de quantification est un point primordial ds cette analyse

27
Q

Sujets ?

A

sains et normaux

28
Q

Choix de la dose (FDA) pour une étude de BE

3 conditions à respecter

A
  • dose plus forte sera utilisée
  • est acceptable de ne pas utiliser la dose la plus forte pr des raisons de sécurité

-on doit tester le tout chez le patient

  1. pk linéaire au niveau des doses thérapeutiques
  2. doses les + fortes/faibles sont proportionnelles
  3. profils de dissolution des doses les + fortes sont appropriés et répondent aux différents standards requis
29
Q

cinétique non linéaire :
qd on augmente la dose => 2 choix

augmentation
diminution

A

-accumulation observée avec le traitement => + de chance de voir une accumulation ak une + grande dose => DOSE FORTE

  • augmentation de la dose pis ya une saturation d’absorption
    => plus grande différence ak petites doses => dose + FAIBLE
30
Q

Drogues avec doses critiques

impact de l’IC

N de sujets pour une puissance de 80% et un IC entre 80-125% vs 90-112%

A

si on n’est pas dans l’intervalle IC, on peut augmenter le nbr de pts afin de rentrer dans les critères

31
Q

A jeun ou sous influence food

formulation à libération immédiate

A

au canada:

1 seule étude, sauf si cinétique n-linéaire ou dose critique, effet de nourriture requis

32
Q

A jeun ou sous influence food

libération modifiée (retard)

A

1 étude à jeun
et
1 étude avec nourriture

33
Q

A jeun ou sous influence food

formulation à libération modifiée (prolongée)

A

1 étude à jeun
et
1 étude avec nourriture

34
Q

Études des MÉTABOLITES NON REQUIS SAUF SI…

  1. mx ou prodrogue active
  2. prodrogue inactif
A
  1. produit-mère n-détectée

2. produire mère n-détectée

35
Q

Études endogène (3)

A
  • produit implique la présence d’une substance endogène
  • évaluation d’une ligne de base
  • dose suffisament élevée pour différencier avec la ligne de base
36
Q

Design possible :

CC : 5 caractéristiques

idéalement = 3 traitements => 6 séquences différentes

A

Excellente puissance d’étude

  • utile pr connaître profil précis du mx
  • chaque sujet est son propre témoin
  • carré latin
  • 2x2 CC
37
Q

DEsign possible

Design en réplicat (4)

=> répétition de la mm étude 2 fois => besoin moins volontaires

A
  • drogue hautement variable ( intra CV > 30%)
  • variabilité élevée des paramètres PK de certains produits => p-e hard de rencontrer les critères de BE
  • plusieurs indiquent qu’il n’est pas éthique d’inclue un nbr important de sujets en BE
  • évaluation statistique
38
Q

Particularités

design en réplicat (probleme)

A

qd intraCV > 40%

  • on ne peut exiger un produit TEST d’être BE si le produit de référence ne le peut le faire également
  • existence d’un design qui permet d’ajuster les critères de BE
39
Q

Design // (3)

A
  • Comparer différentes situations /pop
  • chaque sujet est confronté à une sit. précise
  • résultats sont comparés aux autres groupes
40
Q

Devis expérimentaux

Standardisation :

A

-opérations doivent être suivis à la lettre pcq critères sont très objectifs et reliés au profil PK

41
Q

Nombre de sujets vs variabilité

A

minimum de 12 sujets

variation intra-sujet CC => cmax ou SSC

variation intersujet (//) : Cmax ou ssc

42
Q

Nbr de sujets :

Donnée la plus complexe demeure ?

A

coefficient de variation puisqu’elle doit être estimée par la comparaison de la drogue en CC

43
Q

N sujets :

graphique

A

total sample size en fonction du coefficient de variation voulu

=> courbe pour 0,9 - 0,95- 0,975- 1,0

44
Q

Exemption des études in vivo
(généralement in vitro est suffisant)
lorsque BE est évidente par elle-mm

A

sls parentérales
anesthésiques par inhalation
sln topique
sln orales

45
Q

IC de 90%?

qu’est ce que signifie 80-125?
différence de 45%
ratio ?

T/R vs R/T

A 
T/R = 80/100 = 80%
Ref/test = 80%

100/80 = 125%

46
Q

faire quoi avec les ICs ?

Si normes de BE ne sont pas rencontrées, on tente de comprendre pk (4)

on discute ak fabricant des raisons et on conclue :

A
  • puissance inadéquate
  • mauvais ratio
  • profil légèrement/full différent
  • sujet outlier
  1. refaire étude
  2. reformuler
  3. rejeter

études sont rencontrées ds 75-80% des études

47
Q

RATIO ??????

A

=

100 * e^différence entre test et ref

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