3. Efficacité Flashcards
Toucher la cible : défit grandissant
2
- Standards de qualité de + en + élevés
- Règlementation de + en + sévère
Comment démontrer l’efficacité
3 Causes d’échecs (externes)
Maladies cibées + complexes
=> cible thérapeutique moins bien définie => Efficacité + difficile à démontrer
Maladies plus complexes ciblées
3 caractéristiques vs 3 défis
Pathologie mal connue + médiateurs multiples
=> Cible thérapeutique difficile à déterminer
Pathologie présente des années avant les premiers sx
=> Stade avancé lors du début de traitement
Progression lente de la maladie
=> étude d’efficacité de longue durée
Démonstration de l’Efficacité
4 Causes d’échecs (Internes)
Soulever des fonds
arriver sur le marché en premier
Limiter érosion du brevet
Réduire les coûts de dév.
Objectifs de la R&D préclinique :
6
- Identifier la cible thérap.
- Valider notre cible thérap.
- Valider notre H0 de mécanisme d’action (vitro)
- Obtenir une preuve de concept pré-clinique (vivo)
- Établir une dose efficace
- Établir la marge d’innocuité (dose toxique/efficace)
4 étapes :
démonstration de l’Activité pharmacologique
- Affinité pour les récepteurs
- Activation/inhibition des rc
- Effet pxgique
- Actiité ds modèle annimal
Puissance vs Efficacité
Puissance : qt de mx pour produire un effet donné
Efficacité :
réponse maximale produite par un mx
4 caractéristiques d’une étude de phase 0
- µdose et courte durée
- minimum de tox animale requise
- volontaires sains ou pts cancéreux
- 10-15 sujets
3 types d’études phase 0
Pk/biodistribution
PK/PD limité
Cible moléculaire
5 caractéristiques de molécules idéales pour phase 0
- cible tx bien identifiée
- index tx high
- effet sur cible tx observé à doses n-toxiques
- effet court terme sur cible tx
- Effet sur cible molé entraîne un effet clinique chez animal
Info recherchée (3)
vs
Info n-dispo (4)
- profile pk de la molécule
- molécule atteint sa cible
- molécule agit sur cible
innocuité, efficacité, dose optimale, corrélation pk/pd
Études cliniques de phase 1
5
- innocuité / PK humain
- doses simples/multiplescroissantes
- volontaires sains jeunes
- volontaires sains âgés (si mx pr personnes âgées)
- études chez pt (mx toxiques)
- Évaluer effets sur bmx PK/PD
Études cliniques de phase 1 classiques
-doses simples croissantes
doses multiples croissantes
-AME
-QTc
6 bmx utilisés en phase 1
- inhibition/activation enzyme
- liaison à un rc
- effet sur [c] d’une subst. endogène
- Effet sur la fct d’un organe/syst
- Volume de la tumeur
- Réponse immunitaire
Points à considérer pour phase 1 chez pt (6)
- objectifs de l’étude
- design de l’étude
- sélection des pts
- dose-férquence
- dose de départ
- choix du bmx
Objectifs de l’étude en ONCOLOGIE
Agents cytotoxiques
primaire
secondaire
- innocuité,tolérabilité (MTD), PK, établir les doses pr phase 2
- Pharmacodynamie
Objectifs de l’étude en ONCOLOGIE
Agents biomodulateurs
dose efficace vs toxique ?
objectif primaire
dose efficace «_space;dose toxique
-dose optimale biologique
Types de phase 1
cytotoxique vs cytostatiques
Objectif
patients
mesure
design
- DMT vs dose tx
- tous cancers vs cancer ciblé
- toxicité vs inhibition de la cible
- dose-escalade en petite cohorte 3x3 VS does escalade accélérée
Conclusion des études de phase 1 (5)
- Innocuité et tolérabilité MTD
- PK profile
- Doses recommandées pour phase 2
- Preuve de concept (go-nogo decision)
- identification de pop. ciblée
Études cliniques de phase 2
3 objectifs
- Innocuité et PK chez pt
- Pxgie et efficacité clinique
- Établir D/R et PK/PD
2 étapes :
phase 2a et 2b
(3) pour chaque
2a :
petite taille éch
BMX
PoC
2b :
Grande taille éch
Paramètres cliniques
Efficacité clinique
Études de phase 3 cliniques (5)
- confimer innocuité et efficacité chez le pt
- Études Pivots pr supporter le NDA
- Grands nbr de pts
- Choix du design et paramètres d’efficacité est critique
- Au moins 2 études pivots requises
4 Étapes clés pour le design d’une étude clinique de phase 3
Consulter littérature => consulter guides règlementares => consulter experts => valider avec agences règlementaires
Composition du comité clinique aviseur (5)
- cliniciens usa/can/EU
- 5-6 cliniciens
- milieu académique & communautaire
- 2-3 clinicens de renomme internationale
- biostat
Rencontre avec les agences règlementaires
CONSEILS POUR RENCONTRE PRODUCTIVE (5)
- envoyé un doc complet à l’Avance
- propositions claires et bien fondées
- q? précises
- être accompagné d’un clinicien respecté
- être accompagné d’un biosstatisticien
Catégories de paramètres d’efficacité
2 objectifs
3importances cliniques
- Paramètre prim
- paramètre sec
- bmx
- paramètre substitut
- paramètre clinique
Paramètre primaire
vs
paramètre secondaire
- confirmer /infirmer efficacité
- détermine taille d’éch
- Nbr doit être limité
- Supporte paramètre primaire
- exploratoire et + nbreux
- souvent un bmx
Définition
bmx
paramètre clinique paramètre substitut
(bmx ((paramètre subs)) paramètres cliniques)
- mesure objective d’un processus biologique normal d’un processus patho ou d’une réponse pxgique à un traitement
- mesure directe de comment le pt se sent, fct et survie
- bmx utilisé ds étude clinique comme substitut à un paramètre clinique ayant la caractéristique de prédire l’effet du tx sur la maladie
Avantage d’un bmx vs paramètre clinique (5)
- mesure objective
- Mesures faciles à interpréter
- demande une plus faible taille d’échantillon
- durée d’étude plus courte
- études moins coûteuses
Pk on utilise un bmx ?
5
- élucier un mécanisme d’action
- tester fast un new concept
- identifier la dose efficace
- supporter effet clinique
- comparé l’efficacité d’un new mx à un standard
Qd utilise-t-on un bmx
phase 1/2a
phase 2b/3
paramètre primaire d’efficacité
paramètre secondaire d’efficacité
Validation du bmx substitut (3)
- Plausibilité biologique du bmx substitut
- capacité de prédiction du bmx substitut pr résultat clinique
- démonstration que le tx a des effets correspondants sur bmx substitut et le paramètre clinique
Risques associés au paramètre substitut
Surestimer effet tx
sousestimer effet tx
- faux positif : mx agit sur paramètre subst , mais 0 relation entre param. et maladie
- faux négatif : 0 effet sur param. subst, mais a un effet sur autre processus patho de la maladie
Autres utilités d’un bmx (5)
- diagnostique d’une maladie
- identifier pts à risque de développer une maladie
- stratification de pts ds une EC
- monitorer la tox
- identifier les répondants à un tx
Grande prop. de pts ne répondent pas au tx pk ? (2)
-différences génétiques qui expliquent en partie ces réponses ne sont pas toutes élucidées
bmx peuvent nous help à identifier un répondant
caractéristiques (5) de paramètre composé
- combinaison de paramètres comptant pr un seul
- paramètres doivent être reliés
- param. doivent être de mm importance clinique
- utilisé ds études de maladies rares
- utilisé ds études qui demandent une grande taille d’éch ou longue durée
Analyse de survie : temps d’un event
On mesure l’incidence et le temps du premier évent.
Analyse de la pente de changement d’un bmx
-comparer la vitesse de changement d’un paramètre en fct du temps en calculant la pente moyenne
- très grande puissance stat si : vit.moyenne est cste tte durée de l’étude
- effet mx => indépendemment de vit. progression maladie
Fréquence et temps de mesure du paramètre d’efficacité
Facteurs influençant fréquence et temps de mesure (5)
- rapidité de l’effet du mx
- vitesse de progression de la maladie
- effet dentraînement ou non
- type de test
- objectif de l’étude
Démonstration de l’efficacité (2)
Effet cliniquement significatif
+
Effet statistiquement significatif
3 facteurs influençant
Sélection des paramètres d’efficacité
Traitement
maladie
indication (monographie)
Standardisation des paramètres d’efficacité
qualité (12834712)
- sensible, reproductible, validé
- cliniquement ,scientifiquement, éthiquement bon
- ez /fast à admin/interpréter
- objectif vs subjectif
Validation des paramètres d’efficacité
Test valide nous assure : 4
exact
reproductible
sensible à effet du mx
acceptable pr le patient
3 étapes de processus de validation d’un paramètre d’efficacité
Évaluer :
- reproductibilité chez pt
- reproductibilité chez évaluateurs
- exactitude avec autres tests validés (taux faux +/-)
Avant d’utiliser un test validé, vérifier : 5
- quelle pop. de pts
- quelles conditions
- expertise requise pr l’évaluateur
- reproductibilité
- validé confirmée ds + études
Standardisation des procédures
investigateur
- entrainement
- équipement
- mm évaluateur
- centre D’interpértation
Standardisation des procédures
patient
- instructions sur test
- médication concomitante
- heures prise de mx
- tests de qualification
