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3011 FINAL > 3. Efficacité > Flashcards

3. Efficacité Flashcards

1
Q

Toucher la cible : défit grandissant

2

A
  • Standards de qualité de + en + élevés

- Règlementation de + en + sévère

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2
Q

Comment démontrer l’efficacité

3 Causes d’échecs (externes)

A

Maladies cibées + complexes

=> cible thérapeutique moins bien définie => Efficacité + difficile à démontrer

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3
Q

Maladies plus complexes ciblées

3 caractéristiques vs 3 défis

A

Pathologie mal connue + médiateurs multiples
=> Cible thérapeutique difficile à déterminer

Pathologie présente des années avant les premiers sx
=> Stade avancé lors du début de traitement

Progression lente de la maladie
=> étude d’efficacité de longue durée

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4
Q

Démonstration de l’Efficacité

4 Causes d’échecs (Internes)

A

Soulever des fonds
arriver sur le marché en premier
Limiter érosion du brevet
Réduire les coûts de dév.

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5
Q

Objectifs de la R&D préclinique :

6

A
  • Identifier la cible thérap.
  • Valider notre cible thérap.
  • Valider notre H0 de mécanisme d’action (vitro)
  • Obtenir une preuve de concept pré-clinique (vivo)
  • Établir une dose efficace
  • Établir la marge d’innocuité (dose toxique/efficace)
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6
Q

4 étapes :

démonstration de l’Activité pharmacologique

A
  1. Affinité pour les récepteurs
  2. Activation/inhibition des rc
  3. Effet pxgique
  4. Actiité ds modèle annimal
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7
Q

Puissance vs Efficacité

A

Puissance : qt de mx pour produire un effet donné

Efficacité :
réponse maximale produite par un mx

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8
Q

4 caractéristiques d’une étude de phase 0

A
  • µdose et courte durée
  • minimum de tox animale requise
  • volontaires sains ou pts cancéreux
  • 10-15 sujets
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9
Q

3 types d’études phase 0

A

Pk/biodistribution
PK/PD limité
Cible moléculaire

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10
Q

5 caractéristiques de molécules idéales pour phase 0

A
  • cible tx bien identifiée
  • index tx high
  • effet sur cible tx observé à doses n-toxiques
  • effet court terme sur cible tx
  • Effet sur cible molé entraîne un effet clinique chez animal
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11
Q

Info recherchée (3)
vs
Info n-dispo (4)

A
  1. profile pk de la molécule
  2. molécule atteint sa cible
  3. molécule agit sur cible

innocuité, efficacité, dose optimale, corrélation pk/pd

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12
Q

Études cliniques de phase 1

5

A
  • innocuité / PK humain
  • doses simples/multiplescroissantes
  • volontaires sains jeunes
  • volontaires sains âgés (si mx pr personnes âgées)
  • études chez pt (mx toxiques)
  • Évaluer effets sur bmx PK/PD
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13
Q

Études cliniques de phase 1 classiques

A

-doses simples croissantes
doses multiples croissantes
-AME
-QTc

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14
Q

6 bmx utilisés en phase 1

A
  • inhibition/activation enzyme
  • liaison à un rc
  • effet sur [c] d’une subst. endogène
  • Effet sur la fct d’un organe/syst
  • Volume de la tumeur
  • Réponse immunitaire
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15
Q

Points à considérer pour phase 1 chez pt (6)

A
  • objectifs de l’étude
  • design de l’étude
  • sélection des pts
  • dose-férquence
  • dose de départ
  • choix du bmx
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16
Q

Objectifs de l’étude en ONCOLOGIE

Agents cytotoxiques

primaire
secondaire

A
  • innocuité,tolérabilité (MTD), PK, établir les doses pr phase 2
  • Pharmacodynamie
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17
Q

Objectifs de l’étude en ONCOLOGIE

Agents biomodulateurs

dose efficace vs toxique ?
objectif primaire

A

dose efficace &laquo_space;dose toxique

-dose optimale biologique

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18
Q

Types de phase 1

cytotoxique vs cytostatiques

Objectif
patients
mesure
design

A
  • DMT vs dose tx
  • tous cancers vs cancer ciblé
  • toxicité vs inhibition de la cible
  • dose-escalade en petite cohorte 3x3 VS does escalade accélérée
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19
Q

Conclusion des études de phase 1 (5)

A
  • Innocuité et tolérabilité MTD
  • PK profile
  • Doses recommandées pour phase 2
  • Preuve de concept (go-nogo decision)
  • identification de pop. ciblée
20
Q

Études cliniques de phase 2

3 objectifs

A
  • Innocuité et PK chez pt
  • Pxgie et efficacité clinique
  • Établir D/R et PK/PD
21
Q

2 étapes :
phase 2a et 2b
(3) pour chaque

A

2a :
petite taille éch
BMX
PoC

2b :
Grande taille éch
Paramètres cliniques
Efficacité clinique

22
Q

Études de phase 3 cliniques (5)

A
  • confimer innocuité et efficacité chez le pt
  • Études Pivots pr supporter le NDA
  • Grands nbr de pts
  • Choix du design et paramètres d’efficacité est critique
  • Au moins 2 études pivots requises
23
Q

4 Étapes clés pour le design d’une étude clinique de phase 3

A

Consulter littérature => consulter guides règlementares => consulter experts => valider avec agences règlementaires

24
Q

Composition du comité clinique aviseur (5)

A
  • cliniciens usa/can/EU
  • 5-6 cliniciens
  • milieu académique & communautaire
  • 2-3 clinicens de renomme internationale
  • biostat
25
Q

Rencontre avec les agences règlementaires

CONSEILS POUR RENCONTRE PRODUCTIVE (5)

A
  • envoyé un doc complet à l’Avance
  • propositions claires et bien fondées
  • q? précises
  • être accompagné d’un clinicien respecté
  • être accompagné d’un biosstatisticien
26
Q

Catégories de paramètres d’efficacité
2 objectifs
3importances cliniques

A
  1. Paramètre prim
  2. paramètre sec
  3. bmx
  4. paramètre substitut
  5. paramètre clinique
27
Q

Paramètre primaire
vs
paramètre secondaire

A
  1. confirmer /infirmer efficacité
  2. détermine taille d’éch
  3. Nbr doit être limité
  4. Supporte paramètre primaire
  5. exploratoire et + nbreux
  6. souvent un bmx
28
Q

Définition
bmx
paramètre clinique paramètre substitut

(bmx ((paramètre subs)) paramètres cliniques)

A
  • mesure objective d’un processus biologique normal d’un processus patho ou d’une réponse pxgique à un traitement
  • mesure directe de comment le pt se sent, fct et survie
  • bmx utilisé ds étude clinique comme substitut à un paramètre clinique ayant la caractéristique de prédire l’effet du tx sur la maladie
29
Q

Avantage d’un bmx vs paramètre clinique (5)

A
  • mesure objective
  • Mesures faciles à interpréter
  • demande une plus faible taille d’échantillon
  • durée d’étude plus courte
  • études moins coûteuses
30
Q

Pk on utilise un bmx ?

5

A
  • élucier un mécanisme d’action
  • tester fast un new concept
  • identifier la dose efficace
  • supporter effet clinique
  • comparé l’efficacité d’un new mx à un standard
31
Q

Qd utilise-t-on un bmx

phase 1/2a
phase 2b/3

A

paramètre primaire d’efficacité

paramètre secondaire d’efficacité

32
Q

Validation du bmx substitut (3)

A
  • Plausibilité biologique du bmx substitut
  • capacité de prédiction du bmx substitut pr résultat clinique
  • démonstration que le tx a des effets correspondants sur bmx substitut et le paramètre clinique
33
Q

Risques associés au paramètre substitut

Surestimer effet tx

sousestimer effet tx

A
  • faux positif : mx agit sur paramètre subst , mais 0 relation entre param. et maladie
  • faux négatif : 0 effet sur param. subst, mais a un effet sur autre processus patho de la maladie
34
Q

Autres utilités d’un bmx (5)

A
  • diagnostique d’une maladie
  • identifier pts à risque de développer une maladie
  • stratification de pts ds une EC
  • monitorer la tox
  • identifier les répondants à un tx
35
Q

Grande prop. de pts ne répondent pas au tx pk ? (2)

A

-différences génétiques qui expliquent en partie ces réponses ne sont pas toutes élucidées

bmx peuvent nous help à identifier un répondant

36
Q

caractéristiques (5) de paramètre composé

A
  • combinaison de paramètres comptant pr un seul
  • paramètres doivent être reliés
  • param. doivent être de mm importance clinique
  • utilisé ds études de maladies rares
  • utilisé ds études qui demandent une grande taille d’éch ou longue durée
37
Q

Analyse de survie : temps d’un event

A

On mesure l’incidence et le temps du premier évent.

38
Q

Analyse de la pente de changement d’un bmx

A

-comparer la vitesse de changement d’un paramètre en fct du temps en calculant la pente moyenne

  • très grande puissance stat si : vit.moyenne est cste tte durée de l’étude
  • effet mx => indépendemment de vit. progression maladie
39
Q

Fréquence et temps de mesure du paramètre d’efficacité

Facteurs influençant fréquence et temps de mesure (5)

A
  • rapidité de l’effet du mx
  • vitesse de progression de la maladie
  • effet dentraînement ou non
  • type de test
  • objectif de l’étude
40
Q

Démonstration de l’efficacité (2)

A

Effet cliniquement significatif
+
Effet statistiquement significatif

41
Q

3 facteurs influençant

Sélection des paramètres d’efficacité

A

Traitement
maladie
indication (monographie)

42
Q

Standardisation des paramètres d’efficacité

qualité (12834712)

A
  • sensible, reproductible, validé
  • cliniquement ,scientifiquement, éthiquement bon
  • ez /fast à admin/interpréter
  • objectif vs subjectif
43
Q

Validation des paramètres d’efficacité

Test valide nous assure : 4

A

exact
reproductible
sensible à effet du mx
acceptable pr le patient

44
Q

3 étapes de processus de validation d’un paramètre d’efficacité

A

Évaluer :

  • reproductibilité chez pt
  • reproductibilité chez évaluateurs
  • exactitude avec autres tests validés (taux faux +/-)
45
Q

Avant d’utiliser un test validé, vérifier : 5

A
  • quelle pop. de pts
  • quelles conditions
  • expertise requise pr l’évaluateur
  • reproductibilité
  • validé confirmée ds + études
46
Q

Standardisation des procédures

investigateur

A
  • entrainement
  • équipement
  • mm évaluateur
  • centre D’interpértation
47
Q

Standardisation des procédures

patient

A
  • instructions sur test
  • médication concomitante
  • heures prise de mx
  • tests de qualification

3011 FINAL (5 decks)

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