4. Zulassung von Arzneimitteln Flashcards
Studien vor der Zulassung
Präklinisches Entwicklungsprogramm:
Untersuchung mˆglicher sch‰dlicher Wirkungen an Zellkulturen und sp‰ter auch in Tierversuchen. Nur dann, wenn ein Stoff alle vorgeschriebenen vorklinischen Versuche bestanden hat, darf er auch an Menschen erprobt werden. Dazu muss er sich vor allem in Tierversuchen als unbedenklich erwiesen haben.
Studien vor der Zulassung
Klinische Prüfung
Studien am Menschen, die in Phasen unterteilt sind. Vorzeitiger Abbruch, falls Bedenken bzgl. Sicherheit oder Wirksamkeit
Phase 0 bis zur Zulassung
Phase 0
Voruntersuchungen zur Pharmakokinetik (gesetzlich nicht vorgeschrieben)
Phase 1
Ca. 30-50 gesunde Freiwillige, Sicherheit und Vertr‰glichkeit, Pharmakokinetik / - dynamik
Phase 2
Ca. 200-500 Patienten, erste Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit, Dosisfindung
Phase 3
Ca. 1000-5000 Patienten, randomisiert- kontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit
Zulassung
Klinische Studien Phase 3
Design: Randomisiert-kontrollierte Studie (RCT), i.d.R. doppelblind
Diese Art von Design f ̧hrt zu sehr validen Ergebnissen, zahlreiche Fehlerquellen werden vermieden
Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung
“Five Toos”
- Too few
- Too simple
- Too narrow
- Too median-aged
- Too brief
too few:
Erforderliche Fallzahl um seltene Nebenwirkungen in randomisiert-kontrollierten Studien
zu erkennen
<two simple, too median-aged, two narrow:
Realit‰t nach der Zulassung
Anwendung ggf. nicht wie in den Zulassungsstudien untersucht:
* Andere Indikation
* Anwendung trotz Kontraindikation
* Interaktion mit anderen Arzneimitteln / Nahrungsmitteln
* Unterdosierung oder ‹berdosierung
* Vorliegen von Komorbidit‰ten
Beispiel Parkinson:
- Therapie u.a. mit L-Dopa:
2 Freiverkäufliche Magensäureblocker können die Verf ̧gbarkeit und damit die Wirksamkeit von L-Dopa deutlich reduzieren; die in den klinischen Studien erprobte Dosis ist dann nicht ausreichend.
- Therapie u.a. mit Bromocriptin (anticholinerge Wirkung)
2 Falls gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Effekten (z.B. trizyklische Antidepressiva) schwere Nebenwirkungen mˆglich (z.B. Delirium). Depression h‰ufige Begleiterkrankung bei Parkison.
„too brief<:
Nachbeobachtungszeit
Welche Anforderungen f ̧r die Zulassung von Arzneimitteln aus dem Bereich Komplement‰rmedizin?
„Besondere Therapierichtungen und traditionelle Arzneimittel<
- Pflanzliche Arzneimittel
- Homˆopathische Mittel
- Anthroposophische Mittel
Diese Pr‰parate durchlaufen nicht das strenge, Zulassungsverfahren f ̧r Arzneimittel. Kein Wirksamkeitsnachweis mittels RCT. Sicherheit und pharmazeutische Qualit‰t ist nachzuweisen. - Nahrungserg‰nzungsmittel z‰hlen zu den Lebensmitteln (keine Zulassung oder Registrierung).
Studien nach der Zulassung
Phase1-3
Zulassung
Post-authorization safety Studien
Post-authorization safety (PAS) Studien
Werden nach der Zulassung von Arzneimitteln durchgef ̧hrt, um die Wirkung und Sicherheit der Arzneimittel in unterschiedlichen Personengruppen und die Langzeitsicherheit zu untersuchen.
→ Pharmakoepidemiologische Studien
Pharmakoepidemiologie
Pharmacoepidemiology is the study of the use and (desired and undesired) effects of drugs in large numbers of people.“
B. Strom
→ Anders als bei Phase 3-Studien handelt es sich hier nicht um randomisiert-kontrollierte Studien, sondern um Beobachtungsstudien
Beobachtungsstudien sind dringend notwendig, sind aber deutlich fehleranf‰lliger als RCTs und m ̧ssen deshalb sorgf‰ltig geplant und vorsichtig interpretiert werden:
Beispiel:
Angenommen, Sie f ̧hren eine Beobachtungsstudie durch, um herauszufinden, ob Kinder mit ADHS, die medikamentˆs behandelt werden, weniger St ̧rze erleiden, als Kinder, die psychotherapeutisch behandelt werden.
Beispiel 1:
Angenommen, Sie f ̧hren eine Beobachtungsstudie durch, um herauszufinden, ob Kinder mit ADHS, die medikamentˆs behandelt werden, weniger St ̧rze erleiden, als Kinder, die psychotherapeutisch behandelt werden.
Sie „rekrutieren“ Kinder mit ADHS und fragen, ob sie medikamentˆs oder psychotherapeutisch behandelt werden. Nach einem Jahr kontaktieren Sie die Kinder erneut und fragen, ob St ̧rze aufgetreten sind.
Was m ̧ssen Sie bei der Interpretation dieser Studie bedenken?
- Kˆnnte sich die Schwere der Erkrankungen zwischen den beiden Gruppen unterscheiden / sind die Gruppen hinsichtlich des Sturzrisikos vergleichbar?
- Kann es sein, dass Sie manche Kinder nach einem Jahr nicht mehr erreichen? Kˆnnte das h‰ufiger bei Kindern mit St ̧rzen der Fall sein?
- Kann es sein, dass sich die Therapie zwischendurch ge‰ndert hat?
Beispiel 2:
Angenommen, eine Beobachtungsstudie hat gezeigt, dass Personen mit Depression, die medikamentˆs therapiert werden, ein hˆheres Suizidrisiko haben als Personen mit Depression, die nicht medikamentˆs therapiert werden.
Was m ̧ssen Sie bei der Interpretation dieser Studie bedenken?
Beobachtungsstudien:
Gruppen oftmals nicht vergleichbar (Selektionsbias)
Art der Informationserfassung nicht immer optimal
(Missklassifikation)
Es kˆnnen Stˆrfaktoren vorliegen, so dass Unterschiede zwischen Gruppen verschleiert oder vorget‰uscht werden (Confounding)
Diese Fehlerquellen m ̧ssen bei der Planung, Durchf ̧hrung und Interpretation pharmakoepidemiologischer Studien so gut es geht ber ̧cksichtigt werden.
→ Nicht in allen Studien gegeben + teilweise Fehlinter- pretation durch Journalisten. Kritischer Umgang mit Meldungen notwendig!
Medikamentˆse Schmerztherapie - ‹berblick
Welche Arzneimittel (Analgetika) kommen zum Einsatz?
Stufe 1: Nicht-Opioid-Analgetika
= Begleitmedikation
= unterstützende Maßnahmen
z.B = Ibuprofen, Naproxen, Paracetamol
Die meisten Nicht-Opioid-Analgetika hemmen das Enzym Cyclogenase (COX 1 und/oder 2) und damit die Bildung von Prostaglandin (vermittelt Schmerz, Fieber und Entz ̧ndungsreaktion)
Viele Nicht-Opioid-Analgetika gleichzeitig fiebersenkend und entz ̧ndungshemmend
„Sonderfall“ Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin): zusätzlich irreversible Hemmung der Thrombozytenaggregation (schon in niedriger Dosierung, Wirkdauer 5-7 Tage): gew ̧nschte Wirkung zur Pr‰vention nach Herzinfarkt etc., ansonsten hˆhere Blutungsneigung oft unerw ̧nscht
Einige Nicht-Opioid-Analgetika („saure“ Verbindungen) haben unerw ̧nschte Wirkungen auf Magen und Niere
Einige Nicht-Opioid-Analgetika („-coxibe“) haben (selten) schwere kardiovaskul‰ren Nebenwirkungen
Paracetamol: in normaler Dosis / gesunder Leber relativ sicher; bei ‹berdosis Gefahr der Lebersch‰digung
