4. Verantwoordelijkheden verrichter en hoofdonderzoeker

Question 1

In de Nederlandse gedragscode wetenschappelijke integriteit 2018 (paginanummer 13) is een aantal principes ten aanzien van wetenschappelijke integriteit uitgewerkt. Deze principes vormen de grondslag van de uitvoering van integer onderzoek en kunnen worden gezien als ‘deugden’ van een goede onderzoeker. Deze brengen jou als onderzoeker ertoe in allerlei verschillende omstandigheden de juiste keuzes te maken.
Wat zijn de 5 principes?

Answer 1

Zorgvuldigheid
Eerlijkheid
Transparantie
Verantwoordelijkheid
Onafhankelijkheid

Question 2

In de WMO wordt onderscheid gemaakt tussen de verrichter en de uitvoerder van een onderzoek. In het ICH GCP E6(R2) Richtsnoer wordt eenzelfde onderscheid gemaakt tussen sponsor (WMO: verrichter) en hoofdonderzoeker (WMO: uitvoerder).
Hoe wordt dit onderscheid in de praktijk gebruikt?

Answer 2

*In de praktijk worden de begrippen door elkaar gebruikt. In deze cursus wordt voor het gemak het begrip ‘hoofdonderzoeker’ gehanteerd. Het begrip ‘verrichter’ komt overeen met de begrippen ‘opdrachtgever’ en ‘sponsor’. In deze cursus wordt voor het gemak het begrip ‘verrichter’ gehanteerd.

Question 3

Is de verrichter altijd de financier?

Answer 3

Nee. Bij publiek gefinancierd onderzoek (NWO, ZonMw, EU) is de partij die het onderzoek subsidieert vrijwel nooit de verrichter.

Question 4

Waar of niet waar?
Onder de ICH GCP E6(R2) Richtsnoer voor geneesmiddelenonderzoek geldt onder de CTR dat de verrichter diens taken geheel of gedeeltelijk mag delegeren aan bijvoorbeeld een hoofdonderzoeker of een Contract Research Organization (CRO).

Answer 4

Waar

De uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de kwaliteit en integriteit van het onderzoek blijft echter altijd bij de verrichter.
Deze afspraken tussen verrichter en CRO moeten schriftelijk worden vastgelegd in een contract.

Question 5

Waar of niet waar?
Een onderzoek kan in zijn geheel in één onderzoekscentrum worden uitgevoerd, maar kan ook in meerdere onderzoekscentra worden uitgevoerd. Voor elk deelnemend onderzoekscentrum is een hoofdonderzoeker verantwoordelijk voor de uitvoering van het onderzoek binnen dat centrum.

Answer 5

Waar

Question 6

Is het mogelijk dat de hoofdonderzoeker op eigen titel ook verrichter is?

Answer 6

Ja, de zogenoemde verrichter-onderzoeker.

Question 7

Wat is synoniem voor verrichter-onderzoeker?

Answer 7

Onderzoeker-geïnitieerd onderzoek. Een verrichter-onderzoeker is verantwoordelijk voor het initiëren, organiseren of financieren van klinisch onderzoek, als ook voor het uitvoeren en afronden van het onderzoek. De verplichtingen van de verrichter-onderzoeker behelzen zowel die van de verrichter als die van de hoofdonderzoeker.

Question 8

Je besluit om als onderzoeker een geneesmiddelenonderzoek te initiëren. Welke aanvullende verantwoordelijkheden krijg je volgens het ICH GCP E6(R2) Richtsnoer dan als verrichter?

Answer 8

Zaken als het kennen van het onderzoeksprotocol, het faciliteren van de monitor en het documenteren van observaties in het (e)CRF vallen standaard onder de verantwoordelijkheid van de hoofdonderzoeker. Wanneer je als hoofdonderzoeker een onderzoek initieert, vallen verrichter-specifieke verantwoordelijkheden ook onder jouw verantwoordelijkheid, zoals het maken van een kostenbegroting.

Question 9

Als onderzoeker en/of verrichter is het belangrijk dat je de belangrijkste betrokken instanties voor medisch-wetenschappelijk onderzoek en hun rol kent. Al die organisaties hebben hun eigen expertise. Of je met deze instanties in aanraking komt is afhankelijk van het type onderzoek dat je doet en de kenmerken van je onderzoekspopulatie. Met welke 7 instanties krijg je te maken?

Answer 9

1. VWS
2. CCMO
3. IGJ
4. METC
5. NB
6. EMA
7. FDA

Question 10

Wat is het VWS?

Answer 10

Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) is de bevoegde instantie voor geneesmiddelenonderzoek, waarvan de primaire toetsing wordt gedaan door de CCMO.

Question 11

Wat is de CCMO?

Answer 11

De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO):

Houdt toezicht op de METC’s. Hieronder valt het beoordelen van commissies en erkennen indien deze voldoen aan de wettelijke vereisten, en het beoordelen van deskundigheid en onafhankelijkheid van nieuwe METC leden. Ook valt hier doorlopend en ‘ for cause’ toezicht op METC’s onder.
De CCMO is tevens medisch-ethische toetsingscommissie voor aangewezen vormen van medisch-wetenschappelijk onderzoek, zoals aangegeven in de WMO, de Embryowet en het BCB.
De CCMO treedt op als bevoegde instantie bij geneesmiddelenonderzoek en klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen.
De CCMO is administratief beroepsorgaan als een belanghebbende het niet eens is met een besluit van een erkende METC.
De CCMO houdt een registratie bij van al het medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen dat onder de WMO en de Embryowet valt.
De CCMO heeft een voorlichtende taak en vormt ook een (inter-)nationaal aanspreekpunt voor medisch-wetenschappelijk onderzoek dat in Nederland plaatsvindt.
Landelijk bureau

Om te kunnen voldoen aan alle taken heeft de CCMO een Landelijk Bureau opgericht, dat bij de beoordeling van multinationale geneesmiddelenstudies administratieve ondersteuning biedt aan de geselecteerde METC’s.

Question 12

Wat is het IGJ?

Answer 12

De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) houdt toezicht op de naleving van de regels voor klinisch medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, geneesmiddelenonderzoek en klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen. Naast toezicht op de uitvoering door de verrichter en de uitvoerders/onderzoekers, houdt zij ook toezicht op andere aspecten die relevant kunnen zijn voor het medisch-wetenschappelijk onderzoek, zoals bijvoorbeeld de productie van geneesmiddelen voor onderzoek. De IGJ wil hiermee bereiken dat studies veilig worden uitgevoerd.

Question 13

Wat is de FDA?

Answer 13

De Food and Drug Administration (FDA) is in de Verenigde Staten verantwoordelijk voor de bescherming van de volksgezondheid door de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, biologische producten en medische hulpmiddelen te waarborgen. Ook zorgt de FDA voor de veiligheid van onder meer de voedselvoorziening en cosmetica.

Question 14

Wat is de EMA?

Answer 14

Het European Medicines Agency (EMA) is het agentschap van de Europese Unie (EU) dat verantwoordelijk is voor:

het faciliteren van de ontwikkeling en toegang tot geneesmiddelen
de beoordeling van ingediende registratieaanvragen voor nieuwe geneesmiddelen
het monitoren van de veiligheid van geneesmiddelen gedurende hun levenscyclus
geven van informatie/consultatie aan zorgverleners en patiënten

Question 15

Welke 2 routes voor goedkeuring zijn er binnen de EMA?

Answer 15

De goedkeuringsprocedure van nieuwe geneesmiddelen kan via twee routes: gecentraliseerd of via een nationale route. Onder de gecentraliseerde goedkeuringsprocedure dient een farmaceut een enkele marketing autorisatie aanvraag in bij de EMA. Na het verkrijgen van marketing autorisatie door de Europese Commissie, kan de farmaceut het geneesmiddel in de hele EU op de markt brengen en het toegankelijk maken voor patiënten en zorgverleners. Vandaag de dag wordt het merendeel van nieuwe, innovatieve medicijnen via deze gecentraliseerde route in de EU op de markt gebracht.
Bij de nationale route dient de farmaceut de aanvraag in bij het medicijn agentschap van een lidstaat. De aanvraag wordt beoordeeld en geautoriseerd op nationaal niveau. Elke lidstaat heeft haar eigen autorisatieprocedures. Deze route wordt meestal gevolgd bij de meeste generieke medicijnen en medicijnen die zonder prescriptie verkrijgbaar zijn.

Question 16

Wat is een NB?

Answer 16

Een notified body (NB) is een door de EU erkende certificeringsinstantie waarmee een fabrikant van een medisch hulpmiddel te maken krijgt bij conformiteitsbeoordeling van een medisch hulpmiddel (in het kader van productontwikkeling en het verkrijgen of uitbreiden van een CE-markering, welke je nodig hebt om je hulpmiddel op de markt te brengen ) die zijn vastgelegd in de wetgeving. De Europese Commissie publiceert een lijst van erkende NB’s. In de verdiepingsmodule Onderzoek met medische hulpmiddelen komt dit terug.

Question 17

Wat is de METC?

Answer 17

Onderzoek dat onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) valt, moet worden beoordeeld door een op grond van artikel 16 WMO door de CCMO erkende onafhankelijke commissie van deskundigen. Zonder een positief oordeel van deze commissie mag het onderzoek niet starten. METC’s die niet door de CCMO zijn erkend, zijn ook niet bevoegd om een rechtsgeldig WMO besluit te nemen over een voorgenomen onderzoek. In de WMO en het BCB is bepaald welke commissie bevoegd is om een onderzoek te beoordelen, de CCMO of een erkende METC. Het merendeel van de onderzoeken in Nederland wordt beoordeeld door een van de erkende METC’s. Hiermee is ook de toewijzing aan een bevoegde commissie geregeld voor de beoordeling van geneesmiddelenonderzoek dat onder de CTR valt en klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat onder de MDR valt.

Question 18

Wat is een derde partij?

Answer 18

een partij die (contractueel) is ingehuurd door de verrichter van het onderzoek. Hieronder vallen onder andere apothekers, laboratoria, bedrijven die randomisatie-systemen beheren, producenten van geneesmiddelen voor onderzoek en bedrijven die de archivering beheren.

Question 19

De verrichter dient zich ervan te verzekeren dat de derde partij betrouwbaar en goed werk levert. Hoe wordt dit genoemd?

Answer 19

Dit wordt ook wel vendor management genoemd.

Question 20

Volgens de NFU richtlijn kwaliteitsborging mensgebonden onderzoek is de Raad van Bestuur van elk umc verantwoordelijk voor het implementeren en onderhouden van systemen en procedures voor kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing. Wat is een essentieel onderdeel hiervoor?

Answer 20

een umc-breed kwaliteitssysteem.

Dit dient te waarborgen dat het onderzoek wordt voorbereid, uitgevoerd en afgerond in overeenstemming met het protocol, WMO, ICH GCP E6 (R2) (secties 4.2.6 en 5.2.2), ISO 14155:2020 en andere relevante (inter)nationale wettelijke vereisten. Hierbij staan de veiligheid van de onderzoeksdeelnemer en kwaliteit van de data centraal. Onderdeel van het kwaliteitsmanagementsysteem is dat verantwoordelijkheden en de rol van de diverse (in- en externe) partijen betrokken bij onderzoek beschreven staan.

Question 21

Waar of niet waar?
Als onderzoeker dien je de bloedmonsters voor het onderzoek altijd bij het laboratorium op te slaan.

Answer 21

Niet waar.
Het laboratorium kan de opslag en verwerking van de bloedmonsters van het onderzoek op zich nemen, maar dit is afhankelijk van zowel de mogelijkheden van het laboratorium als de opzet van het onderzoek. Zo kan er binnen een onderzoek ook gekozen worden voor een centraal laboratorium waar alle monsters van bloed, urine of ander lichaamsmateriaal (van alle onderzoekslocaties) worden onderzocht.

Question 22

Waar of niet waar?
Het laboratorium houdt zich enkel bezig met het verwerken, analyseren en verzenden van studiesamples voor onderzoek.

Answer 22

Niet waar.
Het laboratorium kan daarnaast ook voorzien in advies op het gebied van: analyses in het kader van het onderzoek, verwerking en opslag van studiesamples, keuze van te meten parameter en de opzet van metingen.

Question 23

Waar of niet waar?
Het laboratorium kan de rapportage van uitslagen en de bijbehorende dataopslag op zich nemen.

Answer 23

Waar

Question 24

Waar of niet waar?
Het laboratorium kan afwijken van de normale lab procedures.

Answer 24

Waar
Het is wel degelijk mogelijk om specifieke afspraken te maken met het laboratorium. Onderaan deze activiteit vind je een overzicht met alle taken waarbij een laboratorium het onderzoek kan ondersteunen.

Question 25

Bij medisch-wetenschappelijk onderzoek kan het laboratorium tal van taken hebben waar jij als onderzoeker gebruik van zou kunnen maken. Je kunt hierbij denken aan taken zoals...

Answer 25

Advisering omtrent analyses in het kader van het onderzoek, keuze van te meten parameters Advisering omtrent verwerking en opslag van studiesamples Afspraken maken met bijvoorbeeld klinisch/chemisch laboratorium: Inpassen van studiesamples in reguliere patiëntonderzoeksamples Gebruik van materialen Te ontwikkelen testen, of alleen testen die al in het assortiment voor de patiëntenzorg zitten Tijdpad, begin en einde van het onderzoek Verwerking en opslag van studiesamples Analyseren van studiesamples Verzenden van studiesamples Rapportage van uitslagen en dataopslag Opzet metingen: continu (veiligheidsparameters); per patiënt per groep: alles aan het einde van het onderzoek (beperking intra- en inter-assayvariatie) Afwijkingen van normale laboratoriumprocedures Opslag monsters en bewaartermijn na het onderzoek (in een biobank) Eventuele eisen honoreren van de onderzoeker, verrichter en/of voortvloeiend uit audits (bijvoorbeeld specifieke bepalingen of eisen met betrekking tot opslag) Aanlevering documentatie ten behoeve van de medisch-ethische toetsingscommissie, nader gebruik en/of voorlichting patiënt Betrokkenheid en/of advies ten aanzien van publicatie(s) en auteurschap(pen) Kosten: afhankelijk van het laboratorium zijn er kosten verbonden aan de dienstverlening

Question 26

Waar of niet waar? Als onderzoeker ben je verantwoordelijk voor de opslag van het geneesmiddel dat gebruikt wordt tijdens jouw onderzoek.

Answer 26

Waar Als onderzoeker ben je verantwoordelijk voor alle stappen die het geneesmiddel aflegt vanaf de ontvangst op de onderzoekslocatie tot en met de vernietiging of de retourzending aan de fabrikant. Deze taken zullen door de onderzoeker moeten worden belegd bij een apotheker, omdat in Nederland de ontvangst en de uitgifte van geneesmiddelen via een apotheker moeten plaatsvinden. De onderzoeker blijft echter wel eindverantwoordelijke. Volgens de Geneesmiddelenwet heeft de apotheek een rol bij de correcte opslag van de geneesmiddelen. Bijkomend voordeel is dat zij de opslagcondities controleert en zorg draagt voor documentatie ten aanzien van opslag, uitgifte, voorraadbeheer et cetera. 0/1

Question 27

Waar of niet waar? Als onderzoeker ben je verantwoordelijk voor de medicatie die gegeven wordt aan en die retour komt van de proefpersoon.

Answer 27

Waar Als onderzoeker ben je verantwoordelijk voor het beheer van onderzoeksmedicatie en dus eindverantwoordelijk. Een verplicht onderdeel hiervan noemen we ‘drug accountability’: het overzicht houden op alle betrokken onderzoeksproducten in je onderzoek (onder andere bijhouden uitgifte aan proefpersonen, onderzoeksmedicatie die retour is gekomen). In Nederland heeft de verrichter tevens te maken met de Geneesmiddelenwet (met name artikel 34) voor het aanleveren aan een apotheek. Het betrekken van de eigen ziekenhuisapotheek is dan ook belangrijk om de ontvangst, de opslag, het voorraadbeheer, de individuele uitgifte en de retour inname van medicatie juist te organiseren. Onderaan deze activiteit vind je een bestand met alle verantwoordelijkheden van een onderzoeker (en apotheker) ten aanzien van het onderzoeksproduct (IMP).

Question 28

Verantwoordelijkheden van een onderzoeker (en apotheker) ten aanzien van het onderzoeksproduct (IMP):

Answer 28

Kennis van gebruik van het onderzoeksproduct binnen het onderzoek Beheer van onderzoeksmedicatie (drug-accountability op proefpersonenniveau). In principe geldt: de onderzoeker is verantwoordelijk voor de medicatie die gegeven wordt aan en die retour komt van de patiënt/proefpersoon; Administratie van toedieningen aan iedere patiënt volgens protocol Gebruik volgens protocol; Controle opslagcondities.

Question 29

Delegeren aan de apotheker op basis van Geneesmiddelenwet en CTR:

Answer 29

Ontvangst IMP van verrichter; Correcte opslag van IMP totdat het naar de onderzoeker/patiënt gaat, documenteren dat opslag correct is (bijvoorbeeld invullen van temperatuurlogs) en melden indien de opslag niet correct is/was; Documenteren van ontvangst, uitgifte en retourinname (naar onderzoeker/patiënt of retour aan verrichter of fabrikant) Heretikettering of herverpakking; Bereiding van geneesmiddelen voor gebruik als geneesmiddelen voor onderzoek of bereiding van radiofarmaceutica die als diagnostische geneesmiddelen voor onderzoek worden gebruikt,

Question 30

Ook de verrichter heeft verantwoordelijkheden ten aanzien van het IMP:

Answer 30

Kwaliteitsborging, opvolging van wet en regelgeving; Bereiden, verpakken, etiketteren en coderen volgens Good Manufacturing Practice (GMP; daarover meer in de verdiepingsmodule Geneesmiddelenonderzoek); Opslagcondities en toedieningsinstructies opstellen. Informeren van onderzoekers en apothekers; Levering onderzoeksproduct aan onderzoekscentrum (-centra) (ná goedkeuring medisch-ethische toetsingscommissie); Drug-accountability op studieniveau; Houdbaarheidsonderzoek.

Question 31

Het kan voorkomen dat je tijdens een onderzoek gebruik maakt van de diensten van de afdeling die toeziet op medische hulpmiddelen.Hoe heet deze afdeling bijv.?

Answer 31

Deze afdeling wordt bijvoorbeeld Medische Technologie, Instrumentele Dienst of Klinische Fysica genoemd.

Question 32

Wat is een medisch hulpmiddel?

Answer 32

en medisch hulpmiddel is een instrument, toestel of apparaat, software, implantaat, reagens, materiaal of ander artikel dat of die door de fabrikant is bestemd om alleen of in combinatie te worden gebruikt bij de mens voor een of meer van de volgende specifieke medische doeleinden: 1. diagnose, preventie, monitoring, voorspelling, prognose, behandeling of verlichting van ziekte, 2. diagnose, monitoring, behandeling, verlichting of compensatie van een letsel of een beperking, 3. onderzoek naar of vervanging of wijziging van de anatomie of van een fysiologisch of pathologisch proces of een fysiologische of pathologische toestand, 4. informatieverstrekking via in vitro-onderzoek van specimens afkomstig van het menselijk lichaam, waaronder orgaan-, bloed- en weefseldonaties, waarbij de belangrijkste beoogde werking in of op het menselijk lichaam niet met farmacologische of immunologische middelen of door metabolisme wordt bereikt, maar wel door die middelen kan worden ondersteund. De volgende producten worden eveneens aangemerkt als medische hulpmiddelen: 1. hulpmiddelen voor de beheersing of ondersteuning van de bevruchting; 2. producten die speciaal bestemd zijn voor het reinigen, ontsmetten of steriliseren van hulpmiddelen, en producten opgenomen in Annex XVI van de MDR.

Question 33

Waar of niet waar? De afdeling die toeziet op medische hulpmiddelen, en of medische hulpmiddelen aan de wettelijke eisen voldoen binnen uw eigen instelling, doet dat ook voor de overige ziekenhuizen die aan uw onderzoek deelnemen.

Answer 33

Niet waar Het verschilt per ziekenhuis hoe de raad van bestuur invulling heeft gegeven aan de controle op medische hulpmiddelen. Het verschilt dus per ziekenhuis welke speciale afdeling of dienst hierop toeziet. Vaak is de speciale afdeling of dienst onderdeel van een facilitair bedrijf.

Question 34

Waar of niet waar? Als onderzoeker ben je zelf verantwoordelijk voor de opslag van de medische hulpmiddelen die worden gebruikt tijdens jouw onderzoek.

Answer 34

Waar De opzet en uitvoering van onderzoek met medische hulpmiddelen is gelijk aan die van geneesmiddelenonderzoek. De standaard die geldt voor onderzoek met medische hulpmiddelen is de internationale ISO 14155 en voor geneesmiddelenonderzoek is dat het ICH GCP E6(R2) Richtsnoer. Dit betekent dat de onderzoeker primair verantwoordelijk is. Taken kunnen – onder toezicht – worden gedelegeerd aan iemand binnen het ziekenhuis die de verantwoordelijkheid op zich kan nemen. De eindverantwoordelijkheid blijft bij de hoofdonderzoeker.

Question 35

Omdat deze stralingsbelasting kan leiden tot bepaalde gezondheidsrisico’s voor de proefpersonen, zijn in artikel 56 lid 3 van de Europese Richtlijn 2013/58/EURATOM de volgende verplichtingen opgenomen: 3x

Answer 35

De betrokken personen nemen vrijwillig deel. De personen worden geïnformeerd over de risico’s van de stralingsblootstelling. Er wordt een dosisbeperking vastgesteld voor personen voor wie geen direct medisch nut van de blootstelling verwacht wordt.

Question 36

Waar of niet waar? Wanneer straling wordt gebruikt, valt het onderzoek altijd onder de reikwijdte van de WMO.

Answer 36

Waar

Question 37

Waar of niet waar? De verrichter is ervoor verantwoordelijk dat de afweging conform richtlijn ICRP-62 wordt toegevoegd aan het dossier dat aan een ethische commissie ter beoordeling wordt voorgelegd.

Answer 37

Waar

Question 38

FYI De stralingsdosis kan binnen onderzoek variëren, omdat de apparatuur niet binnen alle instellingen hetzelfde is. In ieder deelnemend centrum moet daarom ook lokaal, vóór de inclusie van de eerste proefpersoon, een afweging van de betrokken stralingsdosis worden gemaakt. Mocht de betrokken dosis in een deelnemend centrum hoger blijken te liggen dan de dosis op basis waarvan een medisch-ethische commissie de goedkeuring voor het onderzoek heeft gegeven, dan dient een heroverweging van het besluit plaats te vinden voordat het onderzoek gestart kan worden.

Question 39

De wijze waarop het datamanagement van een onderzoek is ingericht, wordt vastgelegd in een....

Answer 39

datamanagementplan (DMP).

Question 40

Wie is verantwoordelijk voor het DMP?

Answer 40

Verrichter Dit plan moet bij aanvang van het onderzoek door de verrichter worden opgesteld en kan gedurende het onderzoek verder worden aangevuld.

Question 41

Wat moet er in een DMP staan?

Answer 41

Dit plan moet beschrijven welke data worden verzameld, hoe de data worden opgeslagen en beheerd tijdens het onderzoek, en hoe na afronding de data worden gearchiveerd en gedeeld. Daarnaast dient een DMP te beschrijven hoe de privacy van onderzoeksdeelnemers wordt beschermd. De umc’s hebben allemaal eigen templates voor het DMP; ga daarom altijd de richtlijnen in je eigen instituut na.

Question 42

De NFU richtlijn Kwaliteitsborging Mensgebonden Onderzoek beveelt aan om voor aanvang van de dataverzameling wat voor een plan op te stellen?

Answer 42

Datavalidatieplan. Dit plan beschrijft de kwaliteitseisen die gesteld worden aan de verzameling. Dit wordt in de meeste umc’s gewaarborgd door middel van de eerder genoemde SOP’s. Door middel van datavalidatie worden de data gecontroleerd op volledigheid, correctheid en onderlinge consistentie. Controle kan zowel handmatig als automatisch plaatsvinden.

Question 43

Per foutmelding/discrepantie wordt een query opgesteld voor de onderzoeker. Hierin staat... 3x

Answer 43

Een neutrale beschrijving van de bevinding(en), de onderzoeker mag niet beïnvloed worden. De vraag om deze foutmelding te corrigeren of te verklaren. Denk bij correctie dat het antwoord in dezelfde structuur als het (e)CRF gegeven wordt (gebruik dus exact dezelfde antwoordopties als in het (e)CRF). De aftekening van de correctie door de onderzoeker (het antwoord mag ook geregistreerd worden in het (e)CRF). Het antwoord op de queries vervangt originele (e)CRF-gegevens. Wijzigingen (inclusief de reden) zijn terug te vinden in de audit trail.

Question 44

ndien er sprake is van een verhoogd privacyrisico, is de verrichter verplicht wat op te stellen?

Answer 44

en Data Protection Impact Assessment (DPIA) op te stellen, waarbij de risico’s rond de privacy van onderzoeksdeelnemers worden geanalyseerd en maatregelen ter vermindering van de risico’s worden beschreven.

Question 45

Welke maatregel kan worden ingezet ter bescherming van persoonsgegevens?

Answer 45

Pseudonimisatie Hierbij worden direct identificeerbare gegevens, zoals naam, adres en patiëntnummer, niet in het (e)CRF ingevuld, maar enkel een betekenisloze code. Dit pseudoniem vormt samen met de identificerende gegevens een identificatielijst (sleutelbestand). Pseudonimiseren geeft hierdoor de mogelijkheid om terug te gaan naar de persoon. De hoofdonderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat de verrichter alleen gepseudonimiseerde data ontvangt, waarbij de identificatielijst op de onderzoekslocatie en apart van de gepseudonimiseerde data wordt bewaard.

Question 46

Tevens dien je rekening te houden met de beveiligingsmaatregelen om ongeautoriseerde en onnodige toegang tot je data te voorkomen. Dit moet ook in het kader van de bescherming van de privacy van de proefpersonen en de wetenschappelijke integriteit van je onderzoek. Je kunt dit doen door bijvoorbeeld... 5x

Answer 46

het opzetten van in- en extern toegangsbeleid het beschermen van je data met een wachtwoord het beschermen van je data tegen computervirussen het gebruiken van data-encryptie en back-ups het nagaan van de beveiligingsrichtlijnen van je eigen instituut

Question 47

De betrokken onderzoekers zorgen voor het verzamelen van de gegevens van de proefpersonen. Er komt een moment dat deze dataverzameling is afgerond. Op dat moment moeten alle gegevens vastgelegd en beveiligd zijn, zodat ze gereed zijn om geanalyseerd te worden. Wie is hiervoor verantwoordelijk?

Answer 47

Verrichter Na het locken van de data behoudt de hoofdonderzoeker leesrechten tot de ingevoerde data van het eigen centrum.

Question 48

Wat is een database-lock?

Answer 48

Database-lock is het intrekken van schrijfrechten op een database. Daarmee worden de gegevens beveiligd tegen wijzigingen nadat deze ‘schoon’ zijn bevonden. Wanneer de schrijfrechten worden ingetrokken, moet eerst wel aan een aantal voorwaarden zijn voldaan. Deze voorwaarden worden behandeld in de onderstaande activiteit.

Question 49

Het is in het algemene onderzoeksbelang om onderliggende (ruwe) data beschikbaar te stellen. De data kunnen worden gearchiveerd in een duurzaam data-archief of in een zogenoemde XXX, waar de dataset vindbaar is. Idealiter gebeurt dit beschikbaar stellen vóór publicatie, zodat in het artikel naar de dataset kan worden verwezen.

Answer 49

repository

Question 50

Voor een klinisch onderzoek kan een DSMB – Data and Safety Monitoring Board (ook wel (independent) Data Monitoring Committee) – worden ingesteld. Het al dan niet instellen van een DSMB wordt ingegeven door?

Answer 50

door de veiligheidsaspecten van het betreffende onderzoek. De samenstelling, procedures en werkwijze van de DSMB dient de verrichter voorafgaand aan de start van het onderzoek in een apart document, een zogenoemd ‘DSMB charter’, gedetailleerd te beschrijven. Het DSMB charter moet worden opgenomen in het standaardonderzoeksdossier dat ter beoordeling wordt ingediend bij de medisch-ethische toetsingscommissie.

Question 51

Waar bestaat de DSMB uit?

Answer 51

Een DSMB bestaat doorgaans uit een groep van drie tot vijf leden met specifieke, voor het onderzoek relevante, wetenschappelijke expertise. Deze leden zijn onafhankelijk van het betrokken onderzoek, om belangenverstrengeling te voorkomen.

Question 52

Waar let de DSMB op?

Answer 52

1. De veiligheid van de proefpersonen (groepsvergelijkend); 2. De mate waarin (al) zicht is op de kritische effectiviteits eindpunten, ook om eventuele veiligheidssignalen hiertegen af te zetten; 3. De voortgang van de het onderzoek en de mate waarin de rekrutering van proefpersonen adequaat verloopt (inclusief eventuele achterstand in rekrutering); 4. De uitvoering van het onderzoek, met name waar ze impact kan hebben op de kwaliteit en integriteit van de verzamelde gegevens.

Question 53

Welk voorrecht heeft de DSMB?

Answer 53

een DSMB kan ongeblindeerde onderzoeksgegevens inzien gedurende het beloop van het onderzoek. Op basis van haar beoordeling doet de DSMB een aanbeveling aan de verrichter om het onderzoek eventueel aan te passen, te continueren of te stoppen.

Question 54

Wie bepaalt of er een DSMB is vereist?

Answer 54

Verrichter. ij onderzoeker-geïnitieerd onderzoek moet je als onderzoeker zelf bepalen of een DSMB vereist is voor jouw onderzoek. Om dit vast te stellen, kun je de volgende vraag stellen: is mijn onderzoek risicovol of niet?

Question 55

Voor welke studies zou jij een DSMB instellen? Beantwoord de volgende stellingen. Een belastend vragenlijstonderzoek bij psychiatrische patiënten die recentelijk een psychose hebben doorgemaakt

Answer 55

Wel

Question 56

Voor welke studies zou jij een DSMB instellen? Beantwoord de volgende stellingen. Een fase II-geneesmiddelenonderzoek naar een nog niet geregistreerd vaccin dat vanuit het eigen centrum wordt onderzocht

Answer 56

Wel

Question 57

Voor welke studies zou jij een DSMB instellen? Beantwoord de volgende stellingen. Een onderzoek waarin de effectiviteit van een geneesmiddel wordt getest in een onderzoeksgroep bestaande uit oncologische patiënten

Answer 57

Wel

Question 58

Voor welke studies zou jij een DSMB instellen? Beantwoord de volgende stellingen. Een fase I-geneesmiddelenonderzoek waarin de evaluatie van de farmacologische eigenschappen wordt onderzocht

Answer 58

Niet een DSMB is normaliter niet nodig of zinvol bij een fase I-onderzoek. Daarvoor is vaak al extra intern toezicht.

Question 59

Voor welke studies zou jij een DSMB instellen? Beantwoord de volgende stellingen. Een observationele studie waarin de voedingsinname van een groep studenten wordt onderzocht door middel van vragenlijsten

Answer 59

Niet Niet waar, dit is een onderzoek met verwaarloosbare extra risico’s, tenzij de medisch-ethische toetsingscommissie dit vereist.

Question 60

Wanneer is een DSMB niet nodig?

Answer 60

Een DSMB is normaliter niet nodig of zinvol bij een fase I-geneesmiddelenonderzoek (fase I-onderzoek omvat de evaluatie van farmacologische en farmacodynamische eigenschappen van een geneesmiddel, daarvoor is vaak al extra toezicht of een interne veiligheidscommissie aanwezig), of bij een onderzoek met (minimale overschrijdingen van) verwaarloosbare extra risico’s.

Question 61

In welke situaties is een DSMB wel gewenst?

Answer 61

1. Bij al het hoogrisico-onderzoek. Bij matige extra risico’s zal de beslissing om een DSMB in te stellen per onderzoek worden genomen; 2. Voor vergelijkend onderzoek dat (definitieve) resultaten moet geven over behandelingen die levensreddend kunnen zijn of die ernstige ziekte kunnen voorkomen; 3. Voor gevallen waar tussentijdse (interim) analyses van groot belang zijn om de veiligheid van de proefpersonen te kunnen waarborgen. 4. Voor onderzoek bij groepen met (extra) kwetsbare proefpersonen of waar informed consent moeilijk of niet te verkrijgen is; 5. Wanneer de medisch-ethische toetsingscommissie dit vereist.

Question 62

Wat zijn hulpmiddelen om te bepalen of er een DSMB nodig is? 2x

Answer 62

1. de NFU Richtlijn Kwaliteitsborging Mensgebonden Onderzoek 2020 2. de Guideline on Data Monitoring Committee (bij geneesmiddelenonderzoek) van het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA).

Question 63

Klinische onderzoeken hebben vaak een looptijd van jaren en in die tijd zijn er al veel (uitkomst)gegevens beschikbaar. Het kan van groot belang zijn dat tussentijds resultaten met betrekking tot effectiviteit en veiligheid worden geëvalueerd. Als er eerder overtuigend bewijs is dat de behandeling effectief is, is het namelijk verantwoord te stoppen en de behandeling ter beschikking te stellen. Een andere optie is dat er zich veiligheidsproblemen aftekenen, waardoor het onethisch is om door te gaan met het onderzoek. Het is belangrijk dat een dergelijke tussentijdse analyse onafhankelijk wordt uitgevoerd onder toezicht van ...

Answer 63

een DSMB Dit borgt dat het verloop van het onderzoek niet wordt beïnvloed als het besluit is dat het onderzoek gewoon volgens protocol door moet gaan. De DSMB wordt bij voorkeur ondersteund door een tweede, eveneens onafhankelijke statisticus (geen lid van de DSMB). Dit maakt het onder andere mogelijk dat direct betrokkenen bij het onderzoek volledig geblindeerd blijven bij de tussentijdse analyses in een (dubbel)blind onderzoek. Deze tweede statisticus is geen lid van het onderzoeksteam, maar voert de data-analyses voor de DSMB uit.

Question 64

Stel dat je een geblindeerd hoogrisico-onderzoek uitvoert waarin het overlijden van de proefpersonen niet kan worden uitgesloten. De DSMB bekijkt tussentijds de resultaten van je onderzoek en ziet dat in de placebogroep meer proefpersonen overlijden dan in de behandelgroep. De DSMB brengt dan een advies uit. Waar brengt de DSMB advies aan uit?

Answer 64

De DSMB brengt advies uit aan de verrichter, maar zonder de tussentijdse resultaten prijs te geven. Dit advies betreft de veiligheid van de (nog te rekruteren) proefpersonen en de wetenschappelijke meerwaarde van het nog verder voortzetten van het onderzoek. In het geval van onderzoeker-geïnitieerd onderzoek wordt het advies vaak aan de hoofdonderzoeker gegeven. Als er een ingrijpend advies is, wordt dit aan de verrichter medegedeeld. Bij onderzoeker-geïnitieerd’ onderzoek wordt, in overeenstemming met de NFU Richtlijn Kwaliteitsborging Mensgebonden Onderzoek 2019 (hoofdstuk 8, pagina 28), niet alleen de hoofdonderzoeker geïnformeerd, maar ook diens afdelingshoofd en de verantwoordelijke raad van bestuur geïnformeerd. De verrichter is er verantwoordelijk voor om de toetsingscommissie en, afhankelijk van het type onderzoek, de bevoegde instantie op de hoogte te stellen in een dergelijk geval.

Question 65

Enkele voorbeelden van ingrijpende adviezen zijn ...2x

Answer 65

et onderzoek voortijdig stoppen vanwege veiligheidsproblemen of om reden van overtuigende effectiviteit.

Question 66

Een DSMB kan verschillende aanbevelingen doen gedurende de uitvoering van een onderzoek (in volgorde van waarschijnlijkheid): 5x

Answer 66

1. Doorgaan met het onderzoek conform het onderzoeksprotocol; 2. Doorgaan met het onderzoek met aanpassingen; 3. Stoppen van het onderzoek vanwege duidelijke schade; 4. Stoppen van het onderzoek vanwege gebleken futiliteit; 5. Stoppen van het onderzoek omdat het afmaken ervan onuitvoerbaar is.

Question 67

Van wie is het de verantwoordelijkheid dat de DSMB een tussentijds beknopt onderzoeksrapport ontvangt?

Answer 67

Het is de verantwoordelijkheid van de verrichter, en in onderzoeker-geïnitieerd onderzoek dus veelal de hoofdonderzoeker, ervoor te zorgen dat de DSMB een tussentijds, beknopt onderzoeksrapport ontvangt. Dit rapport dient een overzicht te bevatten van de rekrutering en tabellen en analyses waarin (bij een gerandomiseerd onderzoek) de groepen worden vergeleken op belangrijke effectiviteits- en veiligheidsuitkomsten. Deze rapportages dienen zorgvuldig te worden voorbereid. Ook is het van belang dat adequate maatregelen worden getroffen om deze rapportages onafhankelijk van de direct betrokken onderzoekers te doen. Daarom worden deze tussentijdse rapportages bij voorkeur verzorgd door een tweede statisticus, die dus geen onderdeel uitmaakt van het onderzoeksteam of de DSMB. De onafhankelijkheid van deze tweede statisticus is des te belangrijker bij (dubbel)blind onderzoek, waarvoor blindering van alle direct betrokkenen gehandhaafd moet blijven.

Question 68

Waar of niet waar? 1. Voor geneesmiddelenonderzoek is het bij wet verplicht om het onderzoek te monitoren. 2. Het is de verantwoordelijkheid van de verrichter om een monitor aan te stellen.

Answer 68

Waar Waar

Question 69

De NFU stelt monitoring verplicht voor al het onderzoek dat ....

Answer 69

onder de reikwijdte van de WMO valt.

Question 70

Wie stelt een monitoringsplan op?

Answer 70

Verrichter In het monitoringplan staat tot in detail welke gegevens de monitor zal controleren tijdens reguliere (‘on-site’) monitorvisites (de visites op de onderzoekslocatie(s)) en hoe vaak dit zal plaatsvinden gedurende een onderzoek. In het plan staat ook benoemd dat er een initiatie- en een close-outbezoek zullen plaatsvinden. Verder wordt beschreven welke controles de monitor uit dient te voeren en hoe vaak, zonder dat daarvoor het ziekenhuis of de instelling bezocht hoeft te worden (‘centralized monitoring’). Monitoring dient zoveel mogelijk te geschieden volgens het ‘risk-based monitoring’-principe. Denk hierbij aan risico-identificatie, evaluatie, controle en rapportage.

Question 71

Een hoofdonderzoeker bij een deelnemend centrum is er verantwoordelijk voor dat hij/zij directe inzage verleent aan de monitor in alle aan het onderzoek gerelateerde documenten en dat hij/zij beschikbaar is gedurende de monitorvisites. In de proefpersoneninformatie en het toestemmingsformulier wordt aan de proefpersoon toestemming gevraagd dat zogenoemde ‘derden’ inzage in de medische gegevens krijgen. Deze ‘derden’ zoals de monitor en auditor dienen expliciet te worden benoemd. Voordat een monitor inzage mag krijgen in de medische gegevens van een proefpersoon, moet eerst gecontroleerd worden of een correct getekend en gedateerd toestemmingsformulier aanwezig is. De hoofdonderzoeker is degene die de directe inzage faciliteert, maar de proefpersoon is degene die toestemming voor de inzage verleent.

Question 72

De bevindingen van de monitorvisite worden vastgelegd in een monitoringrapport en opgestuurd naar de XXX. De XXX van het centrum waar de monitorvisite heeft plaatsgevonden, ontvangt in ieder geval de actiepunten. In de bevindingen kan onderscheid gemaakt worden tussen milde, matige en kritische bevindingen. Afhankelijk van de aard en ernst van de bevindingen zijn correcties of maatregelen ter verbetering nodig. Indien gerapporteerde actiepunten/bevindingen niet of niet volledig worden afgehandeld, neemt de monitor contact op met de betreffende hoofdonderzoeker. Wanneer je zelf verrichter-onderzoeker bent, dien je zelf een onafhankelijke partij aan te stellen die de monitoring verricht.

Answer 72

Verrichter Hoofdonderzoeker

Question 73

De uitkomsten van een audit worden teruggekoppeld aan de betrokkenen en de XXX. Dit kan middels een auditrapport of een lijst met bevindingen. De XXX is verantwoordelijk voor een adequate en tijdige opvolging van de bevindingen. Jaarlijks wordt de RvB geïnformeerd over de voortgang van het auditprogramma. Indien nodig wordt de RvB versneld geïnformeerd. Tevens wordt dan vastgesteld of er auditbevindingen zijn die kunnen leiden tot verbeteringen of aanpassing van het bestaande beleid in de desbetreffende instelling.

Answer 73

Verrichter Verrichter

Question 74

Welke van de onderstaande aspecten controleert de monitor? A. Of de proefpersonen juist geselecteerd zijn B. Of de rechten van de proefpersoon beschermd worden C. Of het geneesmiddel aan de juiste eisen voldoet D. Of de vastlegging betrouwbaar is E. Of de uitvoering in overeenstemming is met de wet

Answer 74

Allemaal De wijze waarop, en dat wat wordt gecontroleerd, is afhankelijk van de opzet van het onderzoek. De rechten en het welzijn van de proefpersonen kunnen op meerdere niveaus worden gecontroleerd: correct getekende toestemmingsformulieren, accurate en complete documentatie met betrekking tot medische voorvallen et cetera. Het beschermen van de rechten kan bijvoorbeeld gezien worden in de wijze waarop toestemming is gegeven. Heeft de proefpersoon bijvoorbeeld de juiste versie getekend van het goedgekeurde toestemmingsformulier? Maar dit kan ook gaan over de juiste uitgifte (aanwezigheid van een compleet en correct recept, juiste proefpersoon et cetera) van het geneesmiddel binnen een geneesmiddelenonderzoek. Een gedetailleerde omschrijving van de taken van de monitor is essentieel, evenals een adequate verslaglegging.

Question 75

Volgens de wetgeving moet altijd on-sitemonitoring uitgevoerd worden bij WMO-plichtig onderzoek, ongeacht de mate van risico. Waar of niet waar?

Answer 75

Deze stelling is niet waar. Volgens de wet is monitoring alleen verplicht voor geneesmiddelenonderzoek en een deel van de klinische onderzoeken met medische hulpmiddelen die onder de MDR vallen. Naar aanleiding van de NFU Richtlijn Kwaliteitsborging Mensgebonden Onderzoek wordt wel geadviseerd on-sitemonitoring uit te voeren voor al het WMO-plichtige onderzoek. Dit moet worden afgestemd op de mate van risico. Dit betreft het toegevoegde risico van het onderzoek ten opzichte van de standaardbehandeling. Het juiste antwoord is "Niet waar".

Question 76

Als een monitor een toestemmingsformulier van nieuwe geïncludeerde patiënten controleert, dan zal hij/zij kijken of de juiste versie van het formulier is gebruikt, of de benodigde handtekeningen zijn gezet (inclusief naam en datum), of dit is gedaan vóór de eerste onderzoeksgerelateerde handeling en of het proces van dit afgenomen informed consent juist is verlopen en is gedocumenteerd. Hoe zou een auditor dit controleren? Welke van de volgende aspecten zal hij/zij hierbij uitvoeren? Kies één of meer: A. Toestemmingsformulieren bekijken B. Formulieren scannen op trends: wie van het onderzoeksteam is er doorgaans bij betrokken? C. Vergelijken van handschriften D. Controleren of de medewerkers van het onderzoeksteam getraind zijn E. Controleren of de medewerkers van het onderzoeksteam deze taak toebedeeld hebben gekregen van de hoofdonderzoeker F. Onderzoeker en onderzoeksteam interviewen over de informed-consent procedures G. Controleren of de hoofdonderzoeker algemeen overzicht heeft over het hele proces

Answer 76

A t/m G

Question 77

Wanneer kan een onderzoekslocatie geaudit worden? Kies één of meer: A. Als een monitorvisite heeft plaatsgevonden. Audits gebeuren namelijk in dezelfde frequentie als monitorvisites B. Conform het door de verrichter opgestelde auditplan C. Op verzoek van de monitor als zijn/haar inspanningen niet voldoende zijn om de compliance van de onderzoekslocatie te vergroten D. Om een onderzoekslocatie voor te bereiden op een aangekondigde inspectie van de overheid

Answer 77

Je antwoord is gedeeltelijk juist. Antwoord B, C en D zijn goed. Audits worden uitgevoerd, naast monitorvisites, om de kwaliteit en integriteit van een onderzoek naar een hoger niveau te tillen. Audits kunnen in een willekeurige frequentie uitgevoerd worden. Er kan ook van tevoren vastgesteld worden dat de onderzoekslocaties met bijvoorbeeld de meeste geïncludeerde patiënten of het hoogste aantal onduidelijkheden in het (e)CRF geaudit zullen worden. Dit staat beschreven in een auditplan. Bevindingen tijdens audits kunnen wel leiden tot een focus op een bepaald onderwerp tijdens alle monitorvisites op alle onderzoekslocaties die daarna nog volgen. Een audit kan ook helpen om een onderzoekslocatie meer ‘compliant’ te maken wanneer een monitor of projectleider dat, ondanks meerdere pogingen, niet lukt. Een andere reden kan zijn dat men een onderzoekslocatie klaar wil stomen voor een inspectie (van bijvoorbeeld de IGJ of de FDA). Niet per se alle onderzoekslocaties worden geaudit. Aantal juiste antwoorden: 1. De juiste antwoorden zijn: Conform het door de verrichter opgestelde auditplan, Op verzoek van de monitor als zijn/haar inspanningen niet voldoende zijn om de compliance van de onderzoekslocatie te vergroten, Om een onderzoekslocatie voor te bereiden op een aangekondigde inspectie van de overheid

Question 78

Taken hoofdonderzoeker: 10x

Answer 78

Toezicht houden op onderzoeksactiviteiten Delegeren van taken binnen het onderzoeksteam Het onderzoek uitvoeren Waarborgen van de integriteit van het onderzoek Gebruik van onderzoeksproducten volgens protocol Medicatieiuitgifte en retourinname Opslag van medische hulpmiddelen die in gebruik zijn tijdens het onderzoek Correcties in het (e)CRF Training van medewerkers Een trainingslogboek bijhouden