3. Ontwerp en uitvoering van onderzoek

Question 1

De onderzoeksvraag moet geoperationaliseerd kunnen worden. Wat betekent dit?

Answer 1

Dit betekent dat de abstracte terminologie van de onderzoeksvraag moet worden omgezet in meetbare termen.

Question 2

Wat is validiteit?

Answer 2

Een onderzoek meet wat het ook moet meten. Er worden geen systematische fouten gemaakt en je kunt uiteindelijk de juiste conclusies trekken, zonder proefpersonen bloot te stellen aan meer handelingen dan strikt noodzakelijk. Het is belangrijk dat deze resultaten vertaalbaar zijn naar de populatie, ook wel de generaliseerbaarheid genoemd.

Question 3

Wat is betrouwbaarheid?

Answer 3

Je onderzoek moet vrij zijn van (toevallige) fouten.

Question 4

Waar dienen in- en exclusiecriteria toe?

Answer 4

Ter bescherming van de rechten en het welzijn van je proefpersonen. Ook vergroten van de homogeniteit van de onderzoekspopulatie om zo de generaliseerbaarheid te bevorderen en spreiding van de resultaten te verminderen.

Question 5

Wat is een IMP, IMD en IMPD?

Answer 5

IMP: Investigational medicinal product
IMD: Investigational medicinal device
IMPD: investigational medicinal product dossier

Question 6

Wat staat er in het IMPD?

Answer 6

Gegevens over de kwaliteit, productie en controle van het geneesmiddel voor onderzoek.

Question 7

Wat is de basis van de productgegevens die ingediend moeten worden bij een medisch-ethische toetsingscommissie?

Answer 7

IMPD + IB

Question 8

Moet er voor elk IMP dat wordt gebruikt in het onderzoek een IMPD worden gemaakt?

Wat als een IMP een geregistreerd product betreft?
Wat als het voor een andere indicatie of toedieningsroute wordt onderzocht dan waarvoor het is geregistreerd?

Answer 8

Ja

Summary of Product Characteristics (SmPC)-tekst.

Aanvullende productinformatie moet worden aangeleverd.

Question 9

Wat is het IMDD?

Answer 9

Voor onderzoek met een Investigational Medical Device (IMD) specificeert het Investigational Medical device dossier (IMDD) de inhoud van de documentatie.

Question 10

Voor onderzoek met een Investigational medical device dient ook productinformatie te worden opgenomen in het onderzoeksdossier. Het kader waaronder het onderzoek valt, bepaalt welke informatie moet worden opgenomen.

Voor onderzoek vallende onder artikel 62 en 74.2 geldt dat de volgende documenten in het onderzoeksdossier moeten worden opgenomen: 3x

Answer 10

1. Investigator’s brochure (IB): Dit document beschrijft de klinische en niet-klinische informatie over het medische hulpmiddel, relevant voor het onderzoek en bekend ten tijde van de aanvraag. In Annex XV van de MDR wordt de benodigde informatie expliciet beschreven.
2. Investigational medical device dossier (IMDD): Het IMDD bevat de technische documentatie over het medisch hulpmiddel. Een model IMDD is beschikbaar op de website van de CCMO.
3. Getekende verklaring: Een verklaring, ondertekend door de natuurlijke of rechtspersoon die verantwoordelijk is voor de vervaardiging van het hulpmiddel voor onderzoek, waarin wordt gesteld dat het hulpmiddel, afgezien van de aspecten waarop het klinisch onderzoek betrekking heeft, aan de algemene veiligheids- en prestatie-eisen voldoet en dat voor die aspecten alle voorzorgsmaatregelen zijn genomen om de gezondheid en de veiligheid van de proefpersoon te beschermen.

Er gelden andere richtlijnen voor onderzoek onder artikel 74 en 82.

Question 11

Wat zijn auxiliaire geneesmiddelen?

Answer 11

Producten die gebruikt worden in het onderzoek, maar die niet zelf worden onderzocht. Dit kunnen geneesmiddelen zijn, maar ook andere producten zoals medische hulpmiddelen die worden gebruikt ten behoeve van het verkrijgen van gegevens (bijvoorbeeld een bloeddrukmeter). In de nieuwe Verordening Clinical Trials Regulation worden deze auxiliaire geneesmiddelen genoemd . Voorheen stonden deze bekend als non-Investigational Medicinal Products (‘nIMP’s’).

Klinisch onderzoek waarin gebruik wordt gemaakt van medische hulpmiddelen, maar die niet onderwerp zijn van de studie, valt niet onder de MDR. Een voorbeeld hiervan is het meten van (primaire) uitkomstmaten met behulp van een medisch hulpmiddel. Let op, de WMO kan nog wel van toepassing zijn.

Question 12

Wat zijn AE’s, SAE’s en SUSARs?

Answer 12

‘ongewenste voorvallen’ (adverse events, AE’s),‘ernstige ongewenste voorvallen’ (serious adverse events, SAE’s) en ‘onverwachte ernstige bijwerkingen (suspected unexpected serious adverse reactions, SUSARs).

Question 13

De balans tussen de risico’s en voordelen, de ‘risk-benefit ratio’, moet goed zijn om het onderzoek ethisch gezien te rechtvaardigen.

Belangrijke onderdelen van deze rechtvaardiging zijn: 5x

Answer 13

1. Kennis is niet zonder proefpersonen te verwerven.
2. Er zijn een heldere vraagstelling en een goede wetenschappelijke onderbouwing.
3. Er zijn voldoende respondenten en niet meer dan nodig.
4. Het design, de uitwerking en de analyse kunnen daadwerkelijk deze vraagstelling beantwoorden.
5. De onderzoeker en het betrokken team zijn onafhankelijk en deskundig.

Question 14

Daarnaast moet een goede monitoring van de voortgang van het onderzoek plaatsvinden. Het niveau van deze monitoring hangt af van….

Answer 14

de mate van risico van het onderzoek.

Question 15

Het onderzoek moet tevens voor aanvang worden geregistreerd in een openbaar trial register. In dit register worden zaken omtrent de opzet van het onderzoek opgenomen. Waarom moe dit? 2x

Answer 15

Zo voorkom je onnodige herhaling van onderzoeken.

Bovendien is deze vorm van registratie een vereiste als je wilt publiceren in een (vooraanstaand) wetenschappelijk tijdschrift.

Question 16

Wanneer er sprake is van een onderzoek met een geneesmiddel, een medisch hulpmiddel, een voedingsmiddel, of een ander soortige interventie (zoals een chirurgische ingreep), dan moet er uitgebreid verslag worden gedaan van de potentiële risico’s van dit product en de interventie. In het voorbeeldprotocol van de CCMO-website (pagina 26) staan enkele vragen en punten waarover je na moet denken. Welke 3?

Answer 16

Bij geneesmiddelen zijn dit zijn onder meer de potentiële effecten, farmacokinetische overwegingen en een antwoord op de vraag wie al eerder zijn blootgesteld aan het product.

Question 17

Waar zorg je voor bij het gebruik van stratificatie factoren?

Answer 17

Zorg je er ook voor dat de onderzoeksgroepen vergelijkbaar zijn.

Question 18

Wat is het belangrijkste gevolg van het toepassen van randomisatie?

Answer 18

Dat de toewijzing van proefpersonen aan onderzoeksgroepen op geen enkele wijze bepaald wordt door hun prognose.

Question 19

Werkt blinderen alleen als er gerandomiseerd wordt?

Answer 19

Ja, bij enige vorm van systematisch toewijzen wordt blinderen lastig.

Question 20

Moet er tussentijds altijd kunnen worden gedeblindeerd?

Answer 20

Tussentijds moet er altijd kunnen worden gedeblindeerd. Wanneer, op welke wijze en door wie de blindering mag worden opgeheven, moet vooraf duidelijk in het protocol omschreven zijn en aan alle betrokkenen bekend gemaakt worden. Zo kan het zijn dat de apotheker de randomisatielijst beheert en er duidelijke omstandigheden zijn beschreven waaronder deblindering plaats moet (of mag) vinden. Als onderzoeker dien je alleen de blindering van de randomisatielijst te verbreken wanneer dit in het belang is van de veiligheid van de proefpersoon.

Onder normale omstandigheden vindt deblindering plaats wanneer alle metingen zijn afgerond en de database is gesloten.

Question 21

Wanneer kun je overwegen te stratificeren?

Answer 21

In geval van belangrijke prognostische, oftewel voorspellende, variabelen zoals het geslacht en de leeftijd kun je overwegen te ‘stratificeren’. Stratificeren wil zeggen dat er voor elke (combinatie van) prognostische variabele(n) een aparte randomisatielijst wordt gebruikt, een zogenoemd ‘stratum’.

Question 22

Wat zijn de 2 belangrijkste redenen voor stratificatie?

Answer 22

1. In het geval van belangrijke prognostische variabelen is ze in het design efficiënter: er zijn minder proefpersonen nodig.
2. In het geval van kleine, maar prognostisch belangrijke subgroepen (bijvoorbeeld rokers versus niet-rokers) kan het met simpele randomisatie voorkomen dat proefpersonen uit een dergelijke kleine subgroep niet of nauwelijks in een van de groepen terecht komen. De resultaten kunnen hierdoor vertekend worden, waardoor belangrijke informatie kan worden gemist. Dit kun je met stratificatie voorkomen.

Question 23

In welke onderwerpen van het onderzoeksprotocol worden een of meerdere aspecten beschreven die een rol spelen bij de bescherming van de proefpersonen?

Kies één of meer:

A.
Introductie en rationale

B.
Doelstellingen

C.
Opzet van het onderzoek

D.
Proefpersonen, in- en exclusiecriteria

E.
Behandeling van de proefpersonen

F.
Onderzoeksproducten, geneesmiddelen/medical devices

G.
Producten ten behoeve van onderzoek

H.
Methodologie

I.
Veiligheidsrapportage

J.
Statistische analyse

K.
Ethische overwegingen

L.
Administratie, monitoring en publicatie

M.
Risicoanalyse

N.
Wetenschappelijke referenties

Answer 23

B, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M

Question 24

Is het verplicht om patiënten bij een onderzoek te betrekken bij toetsing door de METC of CCMO?

Answer 24

Nee. Bij een aantal subsidieverstrekkers is patiëntenparticipatie wel verplicht.

Question 25

Volgend op het akkoord van de toetsingscommissie is ook nog toestemming nodig van….

Answer 25

de raad van bestuur. Pas daarna kan het onderzoek daadwerkelijk beginnen.

Question 26

Welke vragen moet je jezelf stellen voordat je met het onderzoek begint? 7x

Answer 26

Is iedereen die betrokken is bij de uitvoering ook bekend met het protocol? Zoals de onafhankelijke deskundige?

Is het protocol aangemeld bij een openbaar trial register? (Hier lees je meer over in de module Toetsing)

Is iedereen die betrokken is bij de uitvoering gekwalificeerd voor zijn of haar taken en is dit voldoende gedocumenteerd?

Zijn er voldoende mensen betrokken voor een soepele uitvoering?

Zijn alle benodigde processen helder? Ook voor eventueel betrokken derde partijen zoals de apotheek en het laboratorium?

Is er een structuur opgezet om alle documentatie in te archiveren? Is dit beschreven in een datamanagementplan?

Weet iedereen waar de proefpersonen te vinden zijn? En hoe ze vervolgens in het onderzoek betrokken moeten worden?

Question 27

Waar staat beschreven welke regels gelden voor het verkrijgen van toestemming voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek?

Answer 27

In wetgeving en internationale richtsnoeren, waaronder de WMO en ICH GCP E6 (R2) (sectie 4.8)

Question 28

Waar moeten de procedures voor het verkrijgen van informed consent beschreven staan?

Answer 28

In het onderzoeksdossier, (bijvoorbeeld in het onderzoeksprotocol, of in een afzonderlijk document)

Question 29

Welke stappen zijn er bij het verkrijgen van toestemming?

Answer 29

1. Allereerst moet de proefpersoon mondeling en schriftelijk uitleg hebben gekregen en de gelegenheid hebben gehad om vragen te stellen. Deze vragen moeten vervolgens naar behoren zijn beantwoord.
2. Daarna dient de proefpersoon voldoende bedenktijd te hebben gehad (tussen informatie en toestemming). Er is bewust gekozen voor de formulering ‘voldoende bedenktijd’, want bij een onderzoek waarbij ‘direct’ gestart ‘moet’ worden met deelname kan immers geen lange bedenktijd gegeven worden. Indien er geen haast is bij het starten van de deelname dan varieert de bedenktijd van enkele dagen tot enkele weken. De bedenktijd staat beschreven in het protocol.
3. Vervolgens moet de proefpersoon (of bij wilsonbekwamen een of meer wettelijk vertegenwoordigers) schriftelijk toestemming geven. Daarbij mag alleen de versie van het document dat is goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie aan een proefpersoon worden voorgelegd.

N.B. Voordat toestemming is verkregen mogen bij een proefpersoon geen handelingen worden uitgevoerd die onderdeel zijn van het onderzoek.

Question 30

Er moet een mondelinge procedure plaatsvinden voorafgaand aan het tekenen van het toestemmingsformulier. Idealiter wordt deze procedure uitgevoerd door…

Answer 30

de onderzoeker en niet door de behandelaar. Op deze manier wordt de proefpersoon niet beïnvloed in diens keuze om mee te doen aan het onderzoek.

Question 31

Hoe verloopt het tekenen van het toestemmingsformulier?

Answer 31

1. De proefpersoon:

Tekent zelf, vult zijn/haar naam in en dateert, maar mag in aangewezen situaties worden vertegenwoordigd.

Tekent als eerste.

Ontvangt een kopie van zowel de proefpersoneninformatie als het getekende toestemmingsformulier (of er worden twee originele formulieren ondertekend). Dit moet gedocumenteerd worden en dus herleidbaar zijn.

2. De onderzoeker:

Tekent de toestemmingsverklaring in het bijzijn van de proefpersoon; als daarvan afgeweken wordt, moet dit worden beschreven in een procedure.

Tekent bij voorkeur direct na de proefpersoon maar nooit eerder vanwege mogelijke beïnvloeding.

Mag de gegevens van de proefpersoon niet vooraf invullen, wijzigen of aanvullen.

Question 32

Mag je als onderzoeker de informed consent procedure delegeren?

Answer 32

Vanuit het ICH GCP E6(R2) Richtsnoer mag je als onderzoeker de informed-consent procedure delegeren aan een gekwalificeerde medewerker. De ideale oplossing is als een onderzoeksmedewerker het onderzoek en de logistiek uitlegt. Als onderzoeker concentreer je je op de medische aspecten en beantwoord je de medische vragen, mits je zelf bevoegd arts bent. Het is voor jou als onderzoeker van belang je te blijven realiseren dat er altijd een bevoegd arts eindverantwoordelijk is voor de beslissing of een proefpersoon geschikt is voor deelname. Daarbij moet je altijd bedacht zijn op verborgen medische vragen, die beantwoord dienen te worden door een bevoegd arts.

Question 33

Wie staan er vermeldt op de screeningslog?

Answer 33

Omdat de screening als onderdeel van het onderzoek wordt gezien, dienen de deelnemers eerst in te stemmen met deelname aan het onderzoek. Op het screeningslog staan dus alleen mensen die consent hebben gegeven, ook die uiteindelijk een screeningsfailure zijn en daardoor alsnog niet zijn geïncludeerd.

Question 34

Wat hoeft niet in het ICF worden vermeld?

Answer 34

• Financier van het onderzoek
• In welke centrale landen het nog meer wordt uitgevoerd

Question 35

Wie mag namens een volwassen wilsonbekwame proefpersoon het toestemmingsformulier tekenen?

Answer 35

m deel te nemen aan een onderzoek kan een wettelijk vertegenwoordiger toestemming geven. Als die er niet is, dan moet aan de hand van de onderstaande lijst de eerstvolgende persoon toestemming geven: 1. Een gemachtigde 2. De echtgenoot, de geregistreerde partner of een andere levensgezel van de proefpersoon 3. De ouders van de proefpersoon 4. Redelijkerwijs bereikbare meerderjarige kinderen in gezamenlijkheid 5. Redelijkerwijs bereikbare broers en zussen van de proefpersoon (WMO Artikel 6.1C).

Question 36

Voor een bepaald onderzoek worden wilsonbekwame kinderen in de leeftijdscategorie van 12 tot 16 jaar geïncludeerd. Wie moet(en) het toestemmingsformulie tekenen?

Answer 36

“De wettelijke vertegenwoordiger (beide ouders of voogd) en idealiter ook de proefpersoon zelf” is juist.

Wilsonbekwaamheid, jongeren en het verlenen van toestemming

Bij wilsonbekwaam verklaarde mensen en bij kinderen die de leeftijd van 16 jaar nog niet bereikt hebben, moeten en of meer wettelijk vertegenwoordigers toestemming geven:

• Vanaf 16 jaar en wilsbekwaam: alleen de proefpersoon geeft toestemming.
• Vanaf 16 jaar en wilsonbekwaam: wettelijk vertegenwoordiger(s). Deze proefpersonen moeten wel mondeling en liefst ook schriftelijk (bijvoorbeeld door middel van beeld in plaats van taal) geïnformeerd worden, aangepast op hun bevattingsvermogen.
• 12-15 jaar en wilsbekwaam: de proefpersoon en wettelijk vertegenwoordiger(s) (beide ouders of voogd). Deze proefpersonen moeten wel mondeling en liefst ook schriftelijk (bijvoorbeeld door middel van beeld in plaats van taal) geïnformeerd worden, aangepast op hun bevattingsvermogen.
• 12-15 jaar en wilsonbekwaam: wettelijk vertegenwoordiger(s) (beide ouders of voogd). Deze proefpersonen moeten wel mondeling en liefst ook schriftelijk (bijvoorbeeld door middel van beeld in plaats van taal) geïnformeerd worden, aangepast op hun bevattingsvermogen.
• 0-11 jaar: wettelijk vertegenwoordiger(s) (meestal beide ouders of voogd). Kinderen moeten wel mondeling en liefst schriftelijk (plaatjes) geïnformeerd worden, aangepast op hun bevattingsvermogen.

In de vraag is sprake van kinderen in de leeftijdscategorie van 12 tot 16 jaar, en wilsonbekwaamheid. Dit houdt in dat de wettelijk vertegenwoordiger(s), beide ouders of voogd, moeten tekenen. Wel moet de proefpersoon zelf geïnformeerd worden, aangepast op diens bevattingsvermogen. Deelnemers die tijdelijk wilsonbekwaam zijn (bijvoorbeeld als gevolg van een coma), maar die tijdens het onderzoek weer wilsbekwaam worden, dienen vanaf het moment van wilsbekwaamheid zelf ook toestemming te geven voor het gebruik van hun data en voor het verdere onderzoek.

Question 37

Wat is een AE?

Answer 37

een schadelijk verschijnsel (medisch voorval) bij een proefpersoon dat niet noodzakelijk met wetenschappelijk onderzoek verband houdt. Onder AEs kunnen ook abnormale laboratoriumwaarden vallen.

Voor alle stappen binnen de melding en rapportage gelden dwingende termijnen afhankelijk van de ernst. Het UMC Utrecht heeft in samenwerking met de CCMO in een duidelijke flowchart samengevat welke stappen genomen moeten worden bij ongewenste voorvallen.

Question 38

Wat is een SAE?

Answer 38

en serious adverse event (ernstig ongewenst voorval, SAE) is een schadelijk medisch voorval/verschijnsel dat ongeacht de dosis:

opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname in een ziekenhuis noodzakelijk maakt,
blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt
dan wel zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming,
levensgevaar oplevert of
dodelijk is

Question 39

Wat zijn de stappen die je moet doorlopen bij het melden van een SAE?

Answer 39

1. Een onderzoeker is verplicht een SAE onmiddellijk aan de verrichter te melden.
2. De verrichter moet alle SAE’s melden aan de toetsingscommissie.
3. Voor onderzoeker-geïnitieerd onderzoek geldt dat het SAE via ToetsingOnline van de CCMO gemeld moet worden binnen de in het protocol opgenomen termijnen die zijn goedgekeurd door de toetsingscommissie.

Het is mogelijk dat niet alle SAE’s direct gemeld hoeven te worden via ToetsingOnline (ToL) aan de toetsingscommissie. Een beschrijving van de procedure die wordt gevolgd, moet dan zijn opgenomen in het onderzoeksprotocol. Wel moeten alle SAE’s geregistreerd worden en dienen zij onderdeel te zijn van de verzamelde data. De SAE’s moeten dan worden opgenomen in periodieke SAE-overzichtslijsten. De toetsingscommissie dient deze procedure, inclusief de frequentie van de lijsten aan de toetsingscommissie, vooraf te hebben goedgekeurd.

Question 40

Wat is een Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)?

Answer 40

vermoedelijk onverwachte ernstige bijwerking) kan voorkomen binnen het geneesmiddelenonderzoek. Deze wordt door de CTR gedefinieerd als een ernstige bijwerking waarvan de aard, ernst of uitkomst niet overeenkomt met de referentie-informatie over de veiligheid, zoals de Investigator’s Brochure of de SmPC (Artikel 2, lid 34).

Wanneer is er sprake van een SUSAR?

Is er een vermoeden van een bijwerking en/of relatie?
Is de bijwerking ernstig?
Is de bijwerking onverwacht? (referentie-informatie over de veiligheid, zoals de Investigator’s Brochure of de SmPC, of niet vermeld in de mate waarin ze nu optreedt (ernstiger, of op grotere schaal))

Is het antwoord op de bovenstaande vragen drie keer ‘ja’, dan is er sprake van een SUSAR.

Question 41

Wat is een Serious adverse reaction (SAR) en serious adverse device effect (SADE)?

Answer 41

Wanneer er mogelijk sprake is van een oorzakelijk verband tussen het toegediende geneesmiddel en het ernstige ongewenste voorval, spreekt men van een serious adverse reaction (SAR).

Voor een dergelijke ernstige reactie met betrekking tot een medisch hulpmiddel spreken we van een serious adverse device effect (SADE).

Meer informatie over de SUSAR, SAR en SADE vind je in de verdiepingsmodules.

Question 42

Hoe snel moet de SAE aan de toetsingscommissie METC of CCMO) via ToetsingOnline (ToL) worden vermeld?

Answer 42

even (indien levensbedreigend of dodelijk) of vijftien dagen na kennisneming, ​​tenzij in het goedgekeurde protocol een andere procedure/termijnen zijn opgenomen of de toetsingscommissie aanvullende voorwaarden heeft gesteld.
Eerste melding binnen zeven dagen na kennisneming indien er sprake is van een letaal of levensbedreigend voorval.
Melding met volledige informatie binnen vijftien dagen na kennisneming, ook indien niet letaal of niet levensbedreigend.

Question 43

Tijdens een van de onderzoeksvisites vertelt een proefpersoon dat zij tijdens de zomervakantie moest worden opgenomen in het ziekenhuis als gevolg van een val. Ze geeft ook aan dat ze inmiddels weer helemaal hersteld is en dat ze geen verdere klachten heeft. Wat is de tijdslijn voor jou als onderzoeker voor het melden van het SAE aan de verrichter?

Answer 43

Het gaat hier om een SAE. Ongeacht het moment waarop het voorval zich heeft voorgedaan, heb je als onderzoeker formeel de verplichting om een SAE onmiddellijk te melden aan de verrichter vanaf het moment dat je van het voorval verneemt. In de praktijk wordt doorgaans 24 uur aangehouden.

Question 44

Wat is het doel van datamanagement?

Answer 44

verkrijgen van kwalitatief en kwantitatief juiste hoogwaardige databestanden voor analyses, voor nu en in de toekomst.

Question 45

Wat is een goede leidraad voor het kunnen (her)gebruiken van data?

Answer 45

FAIR principe:
Zorg dat je onderzoeksgegevens vindbaar zijn (Findable), toegankelijk zijn onder goed beschreven condities en definities (Accessible), uitwisselbaar zijn (Interoperable) en herbruikbaar zijn voor toekomstig onderzoek (Reusable).

Dit geldt zowel voor onderzoekers als voor computersystemen.

Question 46

Wat is belangrijk bij datamanagement?

Answer 46

Data voorzien van een automatische audit trail (documentatie die volledige reconstructie mogelijk maakt), zodat op elk moment duidelijk is wat de juiste data zijn. Dat maakt ook dat veranderingen naar de oorsprong te herleiden zijn (wie heeft wat gewijzigd, wanneer en waarom).

Question 47

Kan het CRF identiek zijn aan de bron?

Answer 47

In sommige gevallen is het CRF identiek aan de bron; denk bijvoorbeeld aan (elektronisch) ingevulde vragenlijsten. Voor onderzoek dat volgens GCP wordt uitgevoerd geldt dat de bron expliciet moet worden vermeld, zodat duidelijk is wat de originele brondocumenten zijn.

Question 48

Wat zijn de eisen van de Case Report Form?

Answer 48

Op maat gemaakt voor het vastleggen van data volgens protocol voor één enkele proefpersoon;

Gestandaardiseerde en gestructureerde wijze van data verzamelen, voor de reproduceerbaarheid;

Gecodeerd, dus vrij van persoonsgegevens die herleidbaar zijn tot de persoon;

Invullen dient nauwkeurig, volledig, eenduidig, leesbaar en tijdig plaats te vinden.

Question 49

Wat zijn de eisen die worden gesteld aan een DMS/EDC?

Answer 49

Een audit trail die wijzigingen in de data automatisch vastlegt (wie, wat, wanneer), waarbij oorspronkelijk ingevoerde gegevens niet worden gewist.

Een audit trail die bij verandering van gegevens ook de reden voor deze wijziging documenteert (verplicht volgens ICH GCP E6(R2) Richtsnoer).

Mogelijkheden om toegangsminimalisatie toe te passen: door middel van beveiligde toegang wordt inzage in de gegevens door onbevoegden voorkomen en met persoonlijke accounts wordt de toegang per persoon beperkt tot dat wat nodig is.

Regelmatige en adequate back-ups.

Beveiliging van de blindering.

Question 50

Soms worden menselijke fouten gemaakt. Het kan zo zijn dat er iets handmatig aangepast moet worden. Dit kan bijvoorbeeld nodig zijn in zowel de papieren onderzoeksdocumenten (Case Report Form, CRF) als de elektronische documenten ((e)CRF). Wanneer je hier aanpassingen in wilt doen, moet je wel de juiste procedure in acht nemen om te zorgen dat de data reproduceerbaar en traceerbaar zijn, zoals de audit trail. Hierbij wordt het ALCOAC-principe gehanteerd. Wat houdt dit in?

Answer 50

Attributable: het moet duidelijk zijn wie een document heeft gemaakt en wanneer. Hetzelfde geldt voor aanpassingen: het moet duidelijk zijn wie verantwoordelijk is voor welke aanpassing en wanneer.

Legible: alle data moeten goed leesbaar zijn. Duidelijke afspraken over aanpassingen zijn belangrijk, bijvoorbeeld met één rechte streep erdoorheen.

Contemporaneous: alle data moeten continu worden bijgehouden. Zo moeten aanpassingen transparant zijn, zodat je weet wat er wanneer gebeurd is om zo geloofwaardig te kunnen zijn.

Original: originele documentatie is noodzakelijk om de accuraatheid en betrouwbaarheid te garanderen.

Accurate: alle gegevens moeten eerlijk en accuraat zijn.

Complete: alle gegevens en documentatie dienen compleet te zijn.

Question 51

Wat zijn CAPA’s?

Answer 51

Aan de hand van CAPA’s (corrective and preventive actions) kan het kwaliteitsmanagement op een andere manier worden ingevuld. Dit is een systeem dat vooral in de farmaceutische industrie wordt gehanteerd. De instelling moet beschikken over een gestructureerd systeem voor het implementeren van corrigerende maatregelen, acties en preventieve acties die voortvloeien uit het onderzoek. Je kunt hierbij denken aan informatie vanuit klachten, audits, wettelijke inspecties en bevindingen.

Question 52

We maken onderscheid tussen drie belangrijke overzichten van documentatie. Welke 3?

Answer 52

Het onderzoeksdossier (hierover lees je meer in de module Toetsing)

De Trial Master File (TMF)

De Investigator Site File (ISF)

Question 53

Wat is een trial master file?

Answer 53

Een Trial Master File (TMF) is een verzameling van de essentiële documenten die inzage in het proces van opzet, uitvoer en afronding van het onderzoek verschaffen en moet gemakkelijk beschikbaar en op verzoek direct toegankelijk zijn voor de autoriteiten.

Question 54

Wat is de Investigator Site File?

Answer 54

De Investigator Site File (ISF) is het dossier dat door de lokale hoofdonderzoeker van een deelnemend centrum op locatie wordt beheerd en gearchiveerd. Aan het begin van een onderzoek moet je een structuur opzetten voor de wijze waarop je alle documentatie gaat beheren. In de rol van de onderzoeker is het jouw taak om de documenten te beheren die je verzamelt gedurende de voorbereiding, uitvoering en afronding van het onderzoek zelf. De ISF is voor de opslag van lokale documentatie.

Question 55

Welke documenten horen in de TMF en welke in de ISF?

Monitoringsvisite rapport
Lokale wervingsadvertenties
Getekende ICF’s
Auditcertificaat
Brondocumenten
Voorbeeldetiket IMP

Answer 55

TMF:
Monitoringsvisiterapport
Voorbeeldetiket
Auditcertificaat

ISF:
Lokale advertenties
Getekende ICF’s
Brondocumenten

Question 56

Wat is het verschil tussen monitoring en auditing?

Answer 56

Auditing is onderdeel van de algemene kwaliteitsborging en monitoring is onderdeel van de onderzoeksuitvoering en onderzoeksspecifieke kwaliteitsborging. Wat simpeler gezegd, kijkt de auditor of de juiste zaken worden uitgevoerd, terwijl de monitor kijkt of de zaken juist worden uitgevoerd.

Question 57

Is een audit verplicht?

Answer 57

Het instellen en/of het uitvoeren van een audit is de verantwoordelijkheid van de verrichter of van een toezichthoudende of beoordelende instantie en is niet verplicht. Een andere partij mag in opdracht van de verrichter deze taak uitvoeren, bijvoorbeeld een Contract Research Organization (CRO) of andere instantie. Bij auditing wordt het proces van kwaliteitsborging gecontroleerd en wordt getoetst of de verschillende partijen hun taak en verantwoordelijkheid naar behoren hebben ingevuld. Audits worden uitgevoerd door bekwame onafhankelijke auditoren. Een auditor is nooit direct betrokken bij het onderzoek.

Question 58

Wat is het doel van de audit?

Answer 58

Het doel van een audit door de verrichter is nagaan of de activiteiten worden uitgevoegd en de gegevens worden vastgelegd, geanalyseerd, gerapporteerd en gearchiveerd in overeenstemming met het protocol, de SOP’s en de relevante wettelijke vereisten. Dit is onafhankelijk en gescheiden van het routinematig controleren van de kwaliteitsbeheersing functies.

Question 59

Wat is het doel van de monitoring?

Answer 59

Monitoring dient om te controleren of de rechten en het welzijn van de onderzoeksdeelnemers worden beschermd, of de gegevens uit het onderzoek die worden gerapporteerd juist en volledig verifieerbaar zijn in brondocumenten en of de uitvoering van het onderzoek in overeenstemming is met het op dat moment goedgekeurde protocol (en eventueel/eventuele amendement(en)), met ICH GCP E6(R2) en met de relevante wettelijke vereisten.

Question 60

Is monitoring verplicht?

Answer 60

De NFU stelt monitoring verplicht voor al het onderzoek dat onder de reikwijdte van de WMO valt. Monitoring is de verantwoordelijkheid van de verrichter (Richtlijn Kwaliteitsborging Mensgebonden Onderzoek (pagina 21).
De intensiteit wordt afgestemd op de mate van risico.

Question 61

Wat is de Source Data Verification (SDV) en Source Data Review (SDR)?

Answer 61

De monitor controleert aan de hand van source data verification (SDV) en source data review (SDR) of de gerapporteerde gegevens (in het (e)CRF) betrouwbaar zijn, het onderzoek is uitgevoerd volgens het protocol en de geldende wetgeving.

SDV: verifiëren of de brongegevens overeenkomen met de gegevens in het (e)CRF.
SDR: beoordeling van brondocumentatie om de kwaliteit van de bron te controleren, de compliantie aan protocollen te controleren en kritieke processen te waarborgen.

Question 62

Wat is de Site-selectieprocedure?

Answer 62

De verrichter is verantwoordelijk voor de selectie van onderzoekers. De monitor kan in dit proces betrokken worden. Bijvoorbeeld door de centra daadwerkelijk te bezoeken en met hen in gesprek te gaan om informatie te verzamelen voor een zogenoemd ‘haalbaarheidsonderzoek’. Op deze manier kan worden nagegaan wie voldoet aan de door de verrichter of wetgeving gestelde eisen. Een dergelijk bezoek wordt in de praktijk site-selectievisite genoemd. Al naar gelang de noodzaak of eisen van de verrichter kan voor dit doel ook gekozen worden om deze informatie bijvoorbeeld per e-mail of telefonisch te verkrijgen.

Question 63

Als de methodologie van een onderzoek ondeugdelijk is, is dat dan ook een ethisch probleem?

Answer 63

Ja, want de uitkomsten zijn dan niet valide en dan zijn de proefpersonen onnodig aan onderzoekshandelingen onderworpen

Question 64

Welke van de onderstaande documenten zitten bij een klinisch onderzoek, geïnitieerd door een farmaceutisch bedrijf, wel in een Investigator Site File (ISF), maar niet in het Trial Master File (TMF)?

Codelijst met proefpersonenidentificatie
Voortgangsrapportages ten behoeve van de ethische commissie
Taken- en verantwoordelijkhedenlijst
Getekende toestemmingsformulieren (informed-consent formulieren)

Answer 64

1 en 4