4. Absorption et distribution Flashcards
Quel est le but de la pharmacocinétique?
Produire des concentrations plasmatiques et tissulaires suffisantes pour obtenir un effet pharmacologique sans effet toxique
Pourquoi l’absorption se fait surtout dans le duodénum?
Parce qu’il y a plusieurs villosités
V/F - Les métabolites peuvent être retrouvés dans les selles?
Vrai, les entérocytes peuvent métaboliser le PA puis l’excréter pour qu’il soit éliminé dans les selles.
Est-ce que le PA peut être métabolisé avant d’être absorbé?
Oui, les entérocytes peuvent faire de la biotransformation
Qu’est ce que le PA doit réussir à franchir pour arriver dans la circulation systémique?
- des enzymes
- des transporteurs
- des membranes
Qu’est ce que l’ADME affecte?
- quantité de médicament aux récepteurs
- durée du séjour dans le corps
- effet pharmacologique/toxicologique
Définition de absorption
processus par lequel le médicament INCHANGÉ passe de son site d’administration à la circulation sanguine, transfert irréversible
Qu’est ce que l’effet de premier passage?
la perte du médicament dans le TGI et le foie avant l’atteinte de la circulation systémique
De quelles façons le med peut se perdre lors de l’effet de premier passage?
- élimination inchangé dans les selles
- Lumière intestinale : métabolisation par bactéries ou enzymes
- foie : métabolisation par CYP450
- Foie : élimination dans la bile
Qu’est ce qui varie de 0 à 1 et représente la proportion de PA que l’organe biotransforme?
le coefficient d’extraction (E)
Qu’est ce que la biodisponibilité?
La fraction de la dose du médicament inchangé qui atteint la circulation sanguine après avoir été administré, c’est la fraction qui évite l’effet de premier passage
Quelles voies permettent d’éviter effet de 1er passage?
- IV (F=1)
- oculaire, inhalation
- intramusculaire
- dermique
- rectal
Qu’est ce que la distribution?
processus de transfert réversible d’un médicament d’un endroit à un autre dans l’organisme
Qu’est ce qui influence la distribution des médicaments?
- débit sanguin
- capacité à franchir les barrières physiologiques
- la composition des tissus (en eau, lipides, protéines) et le degré de fixation à ces constituants
- le niveau de liaison aux protéines plasmatiques
- propriétés physicochimiques du médicament
- efficacité du processus d’élimination qui fait compétition à la distribution
Qu’est le débit sanguin normal au repos?
5L/min, mais le débit diffère selon la région de l’organisme
De quoi dépend la distribution d’un médicament à une région spécifique de l’organisme?
- Débit sanguin de cette région
- de la vitesse de transfert entre le site d’administration et cette région
Par exemple, les graisses sont lentes à atteindre
Qu’est ce qui détermine essentiellement :
- la vitesse à laquelle le med peut se rendre à une région du corps
- la vitesse relative à laquelle les C dans l’organe seront en équilibre avec les concentrations sanguines
débit sanguin
Les capillaires permettent un échange de médicament entre le sang et quoi?
le liquide interstitiel des organes et tissus
QSJ - volume compris entre les cellules
volume interstitiel
Qu’est ce que le volume extravascularie?
volume interstitiel + volume intracellulaire
Est-ce que les concentrations de med sont égales dans le sang et dans le plasma?
non, les C plasmatiques peuvent être bcp plus faibles si le med a bcp d’affinité pour les globules rouges = calcul de dose inadéquate. Dans ces cas, il faut connaitre le taux de liaison aux protéines/globules rouges dans le sang
Quelles sont les organes bien perfusés parmi les choix?
cœur, graisse, reins, poumons, os
cœur, poumons, reins
V/F La quantité de médicament qui est entreposée/distribuée dans un tissu dépend du débit sanguin?
Faux, ça dépend de la taille du tissu, des propriétés du médicament et de la membrane
Lorsque les membranes des tissus sont très perméables et ne représentent aucun obstacle à la distribution, qu’est ce qui limite la distribution?
le débit sanguin
Dans quelles conditions est-ce que les membranes ne sont pas un obstacle à la distribution?
lorsque le médicament est une petite molécule liposoluble et que le lit capillaire des membranes est très poreux
Qu’est ce qui modifie le passage des médicament à travers la membrane?
- le degré d’ionisation au pH physiologique
- la liposolubilité
Comment les molécules peuvent-elles passer la BHE?
- simple diffusion
- transport actif (plusieurs transporteurs)
Qu’est ce qui peut affaiblir la BHE? Quelles en sont les conséquences?
les infections du SNC, alors les toxines peuvent se rendre au cerveau et être dangereuses
QSJ - L’atteinte de l’équilibre et la perte du médicament par un tissu prend plus de temps si la perfusion est … ?
mauvaise
QSJ - Les médicaments qui ont une … élevée pour les tissus qui sont … perfusés, vont quitter ces derniers lentement.
affinité, faiblement
Comment est-ce que l’insuffisance hépatique affecte l’avenir du médicament?
Moins de sang se rend au foie, donc le med est moins métabolisé et sa F augmente
Comment est-ce que l’insuffisance cardiaque affecte l’avenir du médicament?
La perfusion est plus lente au foie, donc moins de métabolisation et d’élimination, ce qui augmente F. L’effet est encore plus important pour les meds qui ont un grand coefficient d’extraction.
Comment est-ce que l’insuffisance rénale affecte l’avenir du médicament?
Moins de PA et de métabolites sont éliminés dans l’urine, donc leur Cp augmentent et leur effet aussi.
Pourquoi est-ce que plus de médicament se rend dans les muscles si on s’entraine?
Parce que la perfusion sanguine est augmentée
Lors d’une blessure ou d’une perte de sang sévère, comment est modifié le flux sanguin?
Les veines se contractent pour rediriger plus de sang vers les organes vitaux qui en ont besoin. L’effet des meds peut fluctuer selon si les récepteurs se trouvent sur ces organes ou non.
Quels tissus atteignent l’équilibre le plus vite lors de la distribution?
les tissus qui reçoivent le débit sanguin le plus élevé
V/F À l’état d’équilibre le médicament ne peut pas s’accumuler dans le tissu?
Fau, c’est possible par exemple si le med a une grande affinité pour le tissu
Est-ce possible que les médicaments très liposolubles s’accumulent dans les graisses même après que les concentrations plasmatiques soient redevenues presque nulles?
oui
Quelle est la protéine la plus importante pour le transport des médicaments au niveau du sang et des tissus? Quelles sont celles moins importantes?
1 = albumine
- alpha-1-glycoprotéine acide
- lipoprotéines (VLDL, HDL, LDL)
- érythrocytes
Qu’est ce qui est due au médicament et qui influence sa liaison aux protéines plasmatiques?
- Propriétés physicochimiques (influence force de liaison)
- Concentration totale dans organisme (saturation des sites de liaison à concentration élevée)
Qu’est ce qui est due à la protéine et qui influence la liaison du médicament aux protéines plasmatiques?
- quantité de protéines disponibles
- Qualité altérée par modification structurelle (force de liaison altérée)
- interactions médicamenteuses
- État pathologique
Qu’est ce qui cause une variation dans la quantité de protéines plasmatiques?
- diminution de synthèse (maladie hépatique)
- augmentation du catabolisme
- diffusion dans liquides interstitiels
- élimination excessive (maladie rénale)
Est-ce que le médicament lié aux protéines plasmatiques peut se distribuer dans les tissus?
non, seul le médicament libre est actif et peut se lier aux récepteurs. Le médicament lié ne peut pas quitter l’espace vasculaire
Quel est l’effet d’un haut taux de liaison aux protéines plasmatiques sur le Vd?
Cela diminue le Vd, car moins de med va dans les tissus et il reste plus dans le sang
Quelles sont les 2 fonctions des protéines plasmatiques pour le médicament?
fonction de transport et d’entreposage (lorsque fortement lié)
Est-ce que la liaison aux protéines plasmatiques est un lien chimiques faible ou fort?
faible, car la liaison est réversible
Est-ce que les médicaments peuvent se lier de façon irréversible aux protéines plasmatiques?
oui dans de rares cas, cela peut causer de la toxicité
Est-ce que les mesures des concentrations libres sont plus utiles que les concentrations de med lié et non lié?
Oui, la mesure des concentrations libres permettrait de mieux ajuster la thérapie médicamenteuse, mais ces méthodes sont difficiles et couteuses
Quel est le risque de donner deux médicaments en même temps et qui se lient les 2 fortement aux protéines plasmatiques?
Le médicament ayant le plus d’affinité pour la protéine s’y liera plus aisément, donc les fractions libres des 2 médicaments vont changer
V/F - Lorsqu’un médicament est déplacé des protéines plasmatiques, l’effet est prévisible selon l’augmentation de la fraction libre?
Faux, oui la fraction libre est plus élevée, mais le médicament peut autant avoir une action que s’éliminer et on ne peut pas prévoir en quelle proportion (dépend du patient)
Quels sont les effets d’une plus grande fraction libre de médicament?
- plus grande réponse pharmacodynamique
- augmentation du Vd transitoire et diminution des Cp
- Plus d’élimination transitoirement
Quels sont les critères pour que le déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques ait des conséquences cliniques importantes?
- Le med qui déplace doit avoir une affinité plus grande pour la protéine que le med déplacé
- le med qui déplace doit être présent à C égale ou supérieure à la C molaire de la protéine liante
- le % de liaison du médicament déplacé doit être élevé
Est-ce que les reins peuvent filtre les protéine liées à l’albumine?
non, donc le med lié reste dans le corps
Est-ce que la fraction liée de med peut diffuser dans les hépatocytes pour être métabolisée?
non
Est-ce possible que certaine personnes aient moins d’albumine que d’autres?
oui, il existe une forte variabilité interindividuelle dans leur concentration plasmatique, donc chacun a une fraction libre différente
Quelle protéine compense la perte d’albumine causée par une pathologie?
les alpha-1 glycoprotéine acide
Est-ce que le % de liaison aux protéines plasmatiques est constant? de quoi dépend-il?
Oui, il est indépendant de la Cp tant que les protéines ne sont pas saturées. Il dépend de l’affinité du med pour les protéines
Quel est le risques lorsque les protéines de liaison sont saturées?
La quantité de med non lié augmente plus rapidement dans le sang lorsqu’on augmente la dose car le ratio de liaison n’est plus respecté, ce qui peut causer de la toxicité
Pourquoi est-ce que si les protéines plasmatiques sont saturées et qu’on double la dose, on dit que la mesure de la Ctotale du med peut être trompeuse?
La prise de sang permet de savoir la quantité de med lié et libre, on ne peut pas savoir la fraction libre. Donc même si l’augmentation de C semble linéaire, en augmentant la dose, les concentrations liées restent les mêmes (saturation), mais la fraction non liée augmente de façon presque exponentielle (peut causer effets augmentés)
Pourquoi dit-on que la liaison aux protéines plasmatiques peut être un phénomène de protection?
- empêche distribution aux récepteurs
- diminue intensité de l’effet pharmacologique
- réserve de Rx
Quelles sont les questions à se poser pour évaluer la pertinence clinique d’une liaison aux protéines plasmatiques?
- index thérapeutique étroit?
- grande concentration du med?
- fraction liée de plus de 0,7?
- principale protéines plasmatique responsable de la liaison?
Qu’est ce que le volume de distribution?
Il représente l’espace de dilution du médicament, il représente l’importance de la distribution du med dans les tissus
Quel est le volume d’eau total d’un adulte?
70L
Quand est-ce qu’un Vd est considéré comme grand?
lorsqu’il dépasse le volume d’eau total d’un adulte (70L)
V/F - Il faut atteindre l’équilibre entre les concentrations avant d’avoir l’effet pharmacologique?
Vrai
Pour que la mesure du Vd soit cliniquement significative, à quel moment devrait-on le msurer?
à l’état d’équilibre, car le Vd est alors constant
Est-ce possible que le med se distribue seulement dans un compartiment de l’organisme?
c’est très rare, il a tendance à aller partout
