3. CYP450 Flashcards
Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation? Et celui qui en fait un peu lorsque le med est PO?
le foie
l’intestin
Où se fait majoritairement l’absorption des médicaments pris PO?
Dans le duodénum et le petit intestin car plusieurs villosités contrairement au gros intestin
Que représente la biodisponibilité?
La fraction du médicament qui atteint la circulation systémique sans avoir été biotransformée par le foie ou les intestins.
Où se fait la biotransformation dans le foie?
Dans les hépatocytes, qui contiennent des CYP450
Quelle est la définition de la biotransformation?
Le processus par lequel une enzyme transforme (métabolise) chimiquement un médicament en un métabolite
Où se situent la majorité des enzymes responsables de la biotransformation médicamenteuse dans les cellules?
dans le réticulum endoplasmique lisse
Est-ce que les réactions de phase 1 sont des réactions de catabolisme ou d’anabolisme?
catabolisme. car ce sont des réactions de dégradation
Qu’est ce que sont les réactions de phase 1?
Le médicament est transformé de manière irréversible par la création de nouveaux groupements plus polaires (hydrosolubles) ou encore par la modification de groupement existant
Quelles sont les réactions possibles de phase 1?
oxydation, réduction, hydrolyse, addition (comme d’acide glucuronique)
Les CYP450 peuvent faire des réactions d’ordre 1 et/ou 2?
Ils peuvent faire les deux
Les métabolites primaires sont formés par quel type de réaction?
Les réactions de phase 1
Où sont localisées majoritairement les réactions d’oxydation?
dans les «microsomes hépatiques»
Qu’est-ce que les microsomes contiennent?
plusieurs enzymes de biotransformation, les + importantes pour la biotransformation des meds étant les CYP450
Qu’est ce que les microsomes?
Ils sont obtenus à partir de prélèvements centrifugés 3 fois d’organe contenant des enzymes de métabolisation. Mélanger l’organe permet d’obtenir des boules de graisses qui contiennent les enzymes
V/F les microsomes se retrouvent dans le foie humain
F, les microsomes ne sont pas dans l’humain, ils sont obtenus par des manipulations en laboratoire
V/F le cytochrome P450 est une enzyme pure?
Faux, le CYP450 comporte différentes familles d’isomères ou d’isoenzymes, c’est une superfamille d’enzymes
En quoi est-ce que les isoenzymes du CYP450 se ressemblent et sont différentes?
Les isoenzymes ont le même mécanisme d’action catalytique des réactions d’oxydation, mais elles ont des spécificités différentes dans leurs substrats
Qu’est ce qui détermine la spécificité d’une isoenzyme pour son substrat?
le site de fixation de l’enzyme et sa configuration chimique
Est-ce que les CYP peuvent métaboliser plusieurs molécules différentes?
oui, ils peuvent faire différentes réactions selon la molécule présentée, mais ils ont une préférence pour certaines molécules
est-ce qu’une molécule peut être substrat de plus d’un CYP?
oui, cela lui permet de se faire métaboliser par la voie mineure si la voie majeure est bloquée (réduit les risques de toxicité)
La molécule peut voir la possibilité de se lier à 2 CYP et donner 2 métabolites différents, ou elle peut passer dans un puis aller à l’autre
Qu’est ce qui se passe si deux molécules différentes ont le même site de liaison?
il y a interaction si une molécule a plus d’affinité que l’autre
V/F - Les cytochromes ont un seul site de liaison
F, certains en auraient plusieurs et ces sites pourraient être différents
V/F - Un site de liaison d’une même enzyme peut produire plus d’un métabolite différent à partir du même substrat?
Faux, un site d’action fera toujours la même réaction si on lui présente une même molécule, mais il peut faire une réaction différente avec un substrat différent
Est-ce que 2 médicaments biotransformé par deux isoenzymes différentes peuvent subir un même type de réaction oxydative?
Oui, chaque CYP peut faire toutes les réactions d’oxydation possibles, tout dépend du substrat
Qu’est-ce qui explique qu’une molécule mère ait plusieurs métabolites différents?
La molécule mère se lie à différents CYP qui effectuent différentes réactions selon leur sites de liaison
Qu’est ce que la régiosélectivité?
C’est l’affinité des isoenzymes pour certaines régions d’une molécule, ce qui veut dire qu’un médicament peut subir des réactions d’oxydation à différentes positions selon le CYP
Parmi toutes les familles de CYP différentes chez l’humain, combien sont impliquées dans la biotransformation des meds?
4 familles : 1, 2, 3 et 4
Comment fait-on pour définir si deux CYP sont dans la même famille?
Le pourcentage d’homologie de la séquence d’acides aminés doit être égal ou supérieur à 40%
Qu’est ce qu’une sous famille de cytochrome?
Ce sont des divisions parmi la famille de cytochrome qui regroupe des protéines dont le degré d’homologie est supérieur ou égal à 55%
Qu’est ce que représente les chiffres et la lettre dans CYP3A4
le premier chiffre représente la famille, la lettre représente la sous-famille et le dernier chiffre permet d’identifier chaque protéine individuellement
Quelle famille parmi les 4 premières familles de CYP métabolise le moins de meds?
la 4
Quels sont les CYP importants pour métaboliser les meds dans chaque famille?
- 1 : CYP1A2
- 2 : CYP2C9, 2C19, 2D6, 2E1
- 3 : CYP3A4, 3A5
Quels sont les CYP les plus concentrés dans les microsomes humains?
- 30% = 3A4/5
- 20% = 2C9
- 15% = 1A2
- 10% = 2E1
- 5% = 2C19
- 5% = 2D6
Environ quel pourcentage des médicaments sont métabolisés par le CYP3A4/5?
environ 50%, ce qui est augmente les risques d’ITX
V/F Puisque le CYP2D6 est présent seulement en petite concentration dans les microsomes humains, cela signifie qu’il ne métabolise pas bcp des meds?
Faux, la concentration dans les microsomes n’est pas proportionnelle à la quantité de med métabolisé. Le CYP2D6 est responsable de près de 20% de la biotransformation des meds, ce qui est plus que le CYP2C9 qui est plus concentré dans les microsomes mais moins actif pour biotransformer les meds
Quel est le CYP qui présente le plus d’indice de variabilité (polymorphisme)?
le CYP2D6
Qu’est ce que ça veut dire être métabolisateur lent du 2D6?
Être métabolisateur lent veut dire que les protéines du patient ne fonctionnent pas bien (elles sont lentes), ce qui augmente le temps pris pour éliminer le med et augmente les conc. plasmatiques (risques d’ES)
Quels facteurs contribuent à la variabilité des CYP?
- nutrition (diète comme pamplemousse inhibe 3A4)
- tabagisme (induit 1A2)
- alcool
- médicaments
- pollution
- polymorphisme génétique
- âge
- pathologie
- produits naturels
Quelle est la différence entre génotype et phénotype?
Le génotype est ce que le code génétique contient et le phénotype est l’expression du gène (ce que l’on peut observer). Même si mon génotype = métabolisateur lent du 2D6, si je prend régulièrement un inducteur du 2D6 alors mon phénotype sera métabolisateur normal (donc phénotype est plus important).
Comment les mutations affectent elles l’activité des CYP450?
Elles peuvent diminué, augmenté ou abolir l’activité du CYP450. L’effet peut aussi être plus localisé dans l’enzyme et modifier le métabolisme de certaines molécules
V/F Une enzyme peut avoir une bonne capacité ou une bonne affinité, elle ne peut pas avoir les 2?
Vrai
Que veut dire une enzyme avec un bonne capacité?
enzyme puissante pour métaboliser, même si dose augmente elle est efficace. Cela serait lié aux nombre de sites de liaison
Que veut dire une enzyme avec une bonne affinité?
enzyme qui est spécifique pour un médicament, si la dose augmente trop elles sont surchargées et sont moins vites
Si un médicament est à faible concentration et qu’il est métabolisé par une enzyme avec forte affinité et une autre enzyme avec forte capacité, quelle sera l’enzyme primaire de métabolisme?
L’enzyme de forte affinité, si les concentrations sont fortes alors ce sera l’enzyme avec forte capacité qui prend la relève
De quel type sont les réactions de phase 2?
réactions de détoxication
V/F Les réactions de phase 2 se produisent seulement après une réaction de phase 1?
Faux, pas obligatoire
Est-ce que les réactions de phase 2 modifie la molécule?
Non, elles font seulement un ajout transitoire qui se détache après avoir fait son travail qui est d’éliminer le med par les reins (l’ajout est trop gros pour être éliminé)
Les enzymes transférases qui accomplissent les réactions de phase 2 font quel type de réaction?
réaction de conjugaison qui permet d’ajouter à la molécule un groupement hydrophile
Quels sont les groupements hydrophiles utiles dans les réactions de phase 2?
- acide glucuronique
- groupement sulfate
- acide aminé
- glutathion
Est-ce que les réactions de phase 1 et 2 sont réversibles ou irréversibles?
Phase 1 = irréversible
Phase 2 = réversible
Comment se nomme les molécules produites par les réactions de phase 2 et par où peuvent-elles être éliminées?
métabolites secondaires, peuvent être éliminés dans bile et urine
Quelle enzyme est responsable de la plus grande partie des réactions de phase 2?
UGT qui se trouve au foie et dans le TGI
Les UGT ont quel effet sur la F?
une diminution de la F
Où se retrouve les UGT dans la cellule? dans le corps?
cellule : réticulum endoplasmique, à coté des CYP450
corps : foie, intestin, reins, cerveau, placenta
V/F les interactions médicamenteuses impliquant les UGT sont rares et leur importance clinique est non démontrée?
Vrai, mais UGt susceptibles aux inhibitions et aux inductions quand même
Est-ce que les UGT ont une spécificité de substrat?
non, UGT métabolise plusieurs meds
Quelles sont les familles d’UGT impliquées dans le métabolisme des meds?
UGT1A et UGT2B
