3. Prédictions pharmacocinétiques chez l'humain Extrapolation Flashcards
LADMER
PK : LADME
PD : R ( effets txiques et indésirables)
Rappel: Pharmacocinétique
Formules
VD = dose / C0 CL = dose / AUC 0->infini
T1/2 = ln2 /kel F = AUCpo/AUCiv X DOSEiv / DOSE po
Paramètres PK importants : relation avec les processus PK
Absorption => fraction absorbée => Biodisponibilité
Élimination => Clairance => biodisponibilité
Distribution => Volume de distribution => demi- vie d’élimination
Clairance => biodisponibilité
Clairance => Demi vie d’élimination
Pourquoi prédire la pk chez l’H :
4 raisons
- guider la sélection d’une molécule candidate
- guider la sélection des doses initiales à utiliser ds les études phase 1
- minimiser l’utilisation de tests chez les animaux
- permettre de prédire le profil PK probable pr une pop. de pts
New mécanismes échouent souvent dû à un manque _________
d’efficacité
succès en phase 3 est encore trop faible (66%)
Comment améliorer les prédictions de l’efficacité :
Science prédictive
Plateforme d’évidence
- Découverte et dév. basés sur les modèles => amélioration des études de pxgie qtatives en préclinique et en clinique
- Collection d’évidences supportant l’hypothèse que la cible et la molécule choisies auront un impact positif sur une pop. de pts.
comment améliorer la probabilité de succès en R&D pharmaceutique :
rôle clé des études de modélisation et simulation ds la découverte et dév. du mx
Modélisation & simulation : activités clés ds la sélection de molécules candidates
DMPK + bioscience + sicences translationnelles-bmx
<=>
M&S (PK/PD) <=> innocuité préclinique
<=>
prédiction d’une dose efficace et sécuritaire chez l’H
Intégration des données de PK et métabolisme ds le but de prédire une 1ere dose chez l’h
=> meilleure évaluation du potentiel de risque et d’efficacité
=> DMPK in vitro/vivo => MetStab, phys Chem, CYP inhib + induc.etc.
Étapes pk/pd impliquées ds la réponse thérapeutique:
équilibre en [c] plasmatique et compartiment (effet)
=> possibilité de délais temporels lors de la prise de mesure
Mx : LADME + distribution biophase => intéraction avec récepteur => biosignal => réponse
causes de délais : entre [c]plasm et effet :
- intéractions avec rc ou int. enzymatiques
- mx peut stimuler /inhiber enzyme
- -délais de temps entre ce qu’on mesure à Cp et ce qu’on mesure comme réponse
Prédictions de dose chez l’h
prédictions PK + pxgie qtitative => prédiction de dose et régime posologique chez H
stratégie de prédiction d’une première dose chez l’H
simulation de la [c] plasmatique en fct du temps => modèle de contexte clinique qui simuler l’élimination du mx en fct de la 1/2 vie
=> ajustement de la dose pr rester ds un intervalle thérapeutique
- Int. des données de DMPK permettent la prédiction des paramètres PK et profils de [c] plasm en fct du temps
- incorporation des mesures d’efficacité + innocuité permettent la prédiction d’intervalle d’innocuité + une 1ere dose potentielle efficace chez H
Prédictions PK chez l’humain : quelles sont les attentes du point de vue clinique :
4 prédictions :
- dose thérapeutique
- demi-vie
- Profil des Cp vs temps
- Niveau des [c] plasmatiques préduites suivant différents régimes posologiques
- identification d’une fenêtre de doses pouvant être testées en clinique
- estimation du temps post-dose auquel les [c]p demeurent au-dessus du seuil d’efficacité
- Faciliter le choix des temps d’échantillonage pr phase 1
- Identifier les doses auxquelles l’act. pxgique ou sur les bmx devrait se produire
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
prédictions
prédictions allométriques inter-espèces sont basées sur l’hypothèse qu’il existe des similitudes anatomiques, physiologiques et biochimiques chez les animaux qui peuvent être décrites par des modèles maths. simples
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie:
principe
linéarité entre log : poids corporel et log du métabolisme basal à travers divers espèces
=> peut s’appliquer pr paramètres PK tels que clarance ou Vd
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie:
Fct exponentielle
Log Y = LogA + B*LogBW
pente = B
Intercepte : log A
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
exposant B
définit le type de relation allométrique
b>1 : Y augmente + rapidement que BW => allométrie positive
B= 1 : Y est proportionnelle à BW : isométrie
B<1 : Y augmente + lentement que BW : allométrie négative
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
transformation log-log
- transformation réduira visuellement les écarts p/r à droite de régression
- r^2 high => pas nécessairement une meilleure prédiction
- extrapolation de cette régression pr obtenir une valeur prédite humaine peut introduire une grande incertitue
- processus de régression ne traite pas la masse corporelle de chaque espèce animale de façon comparable
- lorsqu’il y a un nbr limité d’espèces => chaque pt a un grand impact sur la prédiction de Y
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
Application aux paramètres PK (clairance , Vd)
Vd = C* BW^1
1 pcq isométrie => proportionnelle
Cl= a * BW^0.75
b =0.75 pcq les petites espèces éliminent un mx + rapidement que les grosses espèces
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
avec facteurs de correction :
MLP : maximum life span potential
+
masse du cerveau
Évaluation de la relation log-log entre la clairance ou clairance multipliée par MLP ou masse du cerveau chez diverses espèces
Clairance = aBW^b
Clairance x MLP = aBW^b
Clairance x brain weight = aBW^b
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
produit de MLP et clairance :
clairances de différentes espèces sont multipliées par leur MLP respectif et sont placées sur un graphique log-log en fct du BW
clairance human = a(MLPxClairance)^B / 8.18e5
MLP (years) = 185,4xbrainweight^0.636 x BW^-0.225
Comparaison de la prédiction avec
allométrie classique
vs
allométrie avec facteur de correction
erreur allométrie simple : 131%
erreur allométrie corrigée : 17,1%
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
règle des exposants pr prédire la clairance chez l’H
0,55<b>1 : brain weight devrait être incorporé</b>
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
% erreur
allométrie simple
CLxMLP
CLxbrain weight
Règle des exposants
106%
40%
49%
25%
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
Facteurs de correction pour les mx excrétés par le rein ou la bile
Excrétion rénale :
Clairance rénale / facteur de correction = aBW^b
Excrétion biliaire :
CLx bile flow = aBW^b
CLx UDPGT = aBW^b
udpgt : activité de la udp-glucuronyltransférase
prédiction de la clairance rénale ak allométrie simple ou allométrie + corrections
=>méthode de choix pr prédire
same shit pr excrétion biliaire
Outils de prédiction PK chez l’H
Allométrie
correction pour la liaison aux prots. plasmatiques
-liaison aux prots varie selon les espèces animales qui peuvent à leur tour influer sur la distribution et élimination des mx
liaison prots => affecte la clairance ,donc peut incorporer ds notre équation
Biodisponibilité chez l’H: prédiction à partir des données chez les rongeurs, primates et chien
faire une eq?
pk ça marcherait pas ?
pas pertinent de faire une eq. allométrique de la biodispo entre animaux + espèces
-pcq on fait une prédiction d’un paramètre sec. qui dépend de 2 paramètres primaires (CL et VD)
Prédictions inter-espèces de la demi-vie d’élimination (3)
- t1/2 est un paramètre hybride qui dépend de la clairance et du volume de distribution
- plan conceptuel : difficile d’établir une relation entre t1/2 et BW
- contrairement, la CL et VD, la corrélation entre t1/2 et BW => faible
Limitations en allométrie :
représentation de r2 :
coefficients de corrélations pr des composés dont la clairance a été correctement ou non prédite à partir d’une méthode allométrique
=> meilleur coefficient de corrélation mathématique ne signifie pas une meilleure capacité à prédire correctement la clairance chez l’H à partir d’une méthode allométrique
Limitations en allométrie : effet de pivot
qd on a peu d’espèces => variation facile
eg : plus petite valeur pr le rat, va prédire une + grande valeur chez l’H
pas de sens qu’une valeur va être capable de basculer une autre valeur prédite
+ l’espece est proche de l’humain, plus la variation va être grande
Conclusions :
avantages des prédictions allométriques
- simples et faciles à utiliser
- connaissance sur les voies d’élimination et la liaison aux protéines plasm. p-e utile, mais pas nécessaire
- analyse des données est rapide
- continue d’être une méthode fréquemment pour les produits bios.
Conclusions :
limitations des prédictions allométriques
- peu de progrès au cours des dernières années malgré de nombreuses publications
- La plupart des analyses ont été rétrospective, plutôt que provenant du milieu industriel avec des prédictions prospectives
- des q? ont été soulevées quant à l’utilité d’inclure des données provenant de plusiers espèces
- effet-pivot
Outils de prédiction pk chez l’humain
PBPK
prédictions de la clairance hépatique à partir de données in vitro
=> utilis pour prédire la clairance systémique
=> paramètre + important
CLmét > > CL rén + Cl bil + CL autres
=>déterminant majeur de la F et de la 1/2 élim
Outils de prédiction pk chez l’humain
PBPK
In vitro-vivo extrapolation of clearance
comment on fait pr mesurer la clairance intrinsèque ?
- faut trouver le Km (plusieurs [substrats] et [prots])
=> incubation ds tube (prots microsomales + buffer + cofacteurs pr rx enzymatique) ak mx à [c] faible - mesure à différents temps afin d’établir une 1/2 vie in vitro
- extrapolation ak des paramètres physiologiques pr avoir une CLint in vivo prédite
- On amène cette valeur Clint in vivo en CLhépatique
- correction ak le ration sang-plasma
Extrapolation
Exemple: molécule A
La prédiction de la clairance à partir de données in vitro est généralement meilleure pour les composés ayant des clairances intrinsèques + élevées
Extrapolation in vitro-invivo : molécule X
pas de fraction libre : sur prédiction
avec fraction libre : sous prédiction
solution?
incorporer la fraction libre ds notre milieu d’incubation (fraction libre qui pourrait être métabolisée est également limitée)
=> incorporation de fu/fuin pourrait potentiellement améliorer les prédictions
Application de la modélisation PBPK aux extrapolations inter-espèces
élaboration d’un modèle PBPK humain
- utiliser les coefficients de partage (tissu:sang), déterminés à partir d’un modèle animal ou à partir des propriétés physicochimiques
- utiliser les valeurs de clairance à partir de données expérimentales soit humaines ou par extrapolation allométrique développée dans au moins 2 autres espèces
Informations requises dans les modèles PBPK
3
-info spécifique aux espèces : volume des organes, débit cardiaque/débit de perfusion, coefficients de partage tissu:sang
-Info spécifique à la chimie/biotransformation:
=>solubilité ds sang/tissu
-voies métaboliques
-voies et vitesse d’élimination
-+ utiles qd de l’fino sur les mécanismes d’action potentiels est dispo
Création d’un modèle PBPK chez le rat
=>valider notre modèle avec d’autres espèces avant d’essayer ak l’humain
=>nécessite d’utiliser des valeurs connues des volumes de tissus et des débits sanguins de la lit.
Coefficients de partition:
- estimées pr le rat, par une méthode basée sur Vss
- constante de tissu GROUPÉ = KT
KT = somme Qi / Somme Vti * Kpi (coefficient de partage pr un tissu en particulier)
Exemple de stratégie de modélisation
Rat => chien mouse => humain
Rat : élaboration
chien/souris : évaluation
humain : application
Stratégie de modélisation PBPK pour prédire le profil PK chez l’humain
1 comp vs 2 comps ?
Si prédiction de paramètres de base : juste clairance, VD, fraction absorbée
=>utilise modèle à 1 comp
modèle multicmpts :
=>permet de différencier des phases de distribution et d’élimination (modèle physio à 1 cmpt ne ns permet pas de faire ca)
Conclusions :
Avantages PBPK
7
- permettent la prédiction de profils PK multiphasiques
- Prédiction du VDss à partir de paramètres physiologiques chez espèces précliniques
- Modèles PBPK très mécanistiques avec un aspect permettant l’intégration de données + connaissances diverses
- Potentiel pr prédire les évents temporels ds tissus ainsi que plasma
- p-e facilement être étendu au dév, clinique : étude des intéractions rx , âge
- logiciels + facile d’utilisation et accessible
- en + adoptés par l’industrie
Conclusions:
3 limitations des modèles PBPK
- complexes à élaborer et utiliser
- requiert + de données pr l’élaboration du modèle
- Requiert + de temps et d’expertise pr l’élaboration et l’interprétation
Prédiction de la cste d’absorption :
quel cas ?
composé p.o => important de déterminer les valeurs de Ka en effectuant une modélisation simultanée à partir des profils IV et PO
=> comparaison dans les différentes espèces
Application des méthodes de prédiction PK tôt dans la phase de découverte du mx
Approche intégrative pendant la phase LI/LO
=> permet de calculer une dose efficace préliminaire et un schéma posologique avec des données limitées destinées à comparer entre eux des composés
diapo 71 -74 analyser
savoir analyser
Sélection de la 1ere dose chez l’humain
2 critères de sélection
- innocuité
- temps et $$
Guidance for industry estimatin the maximum safe starting dose in initial clinical trials
étapes ?
- déterminer NOAEL
- convertir NOAEL en Human Equivalent Dose => normalisée à la surface corporelle
- sélectionner HED des espèces + appropriées - facteurs supplémentaires : mtb, rc. => par défaut : espèce la + sensible (HED low)
- facteur de correction de manière à calculer Maximum recommended starting dose
- Adjuster MRSD la dose qui doit être pxgique active
On va augmenter la dose jusqu’à apparition de toxicité
on va choisir la dose précédente celle qui a eu de la tox
Approche ?? quand les choses tournent mal ?
NOAEL
Approche MABEL
minimum anticipated biological effect level
noael vs mabel
TK : noael est tjs calculé et utilisé pr comparaison
mabel: calculé ak un large ensemble de données vitro et vivo: liens rc/taux d’occupation + courbes [c]-rép vitro et vivo
- pertinence des modèles pr H
- modélisation PK/PD
noael:
-déterminer noael
-convertir noael en HED => ajuster expo anticipée chez l’H
=> ajuster des différences entre les espèces pour affinité/puissance
-facteur de correction >10
MABEL:
- intégrer la pxgie
- ajuster l’expo anticipée chez l’humain
- inclure prédiction de la durée de l’effet
- ajuster pr les différences entre les espèces (affinité/puissance)
LES 2 :
- définir la fenêtre sécurité selon noael et mabel
- facteur de sécurité approprié, si nécessaire, selon le risque potentiel
