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Développement du médicament > 2. Prédictions pharmacocinétiques chez l'humain -Optimisation > Flashcards

2. Prédictions pharmacocinétiques chez l'humain -Optimisation Flashcards

1
Q

Phase découverte du mx:

objectif ultime de la fct DMPK (voie orale)

plusieurs approches différentes

A 
in cerebro
in silico
in vitro / ex-vivo
in vivo
modélisation PKPD
Prédiction de la PK et PKPD chez l'H après admin. d'une dose de mx admin p.o
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Q

Phase découverte du mx:

Physico-chimie, ADME et PK

travail d’optimisation de différets paramètres => testing de miliers de molécules => spot ceux qui ont un certain potentiel

A

Médicament doit :

  1. trouver un HIT + identification
  2. optimisation afin d’obtenir une molécule Chef de file
  3. Médicament candidat (efficacité + solubilité + perméabilité + stabilité métabolique + innocuité)
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Q

Phase découverte du mx:

Design du médicament :

A

phase HI : recherche de props. physico-chimiques + structurelles qui permettent l’identification rapide d’une moléculechef de file.

Phase d’identification de la molécule-chef de file:

  • criblage à high capacity
  • rétroaction fast de l’info
  • identification de prob. majeurs en dMPK
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4
Q

Phase découverte du mx:

Caractéristiques de molécule-chef de file a :

A
  • F orale suffisante ds espèces précliniques pr obtenir des niveaux plasmatiques /sanguins et effets PD mesurables
  • une 1/2vie plasmatique/sang suffisante pr études PK et PD
  • relation PKPD établie
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5
Q

Phase découverte du mx:

propriétés DMPK de la série provenant de la molécule-chef de file peuvent être optimisées sans compromettre l’Act. pxgique

A
  • espace chimique suffisant-sélectivité,puissance & DMPK
  • relation struc/activité bien établie
  • profil in vitro/vivo satisfaisant
  • propriété physicochimique acceptable pr P.O
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6
Q

Phase découverte du mx:

phase d’optimisation de la mol.chef-file

A

emphase sur compréhension ADME + relation PKPD(relation in vitro/vivo)
-critères de sélection qui sont + stricts en réflétant les recommandations des autorités réglementaires

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7
Q

Phase découverte du mx:

phase de prénomination du candidat clinique

A
  • 3-4 comp..
  • caractérisation + complète
  • Optimisation de la sélection du CD
  • Décisions rapides
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8
Q

But ultime des phases d’optimisation + prénomination ?

A

identification de CD (candidats cliniques) efficaces et sécuritaires

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9
Q

Relation entre les processus biopharmaceutiques et PK

A

CLairance <=> Biodisponibilité (quantité) et 1/2vie élimin. (fréquence)

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10
Q

Phase découverte du mx:

Outils in VITROutilisés pour le criblage in vitro :

A

1.optimisation de la RSEfficacité-facile d’utilisation + prédictifs
=>minimise sources de variabilités
=>modélisation in silico ou physio
=>préférablement qtitatif

  1. Méthodes validées et peu coûteuses : rôle physio connu chez l’H + reproductibles et utiles
  2. Méthodes d’analyse génériques, sensibles et rapides
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11
Q

Phase découverte du mx:

outils in VIVO utilisés pour le criblage in vivo

A
  1. bâtir les relations in vitro-vivo : augmente la confiance des présomptions utilisées avec les syst. in vitro et la prédiction chez l’H
    ( APPROCHES PAR PROBLÈMES = pk nos prédictions in vitro corrèlent ou non avec nos modèles in vivo))
  2. Optimisation des prop. difficiles à prédire in vitro ( F orale, Vss, Pk anticorps)
  3. Planification des études de pxgique primaires et sec. - mesure au site d’action :
    => PK/PD problématique peut sévèrement ralentir la progression d’un projet
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12
Q

Ce qui est nécessaire lors de l’optimisation de la clairance

(4)

A
  • syst. in vitro de confiance
  • propriétés de la molécule
  • Identification des métabolites
  • Compréhension des mécanismes de clairance
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13
Q

Classification BCS :

donne idée des propriétés utilisables en clinique

A

Classe1 :
^ solubilité, ^ permeab. et bon MTB

classe 2 :
mauvaise solubilité, ^ permeab et bon MTB

classe 3 :
^ solubi et mauvais MTB et perméab.

Classe 4 :
mauvais solubi et MTB et perméab

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14
Q

Optimisation de l’expo. in silico :
classe 1 et 2

vs

classe 3 et 4

A

1-2 : Élimination principalement via MTB
1 : transporteurs minimal sauf CNS
2.Efflux et temps de résidence ^

3-4 : élimination sous forme inchangée (urine, bile, autre)
3-4 : transporteurs d’uptake et d’efflux

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15
Q

But de chargé de projet de DMPK:

otpimisation de la clairance

A
  • bonne question
  • bon système
  • bonnes conditions
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16
Q

Stabilité métabolique

A

Guider les modifications structurales afin d’augmenter la stabilité MTB
-sélectionner un comp. pour les études de PK in vivo

  • Prédiction de la PK de façon prospective (human & animal)
  • Diagnostic rétrospectif des causes d’une mauvaise PK
17
Q

Optimisation et prédiction de la clairance :

5 présomptions de départ

A
  • molécule en sln
  • PK est linéaire in vitro/vivo
  • MTB hépatique est la voie d’élim. majeure (CL= CLh)
  • syst. in vitro utilisé est adéquat et peu variable
  • hypothèses des modèles math. employés sont valides
18
Q

Les profils métaboliques de chaque espèce devraient….

A

-être qualitativement similaires avec l’homme

à éviter : métabolites actifs et réactifs
=> rend le dév. complexe pcq on doit caractériser le mx et métabolites actifs

19
Q

Optimisation et prédiction de la clairance

Interprétation des données

A

=>comparer les données de chaque composé chez la mm espèce et ds le mm système en relation ak les données de profil métabolique

20
Q

Optimisation et prédiction de la clairance:

A

expression de l’extraction hépatique en %liver blood flow (débit hépatique)

% LBF => capacité de comparer des espèces entre elles (les valeurs des espèces se rapprochent + comparé à CLint microsomales

21
Q

Que signifient les valeurs de clairance intrinsèque ?

A

une CLint de 0 à 10 => représente 30% LBF

ce qui indique que 70% du mx sera biodisponible

22
Q

Ce qui affecte la biotransformation et donc la stabilité mtb

5

A 
Solubilité
Perméabilité passive
Distribution
Liaison/affinité enzymatique
Réaction catalytique
23
Q

Stabilité métabolique : quelques stratégies

Combinaison avec les études de métabolisme

phase 1 et 2

A

1 :

  • bloquer site mtb
  • retirer les fcts identifiées comme labiles
  • remplacer grps instables
  • changer prop. physicohimiques
    • introduit un grp électroattracteur
    • modifier un phénol pour une urée .etc.
24
Q

Optimisation et prédiction de la clairance

paramètres

A 
Débit hépatique
Poids du foie
Poids std
Protéine microsomale
Hépatocellularité
25
Q

Utilisation des données de stabilité mtb in vitro

pour…

A
  • être au courant des prob. de stabilité mtb
  • identifier les fcts responsables de l’instabilité mtb
  • permettre de résoudre les problèmes par design moléculaire
26
Q

Optimisation et prédiction de la clairance :

visualisation détaillée

A

ENTRE CLin VITRO ET CLint VIVO :

liaison n-spécifique in vitro + facteur de scaling + poids du foie + poids corporel std

ENTRE CLin VIVO et CLh:
Liaison aux prots plasm + ratio sang-plasma + Débit sanguin (qh)

27
Q

Clairance rénale (Clr)

difficile à prédire chez l’H

GFR = 2 ml/min/kg

clr < GFR = réabs
Clr» GFR = sécrétion

A
  • plupart des mx éliminés de façon rénale : sécrétés
  • molécules fortement mtb sont souvent réabsorbées
  • PAS de modèle VITRO pr prédire CLr (silico ou allométrie)
28
Q

Clairance biliaire

paramètre difficile à prédirechez L’H

A
  • processus actif et concentratif qui implique la contribution de transporteurs d’efflux
  • différence majeures entre les espèces
  • difficile à mesurer efficacement chez l’H ou animal
29
Q

Prédiction de la Clairance corporelle

Approche physiologique

A

Clairance corporelle => rénale + hépatique (chill)

hépatique -> biliaire + MTB (chill)

clairance mtb = clint = vmax/km

30
Q

Optimisation et prédiction de la clairance :

approche par problème chez l’animal

4 vérif

A
  • le choix du syst. et respect des cond. énumérées précédemment
  • si clairance sanguine hép. prédite correspond approximativement à la clairance sanguine corp. mesurée
  • s’il y a contribution de voies alternatives-études d’excrétion
  • les profils mtb vitro et vivo
31
Q

F. orale désirée chez l’H

valeur faible ?

A

F >30%
si faible :
-impact direct sur coûts de production et sur programme clinique
-contribue à augmenter la variabilité interindividuelle
-requiers une fenêtre thérapeutique + large

32
Q

Absorption et F

propriétés physicochimiques :

A

F = fabs x fg x fhep

fabs : solubilité + mtb

fg = mtb et perméabilité

Fhep: mtb

33
Q

Absorption et F

Estimation de la perméabilité

A

in vitro est suffisant pour le CD

  • comparaison de vitesse de perméabilité entre new molécule et les stds
  • permet de réduire ak le graphique si on va avoir une bonne/mauvaise abs.
34
Q

Absorption et F

Transport actif et mtb présystémique

A
  • expression diffère tt le long du tractus GI
  • mtb intestinal + présent chez espèces précliniques
  • approches in vitro et ex vivo => difficile à modéliser
  • souvent un facteur de complexité supp= > mais p-e bénéfique
35
Q

Calculer Fh à partir Cltot

6 éq ?

A

Clsang*Csang = Clplasm * Cplasm

Cltot= Clrén + Cln-rén

Cltot = Clrén+Clhép+Clextrahép

si clairance n-rénale est présumée hépatique

Clhép = Cltot-clrén = Qh x Eh
(clrén=0)

Eh = Clhép / Qh

Fh=1-Eh

36
Q

stratégies pr améliorer F

A

Orale :

  • ^ perméab + solubilité (altérer charge ionique , ^ lipophilicité, diminuer taille de la molécule et nbr liens H)
  • diminuer Clhép

promédicament

autres voies :topique, subling

37
Q

Promx et design de la molécule

A

modification moléculaire intentonnelle pour :

  • favoriser passage mbr (abs) ou ^ slb aqueuse
  • favoriser ciblage des tissus pr diminuer tox. locale ou périph
promx idéal en optimisation de l'abs:
-pas d'act. face aux cibles bio-
-stable sur grande gamme de pH
-slb aqueuse high
.etc.

Développement du médicament (5 decks)

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