1.6 Mediadores de la inflamación Flashcards
Thomas Lewis
Historia mediadores
descubrió los mediadores de la inflamación y dijo que las reacciones inflamatorias son similares sin importar el tejido o la lesión, y que son independientes de los nervios.
Triple reacción de Lewis
La histamina causa una vasodilatación local de vénulas, arteriolas y capilares por una acción directa. (Independiente de la inervación)
Sus efectos tienen 3 fases principales.
Vasodilatación local de capilares, vénulas, arteriolas → areola morada.
↑ la permeabilidad de paredes de vasos → roncha en sitio de inyección
Dilatación arteriolar por un reflejo local → macha roja (acción nerviosa).
Mediador inflamatorio
cualquier mensajero que actúa en los vasos sanguíneos, células inflamatorias u otras células que contribuye a la respuesta inflamatoria.
Lit casi todo 🙁
Tipos de mediadores
Exógenos: endotoxinas de microorganismos.
Endógenos: leucocitos, células endoteliales y fibroblastos
* Plasma: complemento, factores de la coagulación, cininas → síntesis en hígado.
* Células: preformados (aminas vasoactivas) o de novo (derivados del ác araquidónico, EROS, citocinas, ON, factores activadores de plaquetas).
Mecanismo de acción de los mediadores
Inflamación
Interacciones rc-ligando.
Daño oxidativo
Activación enzimática directa. Extensa red de sustancias químicas que interactúan entre sí.
Características de los mediadores de la inflamación
Red extensa de químicos que interaccionan entre sí.
→ Vida media corta y son muy dañinos.
→ Alto grado de redundancia: varios mediadores tienen la misma actividad.
Garantizan la amplificación y mantenimiento de la respuesta inflamatoria
Clasificación de los mediadores de la inflamación
- Aminas vasoactivas
- Proteínas plasmáticas
- Derivados del ácido araquidónico
- Factores de activación plaquetaria
- Citocinas
- Productos fagocíticos
- Óxido nítrico
Aminas vasoactivas
Histamina y serotonina.
↑ la permeabilidad vascular y generan vasodilatación.
* Mediadores de la fase activa inmediata de permeabilidad aumentada y promueven la contracción endotelial.
* Se liberan de las cél cebadas y basófilos.
Estímulos para la liberación de aminas vasoactivas
Lesión física (frío, calor, trauma) o química.
Unión IgE con el Ag (mastocitos).
* Formación de complejos IgE-Ag
* Aumentada en hipersensibilidad de tipo 1.
Fragmentos de C3a y C5a → anafilotoxinas.
Factores de liberación de histamina → Polimorfonucleares + macrófagos.
Citocinas: IL-1, IL-8.
Neuropéptidos.
Proteasas plasmáticas
Creo que son proteínas
- Cininas
- Complemento
- Bradicinina
- Factores de la coagulación
- Factor de Hageman
Cininas
Proteínas plasmáticas
→ altamente vasoactivas.
Se activan por el factor de XII de Hageman.
Bradicinina → vasodilatador, es un nonapéptido. (El + importante de las cininas)
Producen dolor, contracción del m. liso, liberación de histamina y activan la cascada del ácido araquidónico.
Plasmina = fibrinolina
Esquema Factor Hageman
Complemento
Proteasas plasmáticas
→ vasoactivas, quimiotácticas.
Vía clásica, vía alterna y vía de las lectinas (también detectan PAMPs).
Al final se activan C3 y C5.
* C5a: activa la vía de la lipoxigenasa, quimiotáctico de células inflamatorias y ↑ la adherencia leucocitaria.
* C3a y C5a: son anafilotoxinas → causan la liberación de histamina de los mastocitos + liberación de enzimas lisosomales de las células inflamatorias.
* C3b: opsonina, favorece la fagocitosis, estimula el metabolismo del ácido araquidónico, produce EROS y forma el MAC (complejo de ataque de membrana).
* C5b - 9: complejo de ataque de membrana → lisis celular, estimula metabolismo de ácido araquidónico, produce metabolitos reactivos de oxígeno.
Bradicinina
Proteasas sistémicas
Activado por Hageman factor XII
Bradicinina:
Libera bradicinina vasoactiva nonapeptide
Potente vasodilatador
Incrementa la permeabilidad vascular
Contracción músculo liso
Produce dolor
Estimula la liberación de histamina
Activa la cascada de ácido araquidónico
Factores de la coagulación
Proteasas sistémicas
vasoactiva, rompe C3.
Proteínas plasmáticas. Pueden ser activadas por el factor de Hageman.
Trombina convierte fibrinógeno → fibrina
Fibrinopéptidos ↑ la permeabilidad vascular. Quimiotáctico para leucocitos.
La plasmina lisa los coágulos de fibrina y activa el factor de Hageman → quien activa a la bradicinina → convierte C3 a C3a.
Productos de la degradación (desdoblamiento) de la fibrina aumentan la permeabilidad vascular.
Factor de Hageman
Proteasas sistémicas
Es el factor XII, primer factor de la vía intrínseca de la coagulación.
Es activado por: plaquetas, proteasas y superficies de carga negativa.
Causa la coagulación, activación del sistema fibrinolítico, produce bradicinina, activa el complemento y provee sistema de amplificación.
No altera la coagulación, pero su efecto excesivo causa trombosis (estudio que está en la nueva pres).
Metabolitos del ácido araquidónico
También se llaman eicosanoides.
Derivan de los fosfolípidos esterificados de las membranas (ác. araquidónico). Se liberan por estímulos mecánicos, físicos y químicos.
Se sintetizan por:
* Lipoxigenasa → producen leucotrienos y lipoxinas → ↑ la permeabilidad vascular.
Leucotrieno B4 → quimiotáctico (atrae a los leucocitos).
Lipoxinas → inhiben la inflamación (la adhesión PMN y neutrófilos).
* Ciclooxigenasa (COX) → generan prostaglandinas → ↑ permeabilidad vascular.
Inhibidos por AINES.
También están los tromboxanos pero aquí no importan tanto al parecer.
Tx esteroides: interrumpen ambas vías de síntesis del ácido araquidónico.
Factor activador de las plaquetas
Es un fosfolípido de membrana.
Produce agregación plaquetaria.
Genera broncoconstricción e inicialmente vasoconstricción (dura poco).
Vasodilatación y ↑ la permeabilidad vascular.
↑ la permeabilidad vascular más que la histamina.
Quimiotaxis y adhesión leucocitaria.
Origen: leucocitos, macrófagos, endotelio, plaquetas.
Citocinas
Permiten la comunicación entre células → modulan función celular.
Derivan de macrófagos y linfocitos activados.
IL-1, (IL-8) y TNF: “master cytokines”.
IL-1 es activada por los inflamasomas.
Origen: monocitos y macrófagos.
Efectos similares en: endotelio, proteínas de fase aguda, fibroblastos y leucocitos.
Efectos de las citocinas
Causan malestar general.
↑ la adhesión de leucocitos al endotelio → ↑ expresión selectinas e integrinas.
En cerebro causan fiebre.
En el corazón ↓ el GC (TNF → inotrópico negativo) y ↑ la producción de trombos.
En el hígado ↑ las proteínas de fase aguda.
En la médula ↑ la producción de leucocitos, causan resistencia a la insulina.
Producen reactantes de fase aguda, efectos endoteliales, fibroblásticos y leucocíticos
Quimiocinas
Familia de citocinas con la capacidad de atraer leucocitos y otros tipos de cél.
4 Subfamilias: CXC, CC, CX3C, C.
* Efectos gracias a la interacción con proteína G y rc transmembranales (rc quimiocinas), son selectivamente encontrados en las superficies de células diana.
Guían la migración celular.
IL-5: atrae eosinófilos.
IL-6: atrae linfocitos T y B.
IL-8: atrae neutrófilos y en menor grado monocitos y eosinófilos.
Factor de crecimiento
“No los vamos a ver ahorita” dice la dra.
FC derivado de plaquetas.
FC beta transformador.
Importantes en Reparación y regeneración.
Óxido nítrico
Sintetizado a partir de la L-arginina.
2 enzimas y muchos factores → producción de NO.
3 efectos:
Mediador del tono vascular.→ vasodilatación.
Defensa del huésped → a partir del peroxinitrito.
Molécula de señalización → cerebro.
Su producción incontrolada puede causar vasodilatación masiva periférica y shock.
Constituyentes lisosomales
Neutrófilos, monocitos y macrófagos tienen enzimas y proteínas dentro de sus gránulos (azurófilos/específicos).
Azurófilos: mieloperoxidasa → son los que se ven negro, contribuye a la formación de ROS.
Específicos.
Proteínas catiónicas: aumentan permeabilidad y quimiotaxis.
Proteasas neutrales: degradan la matriz extracelular
Proteasas neutras = tienen actividad enzimática aún en pH neutro.
EROS
Causan daño endotelial.
Destrucción de proteínas al inhibir antiproteasas.
Lesionan variedad de células.
Antioxidantes: ceruloplasmina, transferrin, superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa.
Neuropéptidos
Proteínas pequeñas → sustancia P y neuroquinina A.
Miembro de la familia taquicinina de péptidos (sobre todo están en el cerebro esta familia)
Transmiten señales dolorosas. Aumentan la permeabilidad y generan vasodilatación. Actúan especialmente en pulmón y tubo digestivo.
* Artículo alemán en presentación: participa en la transición de dolor agudo a dolor crónico. Influye en la forma en que se capta el dolor
Vasodilatadores
The basics
Prostaglandinas, ON
Aumento en la permeabilidad vascular
The basics
aminas vasoactivas (histamina, 5HT), C3a y C5a, bradicinina, leucotrienos, PAF.
Quimiotaxis y activación leucocitaria
The basics
C5a, LTB4, quimiocinas.
Fiebre
The basics
IL-1 ,IL-6, TNF, prostaglandinas.
Dolor
The basics
prostaglandinas, bradicinina y sustancia P.
Daño tisular
The basics
productos de neutrófilos y macrófagos.
Enzimas lisosomales, NO, metabolitos de oxígeno.
