10-Dopamine et motricité Flashcards
V/F:
Les neurones du striatum sont épineux et libèrent le GABA à partir de ces épines
F:
Les neurones du striatum sont épineux, mais ne libèrent pas le GABA à partir de ces épines
V/F:
La dyskinésie est un effet secondaire du traitement du Parkinson par stimulation cérébrale profonde
F:
La dyskinésie est un effet secondaire surtout associé aux traitements pharmacologiques (L-DOPA)
Quel est le rôle principal des ganglions de la base et du cervelet dans le mouvement?
Modulation
Ganglions de la base: filtrage des commandes appropriées pour le début du mvmt (initiation)
Cervelet: coordination sensorimotrice du mvm en cours (contexte)
Quels noyaux et structures composent les ganglions de la base?
N. caudé + Putamen (=striatum) Globus pallidus N sous-thalamiques Substance noire compacte (mésencéphale) Substance noire réticulée (mésencéphale)
Quel type de neurone retrouve-t-on principalement dans la substance noire compacte?
Dopaminergiques
Quel type de neurone retrouve-t-on principalement dans la substance noire réticulée?
GABAergiques
Quelles sont les principales afférences des ganglions de la base?
Glutamatergiques: en provenance du cortex (aires motrices)
Dopaminergiques: vers le striatum (caudé + putamen)
Quelles sont les afférences et les projections principales des neurones épineux moyens du striatum?
Afférences:
Neurones pyramidaux glutamatergiques du cortex
Neurones dopaminergiques de SN compacte
Projections:
GP
SN réticulée
Décrire le trajet des efférences du striatum vers SN réticulée en indiquant le type (excitateur/inhibiteur) des synapses
- Striatum (caudé + putamen) inhibiteur sur SN réticulée
2. SN réticulée inhibiteur sur collicules supérieurs
Décrire le trajet des efférences du striatum vers GP interne en indiquant le type (excitateur/inhibiteur) des synapses
- Striatum (caudé + putamen) inhibiteur sur GP interne
- GP interne inhibiteur sur complexe VA / VL du thalamus
- Thalamus excitateur sur cortex frontal
(slm si thalamus pas inhibé)
Quel type de neurones composent le Caudé et Putamen (striatum) ? Au repos, comment peut-on décrire l’activité de cette population neuronale?
GABAergiques (inhibiteurs)
Au repos, les neurones du Caudé et Putamen sont inactif
Quel type de neurones composent le Globus pallidus ? Au repos, comment peut-on décrire l’activité de cette population neuronale?
GABAergiques (inhibiteurs)
Au repos, les neurones du Globus Pallidus ont une activité tonique
Expliquer le circuit désinhibiteur impliquant le striatum, GP, Thalamus et Cortex moteur
- Au repos, striatum est inactif (pas de rôle d’inhibition)
- Quand le striatum reçoit des afférences excitatrice, il commence à décharger vers le GP en libérant du GABA
- GP au repos maintient une décharge inhibitrice tonique sur le thalamus. En recevant le GABA du striatum, le GP cesse de décharger. Perte de l’inhibition sur le thalamus
- Thalamus décharge excitateur (glutamate) vers le cortex moteur (glutamate)
- Cortex moteur peut exciter des motoneurones (mvmt)
- Cortex moteur peut décharger en boucle sur striatum
(d’où le fait qu’il est plus difficile d’initier un mvmt que de le continuer)
Décrire la voie directe des ganglions de la base
- Striatum inhibe GP interne
- GP interne est inhibé: n’inhibe plus le thalamus
- Thalamus peut s’activer
Quel est le rôle de la voie directe des ganglions de la base?
Permet le mvmt
Décrire la voie indirecte des ganglions de la base
- Striatum inhibe GP externe
- GP externe ne peut plus inhiber les N sous-thalamiques
- N sous-thalamiques activent le GP interne
- GP interne peut recommencer à décharger sur le thalamus pour l’inhiber
Quel est le rôle de la voie indirecte des ganglions de la base?
Inhiber le mvmt
Décrire la voie hyperdirecte des ganglions de la base
- Cortex projette au N sous-thalamiques
- N sous-thalamiques activent GP interne
- GP interne inhibe le thalamus
Quel est le rôle de la voie hyperdirecte des ganglions de la base?
Inhiber le mvmt
Décrire l’hypothèse centre-pourtour des ganglions de la base
Voie directe: active le mvmt désiré
Voie indirecte et hyperdirecte: inhibent les autres mvmt
Quel neurotransmetteur est libéré par les afférences de la SN compacte vers le neurone épineux moyen?
Dopamine
Quelle est la particularité du contact entre les afférences SN compacte DA et le neurone épineux moyen?
Le contacte n’est pas une synapse en tant que telle!
L’afférence SN compacte se fait par libération de DA sur le COU de l’épine du neurone épineux moyen.
La libération de DA s’apparente à un modulateur pour les synapses avoisinantes
Où (position sur la structure) est-ce que les interneurones GABAergiques libèrent le GABA sur les neurones épineux moyens?
Près du corps cellulaire
Où (position sur la structure) est-ce que les interneurones cholinergiques libèrent l’ACh sur les neurones épineux moyens?
Près du corps du neurone, mais pas directement au corps
La presque totalité des neurones du striatum sont de type…
GABAergiques
Quelle voie des ganglions de la base est caractérisée par les récepteurs D1?
Voie directe (permet mvmt)
Quelle voie des ganglions de la base est caractérisée par les récepteurs D2?
Voie indirecte (inhibe mvmt)
Comment a-t-il été possible de démontrer que les neurones de la voie directe et indirecte sont bel et bien des populations séparées?
Souris transgénique avec tag fluo au promoteur D2 pour identifier neurones de la voie indirecte
Autre tag fluo au promoteur D1 pour identifier voie directe
On voit bien que ce sont 2 populations distinctes de cellules!
Quelle partie du striatum reçoit les projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale?
Striatum ventral
Quelle partie du striatum reçoit les projections dopaminergiques de la substance noire compacte?
Striatum dorsal
Quelle partie du striatum dégénère dans la maladie de Parkinson?
Striatum dorsal (+ neurones DA de SN compacte)
Quel est le rôle des projections dopaminergiques de la substance noire compacte vers le striatum (partie)?
Ces projections au striatum (dorsal) jouent un rôle dans le mouvement
Quel est le rôle des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale vers le striatum (partie)?
Ces projections au striatum ventral sont impliquées dans l’aspect motivationnel du mvmt
(VTA aussi avec drogues: logique motivation)
V/F:
Les connexions DA au cou de l’épine des neurones épineux moyens représentent la majorité des terminaisons DA et sont un exemple de transmission volumique.
Faux
La majorité des terminaisons DA ne se font PAS au cou de l’épine.
Ceci n’est PAS un exemple de transmission volumique.
Qu’est-ce que la transmission volumique? Donner aussi 2 autres synonymes vus en classe.
Transmission volumique / en passant / non synaptique
Majorité de la libération DA est volumique, c-à-d que le neurotransmetteur diffuse dans la région et agit en modulateur sur une variété de synapses
C’est pour cela qu’on dit qu’il n’y a pas vraiment de ‘‘synapse’’ DA, car la majorité de la transmission est volumique (pas synaptique)
Quel est le rôle de l’enzyme AC5?
Transforme ATP en AMPc
Quel est l’impact de l’activation des récepteurs D1 sur l’activité de la cellule?
D1 activé stimule AC5 qui augmente les niveaux de AMPc.
Plus d’AMPc = plus d’activation de kinases (PKA).
Kinases phosphorylent canaux (et autre), ce qui augmente l’excitabilité des neurones qui portent D1.
Il y a une hausse des courants Ca et d’expression NMDAR et GluR1
La cellule a une hausse d’excitabilité au glutamate
Quel est l’impact de l’activation des récepteurs D2 sur l’activité de la cellule?
D2 bloque l’activité AC5, il y a donc moins d’AMPc dans la cellule.
Ceci diminue les courants Ca et les récepteurs glutamate exprimés et favorise l’ouverture des canaux K.
Il y a une baisse de l’excitation du glutamate et un hausse d’hyperpolarisation.
Les récepteurs D1 sont impliqués dans quelle voie des ganglions de la base et quel est le type de protéine G associé?
Voie directe
Gs : stimule AMPc
Les récepteurs D2 sont impliqués dans quelle voie des ganglions de la base et quel est le type de protéine G associé?
Voie indirecte
Gi/o: inhibe
Qu’est ce qui explique que les neurones de la voie indirecte seront favorablement activés lorsqu’il y a peu de DA ?
Les neurones striataux qui composent la voie indirecte portent les récepteurs D2 de la DA. Ces récepteurs ont une forte affinité pour la DA, donc n’ont pas besoin d’une grande concentration de DA pour être activés.
Le Caudé et Putamen activés via D2 vont inhiber le GP externe. Les N sous-thalamiques ne sont plus inhibés par le GP externe et viennent exciter le GP interne qui à son tour inhibe le thalamus et empêche le mvmt.
Logique: à moins de vraiment vouloir un mvmt, on veut inhiber les mvmt inappropriés.
Dans quelle situation est-ce que les récepteurs D1 du striatum sont activés?
En présence de bcp de DA.
Logique: +++ DA est libérée dans cette région pour stimuler la génération du mvmt (voie directe)
Qu’est-ce qu’un striosome?
Endroits du striatum qui ont moins de terminaisons DA.
Ont + récepteurs opiacés, peptides, D1
Que contient la matrice du striatum?
Endroits du striatum avec +++ terminaisons DA
+ axones DA, récepteurs D2, ACh-estérase
Qu’est ce que l’état Downstate?
Dans neurone épineux moyen.
État de repos +++ hyperpolarisée (-80mV, près de Ek)
Pas de PA peuvent être générés si dans l’état downstate
Qu’est ce que l’état Upstate?
Dans neurone épineux moyen.
État de repos plus élevé (-65mV)
PA peuvent SLM être générés si dans l’état upstate
Quelle propriété explique les états upstate et downstate et à quelle population neuronale est-elle associée?
Propriété bi-stable des neurones épineux moyens du striatum
Les afférences de quelle structure et de quelle type permettent de dicter l’état upstate vs downstate des neurones épineux moyens?
Les afférences glutamatergiques du cortex sur le striatum.
Quand les neurones pyramidaux du cortex sont +++ actifs, libèrent +++ glutamate: neurones épineux moyens sont en état upstate et peuvent décharger.
Quand les neurones pyramidaux du cortex sont inactifs, pas de glutamate: neurones épineux moyens sont en été downstate et ne peuvent pas décharger
Qu’arrive-t-il à la réponse EPSP dans le striatum si on bloque les AMPAR avec du CNQX?
Perte des réponses EPSP dans le striatum
Qu’arrive-t-il à la réponse EPSP dans le striatum si on bloque les NMDAR avec du AP5?
Pas vraiment d’effet sur EPSP
V/F:
La stimulation présynaptique pairée à une stimulation postsynaptique est un exemple de plasticité Hebbienne
Vrai
La plasticité Hebbienne se base sur le pairage d’activité pré et post de façon à ‘‘fire together, wire together’’ (et contraire).
Quel type de plasticité, sur les synapses cortico-striées, est induite par stimulation haute fréquence sur les neurones glutamatergiques du cortex
LTP
Quel type de plasticité, sur les synapses cortico-striées, est induite par stimulation basse fréquence sur les neurones glutamatergiques du cortex
LTD
Comment générer une LTP aux synapses glutamatergiques cortico-striées par plasticité Hebbienne?
Pairage d’activité pré et post:
PA dans pré + PA dans post avec délai de 10 ms
Comment générer une LTD aux synapses glutamatergiques cortico-striées par plasticité Hebbienne?
Anti-pairage:
PA dans POST + PA dans PRÉ avec délai de 30 ms
Quelle forme de plasticité synaptique long terme est favorisée par l’activation des récepteurs D2
LTD
- D2 +++ affinité pour DA (niveau basal). Il peut y avoir des activations sans avoir de concordance pré et post
- D2 augmente la libération d’endocannabinoïdes qui baissent transmission synaptique
Lorsque les cellules pyramidales sont +++ actives, quel état caractérise les neurones épineux moyens et quelle plasticité est facilitée?
Cellules pyramidales libèrent +++ glutamate
Neurones épineux moyens sont en état upstate et peuvent décharger
Si libération DA par SN compacte:
Facilitation de la LTP par libération de DA
Lorsque les cellules pyramidales sont inactives, quel état caractérise les neurones épineux moyens et quelle plasticité est facilitée?
Pas de glutamate, donc épineux moyens en état downstate et ne peuvent pas décharger même si libération DA par SN compacte
Facilitation de la LTD
En quoi est-ce que le Parkinson influence la plasticité synaptique?
Parkinson = dégénérescence des neurones DA de la SN compacte (- de synapses au striatum dorsal)
Il y a moins de DA, donc moins de LTP, perturbe plasticité et ctrl du mvmt
Pourquoi est-ce que les premier sx moteurs du Parkinson n’apparaissent qu’après une perte de 80% des neurones DA du striatum?
Les neurones qui survivent sont capables de compenser +++
La neuromélanine est un pigment qui tend à être + ou - abondant chez les patients atteints de Parkinson?
Moins abondant.
Neuromélanine vient de l’oxydation de DA.
Parkinson = moins de neurones DA, donc moins de DA= moins de neuromélanine
La dégénérescence des neurones DA de cette région peut être quantifiée par l’observation de neuromélanine et est qualitative de la maladie de Parkinson
SN compacte
Que sont les corps de Lewy?
Marqueurs neuropathologiques du Parkinson.
Agrégats de protéines hyper-phosphorylées et anormales
Pourrait mener à apoptose des neurones
V/F
La majorité des patients Parkinsoniens ont une influence génétique favorisant l’apparition de la maladie
Faux
Seulement 10% des patients ont une prédisposition génétique
Quelle est la principale mutation vue en classe qui prédispose au Parkinson?
Alpha-synucléine
Mutation dominante qui augmente la synucléine et la production de corps de Lewy
Quel est le point commun des mutations prédisposant au Parkinson?
Elles affectent la production d’ATP par les mitochondries
En quoi est-ce qu’une dérégulation de Pink1 est en lien avec le Parkinson?
Pink1 est un signal normalement transitoire sur les mitochondries.
Pink1 s’accumule sur la mitochondrie = signal de destruction = Parkin est recruté
Parkin élimine les mitochondries défectueuses
Si il manque de Pink1 et de Parkin:
Les mitochondries défectueuses ne sont pas détruites…
Dysfonction des mitochondries est la cause la plus importante du Parkinson
Quels sont les 3 traitements pharmacologiques du Parkinson vus en classe?
L-DOPA
Inhibiteurs de monoamine oxydase B
Agonistes D2
Comment fonctionne le L-DOPA dans le traitement du Parkinson?
L-DOPA est un précurseur de synthèse de DA
Il y a une augmentation de production de DA
(pas ciblé au striatum)
Comment fonctionnent les inhibiteurs de monoamine oxydase B dans le traitement du Parkinson?
La monoamine oxydase B dégrade la DA
En bloquant la monoamine oxydase B, on bloque la dégradation de DA.
Il reste plus de DA
Comment fonctionnent les agonistes D2 dans le traitement du Parkinson?
Les agonistes D2 baissent l’activité de la voie indirecte (voie qui empêche le mvmt)
Tous les mvmt sont facilités, car pas besoin de contrer voie indirecte
Aide à diminuer les pires sx, mais ++ effets secondaires
Expliquer le traitement du Parkinson par stimulation cérébrale profonde
Électrodes dans les N sous-thalamiques ou GP interne pour régulariser les décharges des voies indirecte (N sous-thalamique) et directe (GP interne)
Parkinson: patron de décharge anormal en bouffées
La stimulation permet de créer le patron pour régulariser les décharges
Via quelles substances (2 vues) est-il possible d’induire un modèle animal du Parkinson?
MPTP: poison mitochondries. Passe la barrière hémato-encéphalique
6-OHDA: poison mitochondries. Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
Quel est l’avantage d’induire un modèle animal du Parkinson via la 6-OHDA?
Comme la substance ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, il faut faire une injection stéréotaxique. On peut induire le Parkinson unilatéralement, ce qui permet de quantifier le débalancement du système moteur et d’évaluer des traitements de compensation.
Quel changement structurel est observé dans le striatum d’un patient Parkinsonien?
Perte d’épines dendritiques
La majorité des terminaisons perdues dans le striatum d’un patient Parkinsonien se trouve dans quelle partie?
Striatum dorsal
Pourquoi est-ce que le traitement à la L-DOPA mène à la dyskinésie lorsque la maladie de Parkinson avance?
Quand la maladie avance, il y a perte d’épines dendritiques.
Il est de moins en moins possible de compenser la perte de DA par la L-DOPA.
En phase avancée du Parkinson, quel type anormal de transmission peut être observée avec le traitement à la L-DOPA et qui mène à la dyskinésie?
Les neurones sérotoninergiques peuvent capter la L-DOPA et la convertir en DA dans le neurone sérotoninergique (même enzyme de conversion).
Les neurones sérotoninergiques peuvent alors libérer de la DA
Transmission inappropriée et anormale
En début de Parkinson, la LTP se perd pour quelle voie des ganglions de la base?
Voie directe
En début de Parkinson, la LTD se perd pour quelle voie des ganglions de la base?
Voie indirecte
En Parkinson avancé avec dyskinésie, la LTP est possible via quelle voie des ganglions de la base?
Voie directe seulement
En Parkinson avancé avec dyskinésie, la LTD est possible via quelle voie des ganglions de la base?
Voie indirecte seulement
