1. Neurotransmittorsystem (del 2) ✓ Flashcards
Vi har pratat en hel del om excitatoriska och inhibitoriska system, nu är det dags att titta lite på diffusa modulerande system. Ett typ av signaleringssätt som används för detta kallas för single source divergent, beskriv denna!
Single source divergent är standard för diffus modulerande signalering. Ofta är det ganska få celler som gör transmittorn, men varje cell grenar sig brett i målområdet och kontaktar ett stort område. Ofta sker inte kontakten med nya cellen i en tydlig definerat synapsklyfta utan mer vid sidan av spines eller synapser (extrasynaptisk release). Man kallar det för volume transmission när en transmittor fördelas i en volym extracellulärt och kan nå många synapser.
För att detta ska fungera krävs det att den extracellulära nedbrytningen av neurotransmittoren inte är så effektiv.
Vilka typer av transmittorer deltar i diffust modulerande system?
Monoaminer
Acetylkolin (i CNS)
Neuropeptider (inte alla)
Det finns ingen tydlig gräns mot klassisk synaptisk transmission, ibland träffar man på system som ligger väldigt mittemellan.
Monoaminer används mycket i diffusa modulerande system, vilka monoaminer har vi? Vad har monoaminer gemensamt vid omsättning?
- *Monoaminer:**
- *Katekolaminer** - görs av tyrosin
- Dopamin
- Noradrenalin
- Adrenalin (men denna är ingen stor neurotransmittor)
- *Serotonin** - görs av tryptofan
- *Histamin** - från histidin (denna är inte heller en stor neurotransmittor)
Dessa delar mycket cellulärt maskineri
Vesikluär monoamin transportör: VMAT
Nedbrytning: Monoamin oxidas (MAO), finns i mitokondrier.
- MAO-A: dopamin, noradrenalin, serotonin
- MAO-B: dopamin
- Kan även brytas ned av COMT (finns extracellulärt och membranbundet i hjärnan, men även i hög koncentration i levern)
Hur syntetiseras katekolaminerna?
- Tyrosin blir L-DOPA via tyrosin hydroxylas
- L-DOPA blir dopamin via DOPA decarbopxylas
- Dopamin blir noradrenalin via dopamin beta-hydroxylas (i vesikeln)
- Noradrenalin blir adrenalin via PNMT (inte så vanligt i hjärnan, men väldigt vanligt i binjuren)
Ibland är stegen såklar slut redan vid dopamin eller noradrenalin, om det är den transmittor neuronet utsöndrar.
Hur ser omsättningen av dopaminerg signalering ut?
Tyrosin blir L-DOPA bli Dopamin, denna pumpas in i vesiklar via VMAT (vesikulär monoamin transportör).
Dopamin kan tas up från synapsklyftan direkt och återanvändas eller brytas ned i mitokondrien av MAO, eller så transporteras den till levern där den kan brytas ned av MAO och COMT.
Rent anatomiskt är det rimligt att dela in dopamin signalering i olika subsystem, vilka system är dessa (dvs vart går dessa banor)?
Nigro-striatala systemet: Substantia nigra till striatum
Mesolimbiskt system: Ventrala tegmentum till limbiska systemet (nucleus accumbens främst)
Mesocorticala systemet: Ventrala tegmentum till barken (tätast i frontalbarken)
Vad gör de tre olika dopeminerga banorna?
Nigro-striatala: motorik
Mesolimbiska: belöning/motivation
Mesocorticala: kognitiv kontroll, drivkraft, emotion
Det finns en till dopaminerg bana som är viktig att nämna, vilken och vad gör den?
Tuberoinfundibulära banan (hypothalamus → hypofys)
- Dopaminerga celler hämmar prolaktinfrisättning i hypofysen
Vilka dopaminreceptorer har vi?
2 familjer (båda metabotropa)
D1: stimulerande
D2: inhiberande
Beskriv (rita ut) indirekta och direkta vägen för dopaminsignalering via basala ganliarna (nigro-striatala vägen).
D1: direkta vägen (D1 är stimulatorisk och stimulerar en stimulerande väg)
D2: indirekta vägen (D2 är inhibitorisk och stänger ned en inhibitorisk väg)
Dopamin leder till att båda vägar modifieras så att det främjar rörelse, den direkta stimuleras och den indirekta inhiberas.
Hur ser dopaminkretsen för motorik ut vid parkinsonssjukdom?
Dopaminerga inflödet till striatum försvinner, då kommer motoriken hämmas:
- Direkta vägen får minskad stimuli då den inte längre stimuleras av D1.
- Indirekta vägen får ökad stimuli då den inte längre hämmas av D2.
Globus pallidus interna (där båda vägar konvergerar), kommer att bli aktiverad och därmed utöva hämning på thalamus.
Mesolimbiska systemet ligger sidavid sida med det nigrostriatala systemet nere vid mesencephalon (substantia nigra brevid ventrala tegmentum), sedan projecerar de till grannområden också (striatum och nucleus accumbens). Hur går limbiska loopen mer exakt?
Projektioner från limbiska strukturer och limbiska cortex strukturer projecerar till nucleus accumbens (samma sak som ventrala striatum), här kovegerar neuron från VTA också!
Neuronen går sen från nucleus accumbens till ventralla pallidum och sen thalamus för att till sist cirkulera tillbaka till de limbiska/corticala strukturerna.
När vi gör ett motiverande beteende så finns ju båda banor involverad (motoriska banan och limbiska motivation/emotion/belönings banan)
Hur är dopamin kopplat till belöning?
Dopamin och belöning (mesolimbiska kretsen):
- Trigga begär (och delvis njutning, men är är kropsegna opioider viktigare för den momentara njutningseffekten)
-
Dopaminerg signalering leder till motiverat beteende
- Gör vi något som leder till dopaminfrisättning så tenderar vi att göra det igen? (kallas för förstärkning)
- Dopamin kodar för oväntad belöning, detta leder till kortare bursts av avfyrning (detta verkar vara viktigt för belöning och förstärkning), snarare än den toniska aktiviteten (grundfyrningspotential).
Kan man betinga ett belöningsstimulus?
B: man blir glad när man får reda på att man ska få sin belöning (det betingade stimuluset), snarare än när man faktiskt får sin belöning. Därför kommer domaminbursten då när det betingade stimuluset sker men inte sen när man får belöning. Men skulle belöning utebli som i C, så kommer man få minskad dopamin när belöningen uteblir den stunden man faktiskt förväntade den, skulle man ge en mycket högre belöning så skulle man få bursts här.
Reward prediction error, de jämför belöningen med vad som var förväntat och är det bättre så fyrar det, är det sämre så fyrar det inte men är det samma som förväntat fyrar de i sin vanöiga standardtakt.
Hur påverkar fyrningen när man får en belöning bättre än förväntat respektive sämre än förväntat uppåt i hjärnan?
Bättre än väntat = dopamin frisättning: direkta vägen stimuleras och indirekta vägen hämmas via (D1/D2) receptorer.
- Detta leder till att vi kommer tendera fortsätta med den aktivitet som gav oss det positiva utfallet. Vi lär oss att det var en bra grej vi gjorde för det ledde till dopamin. (vi får frisättning när det kommer till överlevnadssaker som mat/dryck)
Sämre än väntat = ingen dopamin frisättning: ingen stimulering leder till fortsatt aktivering av indirekta vägen och fortsatt oaktiverad direkt väg.
- Detta leder till att vi tenderar att avsluta den aktiviteten som inte gav belöning.
Hur sker syntes/omsättning av noradrenalin vid synapser?
- *Syntes**
- *Tyrosin** → L-DOPA → dopamin.
Dopamin pumpas in i vesikel av VMAT.
Dopamin blir noradrenalin i vesikeln av DBH.
Efter frisläppning
Noradrenalin tas up i presynaptiska membranet igen genom NET, där det återavnänds eller bryts ned av MAO i mitokondrien.
Noradrenalin kan också brytas ned i levern av MAO eller COMT.
Vart utgår nervcellerna från noradrenerga systemet?
Neuronens cellkropper utgår från hjärnstammen
- Locus Coeruleus (i pons)
- Finns också några i medulla oblongata
Projektionerna är väldigt omfattande och når via sin single source divergent signalering stora delar av barken, cerebellum och djupare i hjärnan (väldigt diffust).
Serotonin är en annan monoamin, hur syntetiseras och omsätts serotonin?
Syntes
Denna syntetiseras inte av tyresin som katekolaminer utan av tryptophan.
Tryptophan → 5-hydroxy-tryptofan → 5-hydroxy-tryptamin = serotonin (därav kallas ibland serotonin 5-HT).
Packas in i synapsblåsor av VMAT
Efter frisättning
Återupptas av SERT (serotonin transportör), denna är väldigt relevant inom läkemedelsindustrin (serotonin är viktigt för stämningsläge, men är också relevant för födointag och social funktion.
Vart löper nervceller som använder serotonin?
De utgår från områden i hjärnstammen på olika nivåer
- *Raphe nuclei**
- Medulla
- Pons
De skickar projektioner till
Cortex/djupare hjärnan (om från högre hjärnstamsnivå)
Ryggmärgen (om från medulla)
Serotonin har många receptorer, hur ser det ut med dessa översiktligt?
Huvudsakligen G-proteinkopplade receptorer (undandaget 5-HT3)
5-HT1A: negativt reglerande autoreceptor, dvs sitter på neuronen själva och nedreglerar dess aktivitet som svar på serotoninfrisättning.
5-HT3: är känd för dens inblandning i illamående
Acetylkolin är en klassisk transmittor, men systemet ör lite mer diffust och modulerande än vad glutamat och GABA är, så man kan säga att det är lite mittemellan aminosyror och monoaminerna.
Hur syntetiseras/omsätts acetylkolin vid synapsen?
- *Syntes**
- *Acetyl coA** + Choline = Acetylkolin av ChAT (cholin acetyl transferas)
Acetylkolin packas in i vesiklar och geonmgår sen exocytos.
Omsättning
Acetylkolin degraderas i synapsklyftan av acetylkolinesteras, denna klyver acetylkolin till acetat och cholin.
Choliner kan transporteras tillbaks och återvinnas i viss mån.
Vart går de kolinerga systemen i hjärnan?
- *2 stora platser för kolinerga nervkroppar**
- midhjärnan: projecerar uppåt och nedåt och in i cerebellum. Pysslar med belöning och basal sömn/vakenhet.
- Basala framhjärnan (flera grupper): når stora delar av cortex och lite djupare strukturer. Pysslar med uppmärksamhet.
- Finns även kolinerga interneuron i striatum (hämmar medium spiney neurons)*
När/hur vill man påverka kolinerga systemet med läkemedel?
Perifert verkar på neuromuskulära synapsen
Perifert (blockera): Botox, curare
Perifert (stimulera): acetylkolinesterashämmare
- *Centralt**
- *Kolinesterashämmare:** alzeimers
- *Antikolinergica:** parkinsons (nettoeftekten av kolinergacellerna i striatum är hämmande, så de är dessa man vill bråka med för att få ökad fyrning i striatum).
Missbruk
Nikotin: vareniclin partiell antagonist för alfa4beta2-ago nikotinreceptor. Och används för rökavvänjing.
Håller man på för mycket med det kolinerga systemet kan man få biverkningar rörande parasympaticus.
Vilka receptorer tillhör kolinerga systemet?
Nikotinerga receptorer = jonotropa: pentamerer (a4b2 är vanligast i hjärnan).
Muskarina = metabotropa: M1-5
