1. Neurotransmittorsystem (del 1) ✓ Flashcards
Hur förstår vi vad en nervcell har för funktion?
- *Anatomisk:** cellkroppens position och vart den projicerar.
- *Kemisk:** vad den har för transmittor(er), är den excitatorisk eller hämmande?
Det finns flera saker som kan styra vad nervcellen har för funktion, eg:
- Vad har den för fyrningsegenskaper?
- Vilken celltyp kontaktar den (mikronivå)?
- Hur ser den ut (morfologi)?
- Hur ser dess proteom ut?
Man kan också se ibland att transmittorer har “teman” i kroppen, eg att vissa neuropeptider som används i tarmen kommer hålla på med aptitreglering i hjärnan också. Alla transmittorer är dock inte funktionellt bundna på detta sätt och kan ha bred variation eg, glutamat.
Ur vilket perspektiv är det relevant med transmittorsystem och varför?
Det är väldigt relevant med transmittorsystem utifrån farmakologiskt perspektiv, då man ofta farmakologiskt manipulerar transmittorsystem snarare än anatomiskt specifika strukturer.
Man kan dela upp nervceller på många olika sätt, ett sätt är att dela upp dem utifrån hur de signalerar. Vad har vi för olika signaleringsmönster hos nervceller?
A) Projektionsneuron: nervcellskropp med relativt långt axon som kontaktar på ett väldigt exakt sätt andra nervceller eller strukturer i kroppen. Dessa är klassiska projektionsneuron och de är dessa som i stor del förmedlar sensorisk och motorisk information samt snabba saker i hjärnan som tankar. Ofta har dessa excitatoriska transmittorer eg glutamat.
B) Interneuron: dessa sköter ofta lokal modulering av kretsarna. De har nercellskropp och terminaler i samma struktur och kan vara både excitatoriska och inhibitoriska. Ofta är de dock inhibitoriska genom GABA, men det finns excitatoriska med glutamat.
C) Single-source divergent: långa men diffusa projektioner, dessa handlar ofta om ett mindre antal nervceller som sitter någonstans i hjärnstammen eller basalt i framhjärnan och skickar projektioner diffust till stora delar av hjärnan. Dessa har ofta monoaminer som transmittorer.
Vissa transmittorer verkar vanligare för vissa typer av signaleringsvägar, men det utesluter inte att eg GABA inte används i projektionsneuron.
Ge exempel på en krets som har alla tre typer av signalering
Tanke till rörelse kretsen
Cortex har nervceller som skickar en signal till striatum genom glutamaterga projektionsneuron. Samma nervceller som de kontaktar får även signalering från substantia nigra i hjärnstammen genom single-source divergent signalering av transmittorn dopamin, dessa är lite mer diffusa och terminerar inte riktigt i en synaps på samma sätt som projetktionsneuronen utan lite mer på skaften och verkar modulerande. I striatum finns det också interneuron som modulerar signaleringen.
De neuron som ligger i striatum och tar emot signalering från alla dessa tre signalvägar kallas för medium spiny neurons och projicerar vidare mot pallidum, dessa är inte helt typiska till någon signaleringsväg egentligen.
Vilken typ av neurotransmittor en nervcell har är viktigt för dess funktion och korrelerar i viss mån med vilken typ av tema den tillhör. Vilka olika grupper kan vi dela in neurotransmittorer i utifrån deras uppbyggnad, och vilka neurotransmittorer tillhör dessa grupper?
Klassiska neurotransmittorer (små molekyler från enkla byggstenar som aminosyror)
- Aminosyror: glutamat, GABA, glycin.
- Monoaminer: katekolaminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin), serotonin.
- Acetylkolin
Neuropeptider (korta aminosyrasekvenser som görs via transkription/translation och ofta görs först till pro-peptider som sen spjälkas)
- Endogena opioider: enkefaliner, endorfiner, dynorfiner
- Födointagskontroll: CCK, GLP, ghrelin, orexin, NPY, ɑMSH
- Smärta: substans P, CGRP, neurotensin
- Blandad: somatostatin, VIP, galanin, CRH
Övriga
- NO (gas)
- Endocannabinoider (lipidbaserade)
Vad skiljer klassiska transmittorer från neuropeptider?
- *Syntes:** hur och var syntes sker i cellen skiljer sig mellan klassiska och neuropeptider
- *Transport:** beroende på vart de syntetiseras och hur lång axonen är kan dessa behöva åka någon meter till platsen de ska frisättas från.
- *Återupptag/återanvändning:** vissa kan fångas upp igen hela eller som byggstenar efter att de bryts ned i ECM.
- Klassiska: enzymer görs i kärnan som sedan skickas med axonal transport till terminalen där de ska skapa klassiska transmittorer utifrån enklare byggstenar i cellen. Dessa packas in i vesiklar och frisläpps senare i synapsen genom exocytos. Några av transmittorerna plockas upp direkt i nervcellen igen medan vissa bryts ned till byggstenar som återupptas till cellen igen för att enzymerna ska kunna använda dem som prekursorer till att återbilda transmittorn. Vi har alltså ett ganska ordentligt självupphållande system i terminalen i sig där enzymerna jobbar på substrat som finns tillgängliga eller att cellen använder sig av återupptag/återanvändning av byggstenar.
- Neuropeptider: neuropeptiderna görs i cellkroppen via transkription/translation i ER/golgi (ofta i form av pro-peptid), och transporteras sedan längs axonen till terminalen där den klyvs. Varenda molekyl görs alltså i cellkroppen och skickas ut till terminalen en och en för att frisättas. Neuropeptider degraderas i ECM (även om det kan ta ett tag för en del av dem), och återupptas/återanvänds inte. De har alltså ingen lokal recycling som klassiska har. Totalt sett är det ett litet dyrare system än klassiska.
Det finns en hel del nervceller som enbart uttrycker en klassisk transmittor och inte frisätter neuropeptid alls, brukar nervceller som frisätter neuropeptider enbart frisätta en neuropeptid?
Nej, de är väldigt vanligt att de har en klassisk transmittor också! Eller ett flerval av neuropeptider.
Vid peptinerga neuron handlar frisättningen alltså ofta om co-transmittion: att vi frisätter vanlig transmittor och en neuropeptid.
Ofta beror graden av stimulering (låg stimuleringsfrekvens räcker för att sammansmälta vesiklar med klassiska neuropeptiden med membranet vid synapsen, medan det krävs en högre frekvens för att dense core vesiklar ska sammansmälta med membranet (högre upp och inte direkt vid synaps) och frisätta sina neuropeptider.
- Snabb liten smärta kanske frisätter glutamat
- Mer långvarig högfrekvent smärtstimulering kommer leda till frisättning av neuropeptid eg substans p.
- Poängen med neuropeptiden är att den leder till ett mer långvarit svar i mottagarcellen, eg hyperalgesi. Leder ofta till någon typ av plasticitet hos mottagarcellen och har en mer modulerande roll (homeostas och motivation) än tanke och finmotorik.
Glutamat är det stora excitatoriska systemet i hjärnan och är en klassisk transmittor gjord av en amingrupp. Hur görs och omsätts glutamat?
Glutamat bildas
Aminosyran glutamin görs om i mitokondrien via glutaminas till glutamat.
Glutamatet packas sedan in i vesiklar via transportören VGluT (vesikulära glutamat transportören). Dessa vesiklar smälter vid excitation ihop med membranet i synapsen och glutamatet kastas ut via exocytos.
Glutamat återvinns
Glutamatet tas i viss mån sedan upp direkt in i synapsen igen av glutamat transportörer, eller som majoriteten gör så tas den upp av astrocyter. Astrocyterna omvandlar glutamat till glutamin via glutaminsyntas, och sen tas glutamin upp i synapsen och omvandlas till glutamat igen.
Vi får alltså en lokalåtervinning som är väldigt kostnadseffektivt gentemot att alltid skapa nytt. Den är dock såklart inte 100 procentig, men väldigt effektiv ändå.
Vilken roll har egentligen det glutamaterga signalsystemet i hjärnan, dvs vad gör glutamat?
Glutamat är den viktigaste excitatoriska signalsubstansen i hjärnan. Hjärnans språk är ju actionspotentialer så excitation är på ett sätt grunden för all neuronal signalering. Glutamat finns spritt över hela hjärnan och därför viktigt för i stort sätt allt.
VIlka receptorer tar emot glutamat?
Jonotropa
- AMPA
- NMDA
- Kainat (inte lika mycket i hjärnan och lite mer okänd funktion)
Metabotropa
- G-proteinkopplade glutamatreceptorer (mGluR 1-8), finns både stimulatoriska och inhibitoriska här.
Glutamatreceptorer är alltså viktiga för basal neuronal signalering, men de är också viktiga för synaptisk plasticitet. Det finns måla olika former av synaptisk plasticitet, en typ av synaptiskt plasticitet är långtidspotentiering. Vad är detta och hur fungerar denna med hjälp av glutamat?
LTP: långtidspotentiering beror generellt på högfrekvent stimulering och leder till synaptisk förstärkning, vilket innebär att det postsynaptiska svaret blir starkare.
Glutamat släpps från det presynaptiska membranet in i synaptiska klyftan, på det postsynaptiska membranet sitter glutamatreceptorerna AMPA och NMDA som väntar på att ta emot glutamat. Glutamat binder till dessa receptorer och båda öppnas, men NMDA är blockerad av en Mg2+ jon.
AMPA släpper igenom Na+ när glutamat binder till receptorn och börjar depolarisera nya nervcellen. Frekvensen av stimulering hos den presynaptiska cellen styr hur mycket glutamat som ansamlas i klyftan och därmed hur mycket Na+ som släpps in. Är det en högfrekvent stimulering ansamlas tillräckligt med Na+ för i postsynaptiska membranet för att det ska bli så pass positivt laddar att den blockerande magnesiumjonen i NMDA reppelleras bort och öppnar upp för inflöde av mer Na+ men också Ca2+. Ca2+ leder sedan till signaleringskaskader som orsakar LPT.
Kalicum orsakar synaptisk förstärkning
Kalcium binder till Calmodulin kinas II och PKC som via fosforylering och aktivering av intracellulära signalvägar leder till att intracellulära vesiklar med AMPA receptorer smälter samman med postsynaptiska membranet och ger ett starkare svar per glutamat mägnd som frisätts än innan och därmed långtidspotentiering i den kontakten.
På tidigare slidsen beskrevs en mekanism bakom långtidspotentiering genom synaptisk förstärkning när vesiklar av receptorer sammansmälter med membranet, denna håller i några timmar eller någon dag men inte längre än så då den egentligen bara handlar om proteiner som har flyttats runt från lagring i cellen till synapsmembranet. Vad krävs för att förstärka synapsen på längre sikt?
Proteinsyntes! Genom frekvent stimulering och därmed frisättning av glutamatet så kommer Ca2+ tillslut leda till förändring av transkription så att nya receptorer byggs och skickas ut till synapsen.
Detta kan leda till helt nya synaptiska spines, helt nya dendriter eller tysta synapser. Dessa typer av långtidspotentiering är mycket mer långvarig.
Vad är en tyst synaps?
Tysta synapser är synapser som enbart innehåller NMDA-receptorer och inte AMPA. Detta gör synapsen icke-funktionell då Mg2+ blockerar inflödet av Na+ och Ca2+ trots att glutamat binder in.
För att göra synapsen funktionell skickas AMPA-receptorer ut och synapsen blir funktionell igen. Genom att ha en plats förberedd med NMDA-receptorer och sen kunna skicka in AMPA-receptorer vid behov har vi ett snabbt sätt att fixa en ny funktionell synaps (synaps på stand by).
LTP beror på synaptisk förstärkning, men ibland vill man ändra synapsens styrka åt motsatt håll. Detta kan vara långvarit ellet kortvarit, är det långvarit kallas det för long term depression, LTD. Hur minskar man effektiviteten/kontakten långvarit hos en synaps?
Detta kan ske som svar med lågfrekvent men jämn stimulering (specifik rytm) av synaps, det behöver alltså inte vara enbart frånvaro av stimulering.
Klassisk LTD är precis som klassisk LTP, NMDA-receptor beroende (Ca2+ signaleringsvägar). Men vid LTD så tas AMPA-receptorer från membranet in i vesiklar istället för tvärtom.
Det finns såklart andra sätt att åstakomma LTP/LTD som inte är NMDA-receptorberoende eller glutamat beroende överhuvudtaget, men de är inte relevanta för oss just nu.
Varför är det inte helt lätt att behandla sjukdomar i glutamaterga systemet? Det finns dock vissa användningsområden för farmakologi riktat mot glutamaterga systemet, vilka områden är detta?
Behandlar man en krets i det glutamaterga systemet så finns det risk för stora biverkningar eftersom att glutamat används i så många olika system.
Man behandlar några områden som har gemensamt att celler fyrar för mycket:
- Epilepsi
- Stroke: skadade nervceller kan drabbas av excitotoxicitet, detta är en överdriven retbarhet som om kvarvarande kan leda till destruktion av nervceller.
- Smärta: nervceller som fyrar fast de inte borde
- Anestesi: man vill släcka ned nervceller i stora delar av hjärnan och kan använda sig av eg NMDA-receptor antagonister.
- Depression: ketamin (NMSA-receptor antagonist)
Missbrukare kan använda sig av droger som är NMDA-antagonister för sitt missbruk. Eg Fencyklidin (PCP, angel dust) eller Ketamin.
GABA är en klassisk neurotransmittor (aminosyra) som är väldigt lika GABA, hur bildas och omsätts GABA för signalering mellan nervceller?
- *GABA bildas**
1. Glutamin blir till glutamat av glutaminas i mitokondrien.
2. Glutamat omvandlas till GABA av GAD
3. GABA pumpas in i vesiklar via VGaT (vesikulär gaba transportör), vesiklarna kan sen smälta samman med membranet och kastas ut via exocytos.
GABA återvinns
GABA kan i liten mängd plockas upp direkt in i nervcellen igen via GABA transportörer, eller som majoriteten av ämnet tas upp av astrocyter. I astrocyter omvandlas GABA till glutamat via GABA-transaminas i mitokondrien. Glutamat kan sen omvandlas till glutamin via glutamin syntas, och glutamin skickas till nervcellen och börjar om sin omvandling till GABA.
GABA står för gamma-aminobututic acid och är den viktigaste inhibitoriska signalsubstansen, i vilka nervceller hittar man GABA?
GABA är vanligt i interneuron, men kan även hittas i projektionsneuron.
GABA liksom glutamat är väldigt spritt men fortfarande ett viktigt läkemedelsmål, vad har vi för läkemedel som berör GABA systemen och vad används läkemedel mot GABA för att behandla? Finns det GABAmodulerande substanser som används vid missbruk?
Bensodiazepiner: GABA-A receptor potentierande, används mot ångest och som lugnande.
Man kan också använda GABA modulerande substanser mot epilepsi, spasticitet och smärta (men istället för att dra ned systemet som vid glutamaterga system så drar man upp GABAsystem vid behandling av dessa). Istället för att hämma glutamat så kan man också förstärka GABA-signaleringen för anestesi och sömn.
Många missbrukarsubstanser är substanser som påverka GABAerga system
- Alkohol
- Bensodiazepiner
- GHB
- Barbiturater
