1. Diagnostic d’un syndrome de microangiopathie thrombotique

Question 1

DEFINITION

Answer 1

Un syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) se définit par l’association d’une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin avec test de Coombs négatif) et d’une thrombopénie périphérique.

La présence de défaillances d’organe conforte le diagnostic, et permet parfois de redresser le diagnostic avec certains diagnostics différentiels

Question 2

Les deux principales formes de MAT sont

Answer 2

le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU).

Le SHU peut s’associer à une gastroentérite à Escherichia coli (souche O157:H7 le plus souvent, sécrétrice de shigatoxine [STEC]), il s’agit du SHU typique ou SHU STEC+. Plus rarement, le SHU ne s’accompagne pas de diarrhée; il s’agit du SHU atypique (SHUa).

Le PTT est une forme de MAT qui peut s’accompagner d’une atteinte multiviscérale avec souffrance cérébrale, rénale, cardiaque, digestive et surrénalienne. Le SHU est caractérisé avant tout par une atteinte rénale classiquement sévère et associée à une hypertension artérielle. Un syndrome de MAT peut également s’observer chez les patients infectés par le VIH, dans un contexte de cancer, de chimiothérapie ou de greffe.

Question 3

Diagnostic différentiel

Answer 3

• syndrome d’Evans ;
• sepsis sévère ;
• Carence en vitamine B12 ;
• Thrombopénie induite par l’héparine de type II.

Question 4

PTT héréditaire

Answer 4

Beaucoup plus rare que le PTT acquis, il s’observe chez l’enfant et le nouveau-né. Plus rarement, un PTT héréditaire peut se révéler au cours d’une grossesse. Il résulte de mutations des deux allèles du gène d’ADAMTS13. La maladie, initialement appelée syndrome d’Upshaw-Schulman, se transmet sur un mode autosomique récessif.
SHU atypique

Question 5

SHU STEC+

Answer 5

Les SHU STEC+ représentent 95% des SHU de l’enfant et touchent parfois l’adulte. Chaque année, 80 à 100 cas de SHU STEC+ surviennent en France chez des enfants de moins de 15 ans, avec une incidence maximale chez les enfants de moins de 3 ans.

Question 6

SHU STEC+ secondaires à une infection urinaire avec septicémie

Answer 6

Des SHU sévères ont été rapportés chez des enfants et des adultes ayant une pyélonéphrite aiguë à shigatoxine, ce qui impose la réalisation d’un ECBU chez tout patient fébrile atteint de SHU. Une antibiothérapie doit être débutée en urgence.

Question 7

SHU liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1

Answer 7

Les infections à Shigella dysenteriae type 1 productrice de shigatoxine sont les responsables habituelles des SHU en Asie et en Afrique, et peuvent être rencontrées en France chez des patients revenant de ces pays. Ces SHU sont souvent associés à une bactériémie (20 % des cas). Un choc septique associé est fréquent.

Question 8

SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae

Answer 8

Des SHU peuvent être associés à des infections invasives à Streptococcus pneumoniae. Le rôle du Thomsen-Friedenreich cryptantigen (antigène T) est prédominant. Cet antigène est un composant de la surface des globules rouges, des plaquettes et des cellules endothéliales glomérulaires, où il est normalement recouvert par l’acide neuraminidique. La neuraminidase produite par les pneumocoques clive l’acide n-acétyl neuraminique des surfaces cellulaires et expose l’antigène T. Les immunoglobulines M (IgM) préformées de l’hôte se fixent alors sur l’antigène T, aboutissant au SHU

Question 9

SHU atypique

Answer 9

Dans près de 70% des cas, ce SHU est associé à des mutations des gènes de 3 protéines régulatrices de la voie alterne du complément : le facteur H (FH) (20-30% des cas), CD46 ou MCP ( membrane cofactor protein ) (10-15% des cas) et le facteur I (FI) (10% des cas) et 2 protéines de la C3 convertase, le facteur B (FB) (1% des cas) et le C3 (10% des cas). De plus, des cas de SHUa acquis ont été associés à des autoanticorps anti-FH (11% des cas chez l’enfant et 1% des cas chez l’adulte). Enfin, des mutations hétérozygotes ont été identifiées sur le gène de la thrombomoduline (5% des cas).

Question 10

Examens complémentaires à réaliser devant un syndrome de MAT

Answer 10

• Les examens complémentaires de routine incluent un ionogramme sanguin complet avec créatininémie et estimation du débit de filtration glomérulaire, un ionogramme urinaire avec créatininurie, un dosage de la protéinurie des 24 heures, une étude du sédiment urinaire et un bilan hépatique;
• Un myélogramme est réalisé s’il existe un doute sur le caractère périphérique de la thrombopénie. Il est en particulier réalisé chez patients ayant (ou chez lesquels on suspecte) une pathologie associée (infection par le VIH, pathologie maligne);
• Un bilan d’hémostase (Temps de céphaline activée, temps de Quick, dosage du fibrinogène plasmatique, dosage des D-dimères); il est le plus souvent normal. Le taux de D-Dimères peut être discrètement élevé. Une CIVD doit faire rechercher une pathologie maligne sous-jacente ;
• Il faut rechercher un foyer infectieux ayant pu jouer le rôle de facteur déclenchant et pouvant entretenir le processus de MAT (hémocultures, analyse bactériologique des selles avec recherche de shigatoxine en cas de diarrhée ou d’insuffisance rénale, ECBU, radiographie pulmonaire et autres prélèvements orientés par la clinique) ;
• La sérologie VIH est systématique car une MAT peut révéler l’infection ;
• Un dosage des béta-HCG plasmatiques est systématique chez les patientes en âge de procréer ;
• La recherche d’anticorps antinucléaires est utile car ceux-ci sont souvent associés à un déficit acquis en ADAMTS13 et permettent de suggérer fortement le diagnostic de PTT acquis. La recherche d’anticorps anti-ADN natif et une exploration du complément (C3, C4, CH50) (en cas de positivité des anticorps antinucléaires) et d’anticorps antiphospholipides permettent de rechercher un syndrome lupique ;
• Une imagerie par IRM est réalisée en cas d’atteinte cérébrale ;
• L’atteinte cardiaque est sous-estimée et doit être systématiquement recherchée avec un examen clinique, un électrocardiogramme et un dosage de la troponine Ic. D’autres explorations pourront être discutées selon le tableau clinique (écho-cardiographie, IRM cardiaque, coronarographie) ;
• Biopsie rénale. La documentation histopathologique n’est pas nécessaire pour poser le diagnostic de PTT, ou de SHU STEC+ de l’enfant. Elle peut être indiquée dans le SHUa chez l’adulte ou l’enfant en cas de doute diagnostique ou lorsque l’insuffisance rénale persiste, afin d’évaluer le pronostic rénal.

Question 11

Indications de l’exploration biologique d’ADAMTS13

Answer 11

L’exploration d’ADAMTS13 repose sur des tests relevant du domaine de la recherche clinique et dont l’expertise nationale est limitée aux laboratoires référents. L’absence de test d’urgence permettant de mesurer l’activité d’ADAMTS13 place ce paramètre au niveau d’une documentation rétrospective du diagnostic clinique d’une poussée de PTT. Par conséquent, l’étude de l’activité d’ADAMTS13 ne doit pas retarder le traitement (annexes 1, 2).

Les indications sont:
1. Au diagnostic, devant un syndrome de MAT. En cas de déficit sévère en ADAMTS13, la négativité des IgG anti-ADAMTS13 et de l’activité inhibitrice peut suggérer le diagnostic de PTT héréditaire. L’exploration génétique d’ADAMTS13 sera réalisée si l’activité d’ADAMTS13 reste <10% en rémission (en l’absence d’anticorps anti-ADAMTS13 détectables) ;

2. Après obtention de la rémission clinique et hématologique. L’ascension de l’activité d’ADAMTS13 à un taux >10% témoigne d’un déficit acquis ; la normalisation du taux (50%) s’associe à un risque de rechute <5% la première année. Au contraire, la persistance d’une activité d’ADAMTS13 <10% en rémission constituerait un facteur prédictif de rechute, surtout si elle est associée à des anticorps anti-ADAMTS13 (40% des cas la première année).

Question 12

Explorations spécifiques au SHU

Answer 12

1) Recherche d’infection à STEC
Elle est indiquée dans tous les SHU STEC+ mais également en l’absence de diarrhée. Elle repose sur :
• dans les selles ou sur écouvillonnage rectal, l’isolement des souches de STEC, ou la détection par polymerase chain reaction (PCR) des gènes de virulence des STEC ;
• la recherche dans le sérum d’anticorps anti-lipolysaccharides (LPS) des 8 sérogroupes de STEC le plus souvent responsables de SHU en France.
Les laboratoires de référence en France sont le Centre national de référence (CNR) E. coli-Shigella et le Laboratoire associé au CNR E. coli-Shigella (Annexe 3).
L’infection à STEC est documentée sérologiquement et/ou bactériologiquement chez environ 70% des enfants atteints de SHU D+. Le sérotype O157:H7 représente environ 80% des STEC en cause. D’autres types de STEC sont possibles, avec une fréquence variable selon les pays et les périodes.

2) Le test d’activation T est indispensable en cas de SHU lié au pneumocoque.
3) Exploration du complément dans le SHU
Dans un contexte de SHUa, la recherche d’une anomalie du complément repose sur le dosage des taux de C3, C4, FH et FI plasmatiques, l’étude de l’expression de MCP à la surface des leucocytes, la recherche d’anticorps anti-FH et la recherche de mutations des gènes du FH, FI, MCP, FB, C3 et thrombomoduline (Annexes 4 et 5). En effet, de nombreuses mutations perturbent la fonction de la protéine (protection des endothéliums) sans perturber son taux circulant.