week 9 Flashcards
wat zijn indicaties voor immunosuppressiva?
- auto-immuunziekten
- non-infectieuze inflammatoire ziekten
- transplantatie
wat is het nadeel van corticosteroiden gebruik?
na lang gebruik as verstoord –> te weinig cortisol aanmaak –> shock
wat zijn de effecten van glucocotricosteroiden?
- stress reactie
- regulatie van glucose en vet metabolisme
- anti-inflammtoir
- immunosuppressief
- verhoogde bot resorptie
- vasculaire (negatieve) effecten
wat zijn de cellulaire reacties van glucocorticosteroiden?
genomisch: stimulatie/remming
niet genomisch: in cytoplasma en op membraan receptor
hoge dosis: apoptotisch effect T-cellen
medium dosis: metabool effect
lage dosis: genomisch effect
wat zijn bijwerkingen van glucocorticosteroiden?
- cushoid uiterlijk
- botontkalking
- diabetes
- psychische stoornissen
- infecties
wat is azathioprine?
anti-metaboliet wat we gaven ipv prednison –> minder bijwerkingen
wat zijn bijwerkingen van azathioprine?
- leukopenie
- trombopenie
- anemie
wat is mycofenolaat
anti-metaboliet wat inosinemonofosfaatdehydrogenase remt
wat is het voordeel van mycofenolaat vergeleken met azathioprine?
meer selectief voor lymfocyten, want lymfocyten zijn afhankelijk van guanine dat door inosinemonofosfaatdehydrogenase gemaakt wordt
wanneer wordt mycofenolaat gebruikt?
- transplantatie
- SLE
- uveitis
wat zijn de bijwerkingen van mycofenolaat?
- diarree
- leukopenie
- infecties
op welke manier wordt hedendaags nog alkylerende medicatie gebruikt?
zo min mogelijk –> als nodig 6-8 maanden uiterlijk, hierna over gaan op ander middel
wat zijn de bijwerkingen van alkylerende medicatie?
- infertiliteit
- infecties
- hemorragische cystitis
- maligniteiten
hoe werkt metrotrexaat?
blokkering DNA synthese als analoog voor foliumzuur
wanneer wordt metrotrexaat gebruikt?
- reumatoide artritis
- granulomateuze ontstekingen
- als chemotherapie
wat zijn de bijwerkingen van metrotrexaat?
- beenmergtoxiciteit
- levertoxiciteit
- ernstige longafwijkingen (fibrose)
- teratogenen
welke calcineurine blokkerende agentia hebben we en hoe werken ze?
- cyclosporine
- tacrolimus
remmen T-cel activatie, remmen IL-2
wanneer worden calcineurine blokkerende agentia gebruikt?
- transplantaat!!
- SLE
- uvitis
wat zijn bijwerkingen van calcineurine blokkerende agentia?
- infecties
- hypertensie
- beven
- haarvorming
- nierfibrose
wanneer worden JAK-inhibitors gebruikt?
- SLE
- reuma
- vertiligo
- alopecia
- psoriasis
wat is het werkingsmechanisme van JAK inhibitors?
remmen JAK op celmembraan –> geen celactivatie –> remming STAT eiwitten
wat is een bijwerking van JAK inhibitors?
vergrote kans op herpes ziekten
wanneer wordt hydroxychloroquine gebruikt?
- malaria
- lupus
wat is een belangrijke bijwerking van hydroxychloroquine?
wolves eye met uitval van retina
wanneer wordt softanon (thalidomine) gebruikt?
lepra, zeer ernstige ontstekingen van de huid
hoe werkt colchicine?
granulocyten krijgen verminderde functie –> vermindering jicht
wat voor soorten biologicals zijn er?
- blokkerend
- cytotoxisch
- interacteren tussen cellen door remming of activatie
wat is het mechanisme achter psoriasis?
veel Th17 productie. IL-12, IL-23, IL-17 en IL-22 spelen hier een rol bij
welke medicatie wordt gebruikt tegen psoriasis?
ustekinumab –> bindt aan IL-12 en IL-23
wat is het mechanisme achter auto-inflammatoire ziekten?
constante activatie inflammasoom –> te veel IL-1 –> koortssyndroom (verhoogde CRP, IL-1 en IL6)
welke medicatie werkt tegen auto-inflammtoire ziekten?
IL-1 remmers
tocilizumab –> anti-IL-6
wat is omalizumab?
gehumaniseerde monoklonale antistof tegen IgE –> wegvangen IgE voor mestcel –> werking tegen chronsiche urticaria
hoe werkt rituximab?
anti CD20 werking –> anti-B-cel bij non-hodgkin lymfoom, reuma, ANCA, auto-immuun trombopenieen en scleritis
hoe werkt Abatacept?
inhibitie van volledige activatie van T-cellen door binding aan CD80/86
hoe werkt medicatie dat T-cellen activeert?
anti CTLA4 (ipilimumab) of anti-PD1 (nivolumab)
wat is een bijwerking van biologicals?
vergrote kans van TBC vanwege remming TNF-alfa –> bijgeven TNF-alfa
wanneer geven we anti-TNF en wanneer juist niet?
bij uveitis wel
bij ernstig hartfalen of bij MS juist niet
bij welke transplantaties weten we zeker dat er een complete match is?
- autotransplantatie
- syngene (tweeling) transplantatie
bij welke soort transplantatie zijn minder strenge eisen qua matching, en waarom is dit?
cornea –> mindere vascularisatie
welke 3 groepen kunnen zorgen voor afstoting?
- HLA antigenen
- minor antigenen
- bloedgroep
wat zijn de karakteristieken van een HLA gen?
- polymorf –> 2 allelen
- polygeen –> meerdere genen
- codominant –> beide allelen even dominant
duurt een tweede afstotingsreactie langer of korter dan de eerste, en hoe komt dit?
korter, omdat er al T-geheugencellen aan zijn gemaakt tegen het lichaamsvreemd HLA
hoe kan de mate van immunogeniciteit verschillend zijn per orgaan?
- MHC expressie
- aantal APC
hoe ziet de directe T-cel alloreactie er uit?
HLA moleculen worden door T-cellen herkend als lichaamsvreemd –> kruisreactie
hoe ziet de indirecte T-cel alloreactie er uit?
donor-APCs zijn verdwenen zonder nieuwe aanmaak, maar wel opgenomen door macrofagen –> afbraakproducten –> presentatie afbraakproducten aan T-cellen
wat is een hyperacute afstotingsreactie?
door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor HLA en AB0 bloedgroep
kan bij eerdere transplantatie, zwangerschap en bloedtransfusie
wat is een acute afstotingsreactie?
door inductie adaptieve allo-immuunrespons tegen donor HLA –> door donor HLA of HLA antistoffen die wellicht al aanwezig zijn
cellulair of acuut humoraal (<3-6 maanden)
wat is een chronische afstotingsreactie?
door zowel allo-immuunresponsen als niet-immunologische oorzaken als:
- hypertensie (vaatschade)
- hyperlipidemie
- geneesmiddelentoxiciteit
- virale infecties
- late effecten van ischemie-/reperfusieschade
- terugkeer oorspronkelijke ziekte
wat zijn factoren die invloed hebben op de allogeniciteit van het donororgaan?
- ziekte of trauma waaraan donor is overleden
- duur hersendood
- mate ischemie/reperfusieschade
- operatieprocedure
welke proeven worden gebruikt om gepreformeerde immuniteit te voorspellen?
- humorale kruisproef
- cellulaire kruisproef (MLR)
hoe werkt de humorale kruisproef?
cellen van donor + serum ontvanger + complementfactoren –> lysis
wel lysis = positief, geen lysis = negatief
hoe werkt de cellulaire kruisproef?
T-cellen ontvanger + APC donor –> reactie door mate proliferatie T-cellen (CD4+) en killing (CD8+) bepaalt uitkomst (+ of -)
op welke manier kunnen we HLA typering bepalen?
- serologisch: HLA I –> antistoffen bepaalde HLA I moleculen + donor cellen
- moleculair: HLA I en II –> PCR, sequencing, flow-cytometrie
wat voor soort infecties zijn mogelijk binnen een maand van de transplantatie?
- micro-organismen die mee getransplanteerd zijn met het orgaan
- nosocomiale infecties
- operatie/transplantatie gerelateerd
wat voor micro-organismen wordt de donor op getest bij transplantatie?
- CMV
- EBV
- HIV
- Hepatitis
- Syphillis
- Toxoplasma gondii
wat voor nosocomiale infecties zijn er?
- ‘gewone’ ziekenhuisinfecties
- operatie/transplantatie gerelateerd
wat zijn recipient derived infecties?
ontvanger die ziek wordt van eigen flora:
- lever –> resistente bacterie in galwegen
- long –> kolonisatie zeer resistente bacterie
- nier –> kolonisatie nieren/blaas resistente bacterie
wat voor infecties komen voornamelijk voor tussen de 1-12 maanden na transplantatie?
- reactivatie latente infecties
- opportunistische infecties
wat voor latente infecties kunnen reactiveren na transplantatie?
- viraal: BK, CMV, EBV, hep B/C, HSV, HHV 6/7, VZV
- parasitair: leishmaniasis, strongyloides, tryanosoma, toxoplasma
- intracellulaire bacterien: listeria, nocardia, mycobacterium tbc
welke opportunistische infecties komen voorkomen na transplantatie?
- PJP
- andere schimmels
- adenovirus
wat voor ziekten komen na 12 maanden transplantatie voor?
- community acquired
- late intracellulaire infecties
- kanker
welke late intracellulaire infecties zijn mogelijk bij transplantaties na 12 maanden?
- viraal: CMV, JC, HSV, VZV
- bacterieel: TBC, nocardia, listeria
- parasitair: toxoplasma
welke vormen van kanker komen voor na transplantatie?
- HPV cervix carcinoom
- EBV-PTLD
- huidkanker
wat is een uitzondering op de tijdvakken van fisherman qua infecties bij transplantatie?
bij hoge dosis prednison of nieuwe transplantatie van na 12 maanden terug naar 1-12 maanden qua infectie
hoe wordt het immuunsysteem in de eerste 3 maanden van transplantatie onderdrukt?
- tacrolimus
- prednison
- mycofenolaat mofetil
welke van de ontstekingsverschijnselen zijn ook herkenbaar bij een afstotingsreactie van de nier?
functio laesa –> nierfunctie verslechtering
af en toe ook koorts, pijn of zwelling, maar over het algemeen niet vanwege de immunosuppressiva
hoe wordt de diagnostiek van transplantaat rejectie gedaan?
- anamnese
- LO –> met name BD
- tacrolimusspiegel
- echo transplantaat nier
- nierbiopt
wat zijn tekenen van T-cel gemedieerde afstoting van de nier?
interstitieel infiltraat, tubulitis, vasculitis
hoe ziet de indeling van BANFF er uit voor TCMR?
- IA –> matig ernstige tubulitis
- IB –> ernstige tubulitis
- IIA –> elke vorm van vasculitis
- IIB –> ernstige vasculitis
- III –> transmurale vasculitis/necrose
hoe wordt antistof gemedieerde rejectie (AMBR) gekenmerkd?
- glomerulitis
- peritubulaire capillairitis
- vasculitis
- complement 4d depositie
hoe wordt AMBR ingedeeld door BANFF?
- actief (glomerulitis of vasculitis)
- chronisch actief (glomerulaire afwijkingen)
moet niet alleen histologische schade zijn, maar ook serologisch en in toenemende mate ook gen-expressie bewijs zijn
hoe wordt afstoting van een transplantaat behandeld?
- eerste lijn: hoge dosis corticosteroïden (methylprednisolon) –> lymfolytisch
- tweede lijn: anti-T-cel therapie: polyklonaal antilichaam ATG of alemtuzumab
wat zijn de kenmerken van ATG?
- via infuus, liefst CVL
- 10-14 dagen
- mensen worden er behoorlijk ziek van
wat zijn de kenmerken van alemtuzumab?
- vaste dosis 30 mg –> 1/2 maal
- weinig bijwerkingen, grote effecten
- T-cel depletie kan tot 36 maanden aanhouden
hoe wordt AMBR behandeld?
plasmawisseling + IVIG
IVIG –> 1-2 dagen van 1g/kg
soms reactie, maar geen lange termijn bijwerkingen
is afstoting altijd schadelijk?
nee, zo lang je er op tijd bij bent en de nierfunctie weer terugkomt op basisniveau
door welke factoren wordt de immunologische reactiviteit bepaald?
- antigeniciteit van orgaan –> verholpen door matching
- activiteit van alloreactieve effector T-cellen –> verholpen door immunosuppressiva
welke voorwaarden moeten aan voldaan zijn voor een GVHD om te ontstaan?
- transplantaat bevat immuuncompetente T-cellen
- donor- en ontvanger zijn HLA incompatibel
- ontvanger is immunodeficiënt
in welke zeldzame gevallen zien we ook GVHD naast de voorwaarden?
- orgaantransplantaties van dunne darm
- bloedtransfusie bij pasgeborenen of immuundeficiënte patiënten
- patiënten die worden behandeld met hoge dosis cytostatica
hoe groot is de kans dat je hetzelfde HLA hebt als je broer/zus?
25%
wat is de definitie van een haploidentieke donor?
in ieder geval 1 HLA chromosoom gelijk aan die van de patiënt
hoe ziet de pathogenese van acute GVHD er uit?
- weefselschade door conditionering
- activatie van APCs van de patiënt
- presentatie van antigenen door APCs aan donor T-lymfo’s
- activatie van donor T-lymfo’s met als gevolg cytokineproductie
- toename weefselschade door o.a. cytotoxische T-cellen, NK cellen en inflammatoire cytokines
wat zijn de target organen van acute GVHD?
- huid –> schilfering, blaarvorming, volledige afstoting
- darmen –> verdwijnen epitheel
- lever –> geelzucht
hoe wordt acute GVHD behandeld?
1e lijn:
- prednison hoge dosis
- corticoïden zalf bij huidpresentatie
2e lijn: steroïd refractaire GVHD:
- immuunsuppresserende middelen
hoe ziet de pathogenese en klinische presentatie van chronische GVHD er uit?
complexer dan acuut, door betrokkenheid van B-cellen, fibroblasten en andere immuuncellen
pleiomorf beeld waarbij vrijwel elk orgaan aangetast kan zijn
hoe wordt chronische GVHD behandeld?
prednison bij verder gevormde vormen, in combinatie met multidisciplinaire behandeling op basis van klachten
hoe kan GVHD voorkomen worden?
- depletie van T-cellen uit transplantaat voorafgaand aan transplantatie
- behandeling met immunosuppressieve middelen
wat is cyclofosfamide?
een middel dat alloreactieve T-cellen selectief kan doden als het post-transplantatie in hoge dosis gegeven wordt
