week 7 Flashcards
Wat zijn de belangrijkste vettige substanties in bloed?
Cholesterol en triglyceriden
(volgens lipidenarts)
Wat zijn de kenmerken van cholesterol?
- Chole- (gal), stereos (vast), -ol (suffic alcohol) –> komt heel hard in galstenen voor
- 2 vormen: vrij cholesterol, cholesterol-ester
Wat zijn de functies van cholesterol?
- Bouwsteen celmembraan
- Voorloper galzuren en galzouten
- Voorloper steroidhormonen
- Voorloper vitamine D
Waar komt cholesterol vandaan en hoe verlaat het weer het lichaam?
Meeste cholesterol komt uit de lever en wordt gesynthetiseerd, deel cholesterol komt uit voeding en klein deel uit andere weefsels. Cholesterol verdwijnt weer uit de lever door secretie in de vorm van HDL en VLDL. Uitscheiding uit lichaam is belangrijk, omdat cholesterol niet afbreekbaar is. Kan als vrij cholesterol in gal en dan conversie naar galzouten/zuren of direct naar darm.
Waarom is HMG-CoA reductase belangrijk?
HMG-CoA reductase is belangrijk, omdat de behandeling met statines daarop gebaseerd is. Statines remmen dit enzym. Enzym dat een rol speelt in de synthese van cholesterol.
Wat zijn de kenmerken van cholesterol in voeding?
- Voornamelijk uit dierlijke producten
- Aangeraden intake max 300 mg/dag
- Ongeveer 50% geabsorbeerd
- Excretie - 1 gr/dag (voornamelijk gal)
Wat zijn de kenmerken van triglyceriden?
- 1 glycerol met 3 vrije vetzuren
- Energiebron voornamelijk
Industrieel gebruik:
* Lijnzaadolie (verf)
* Proces bio-diesel
Onverzadigd goed, verzadigd minder goed.
Wat is de functie van triglyceride?
belangrijkste brandstof lichaam
Hoe worden cholesterol en triglyceriden vervoerd?
Cholesterol en triglyceriden zijn niet wateroplosbaar
–> vervoer via lipoproteïnen
Wat is apoB?
apoB is dragereiwit LDL of VLDL.
Wat kunnen lipoproteïnen geven?
Lipoproteïnen kunnen atherosclerose geven als ze onder het endotheel in de vaatwand blijven zitten.
Wat zijn apolipoproteïnen?
Structurele eiwitten van lipoproteïnen
Apo-B en apo E belangrijkste.
Wat zijn de functies van apolipoproteïnen?
- Ligand voor receptoren
- Beïnvloeding binding van andere apo’s aan receptoren
- Co-factoren voor enzymen
Wat wordt VLDL als het veel vetzuren afgeeft?
Als VLDL meer vetzuren afgeeft wordt het remnant VLDL, nog meer dan IDL, nog meer dan LDL.
Waar wordt LDL door opgenomen?
LDL opgenomen door LDL receptoren
Meer LDL dan minder LDL receptoren, dus meer stapeling.
Gebrek aan cholesterolsynthese, meer LDL receptoren op membraan.
Wat is PCSK9 en waar zorgt het voor?
PCSK9 is een eiwit dat als het bindt aan LDL receptor dan wordt die receptor naar de afbraakroute geleid, dus afgebroken –> minder receptoren –> minder opname LDL
Dus PCSK9 remmers remmen dit en zorgen voor meer receptoren en dus meer opname van LDL.
Wat zijn de kenmerken van familiaire hypercholesterolemie?
–> mutatie LDL receptorgenen
–> minder/geen LDL receptoren(functie)
–> stapeling cholesterol in bloed
Wat zijn de symptomen van familiaire hypercholesterolemie?
- Xanthomen rond ogen
- Xanthomen rond enkels
- Gele cirkel van opgehoopt cholesterol in oog
Wat zijn de kenmerken van HDL (high density lipoprotein)?
- Goede cholesterol
- Kan cholesterol terughalen, zodat er geen plak ontstaat: HDL kan cholesterol efflux uit cellen induceren (reverse cholesterol transport)
Wat zijn de kenmerken van lipoproteïne (a) –> Lpa?
- Variant LDL
- Niet opgenomen door LDL receptor
- Niet verlaagd door statines
- Apo(a) verbonden aan apoB
- Apo(a) heterogeen genetisch bepaald
- Homologie met plasminogeen
- Geassocieerd met hart- en vaatziekten
- Accumuleert makkelijker in de vaatwand dan LDL –> zeer athrogeen
- Korte versie LPa meer athrogeen dan langere versie
- PCSK9 remmers verlagen ook LPa
- Niet iedereen heeft het en functie niet helemaal duidelijk
Gaat het om de hoeveelheid HDL?
Het gaat niet alleen om hoeveelheid HDL, maar voornamelijk om functie HDL.
Wat zijn de kenmerken van de farmacokinetiek?
- Bestudering van de lotgevallen van het geneesmiddel
- 4 processen worden onderscheiden:
→ Absorptie
→ Distributie
→ Metabolisme
→ Eliminatie
- 4 processen worden onderscheiden:
Wat is het first pass effect?
eerste passage geneesmiddel is door lever, waar ook nog wat afbraak plaatsvindt
Wat is biologische beschikbaarheid en noem een voorbeeld?
fractie van de toegediende dosis die de systemische circulatie intact bereikt
· i.v: 100%
· Oraal: van 0 tot 100%
je begint bv met 100 mg, hoeveel bereikt nou echt de systemische circulatie
Lidocaïne: niet oraal toepasbaar vanwege afbraak door maagzuur en in lever
Propranolol: variabele systemische concentraties door groot ‘first pass’ effect
Wat bepaalt de opname van een geneesmiddel?
Ionisatiegraad, evenals vetoplosbaarheid en molecuulgrootte, bepaalt opname van geneesmiddel (alleen niet-geïoniseerde vorm passeert membranen!)
–> HA vorm kan beste membranen passeren
Welke manieren van geneesmiddelen toedienen hebben geen first pass effect?
Alle manieren, behalve oraal, hebben geen first pass effect. Ze hebben snelle opname vanwege rijk doorbloede gebieden.
Wat is de het verdelingsvolume (Vd), en wat is de formule?
–> voor de bereking van het Vd wordt het lichaam beschoud als één compartiment, waarvan de concentratie in bloed een representatieve voorstelling geeft
Dus Vd = hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam / concentratie geneesmiddel in bloed
Waar gaat een geneesmiddel heen in het lichaam?
Een geneesmiddel gaat over het hele lichaam verspreid, zal zelden gaan naar alleen de plek waar het hoort.
Waar kunnen geneesmiddelen in het lichaam aan binden?
Geneesmiddelen kunnen in bloed ook aan grote eiwitten binden, zoals albumine.
Dus het geneesmiddel kan voorkomen als vrije stof of als gebonden stof (inactieve vorm).
Waar zorgt de binding van geneesmiddelen aan grote eiwitten zoals albumine voor?
Albumine blijft lang in het lichaam aanwezig, lange halfwaardetijd, dus gebonden geneesmiddel blijft langer in lichaam, dus is inactief, maar ook beschermd tegen snelle afbraak en uitscheiding.
Wanneer neemt de vrije fractie van een geneesmiddel toe?
Alleen de vrije fractie is actief en kan gemetaboliseerd/uitgescheiden worden!
De vrije fractie neemt toe onder de volgende condities:
Leverinsufficiëntie (minder eiwitaanmaak), nierinsufficiëntie (eiwitverlies) en gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen die aan eiwit binden (competitie) zorgen voor minder binding van geneesmiddel aan eiwitten (albumine). Dus toename vrije fractie.
Op welke manieren kunnen in het metabolisme stoffen worden omgezet?
· Vetoplosbaar, niet geïoniseerde verbinding –> wateroplosbaar, geïoniseerde verbinding (dan kan het via de urine bv het lichaam weer snel te verlaten, dus snel lichaam verlaten)
· Actieve –> niet-actieve verbindingen
· Actieve –> actieve verbindingen
→ Diazepam –> desmethyldiazepam vb –> metaboliet die net zo goed werkt als moederstof
· Niet-actieve –> actieve verbindingen
→ Enalapril –> enalaprilat (‘prodrug’) vb
Wat zijn fase I reacties?
Fase I reacties –> molecuul wordt iets aangepast
* Oxidatie –> enzym cytochroom P450
* Hydrolyse –> esterases
* Reductie –> reductases
Wat zijn fase II reacties?
Fase II reacties (conjugatie) –> polaire groep eraan plakken
* Acetyl –> N-acetyltransferases
* Glucuronide –> glucuronyltransferases
* Sulfaat –> sulfotransferases
Wat is de enterohepatische kringloop?
Galzouten worden weer opgenomen en opgeslagen.
Galzouten kunnen met cholesterol een eenheid vormen, die weer heropgenomen kunnen worden. Hier kan weer een geneesmiddel aan binden. Digoxine kan weer terugkomen in maag-darmkanaal, dus weer in bloed komen.
Stof kan dus tijdelijk worden opgeslagen in galblaas –> weer met galzouten eruit bij volgende maaltijd –> weer bloed in = enterohepatische kringloop
Op welke 2 manieren kan enzymatische afbraak voorkomen en wat houden ze in?
- 0de orde: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid, want weinig enzym: er kan dan geen halfwaardetijd berekend worden (= t1/2) –> uitzondering, bijvoorbeeld alcohol wordt zo afgebroken (rechte lijn)
- 1ste orde: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid: wel t1/2 –> meestal (kromme lijn)
Hoe gaat het twee compartimenten model?
Als er 2 compartimenten zijn die met elkaar zijn verbonden en er in eentje een kraan zit, dan als een stof in een compartiment terechtkomt zou er of verdeling of eliminatie/afbraak kunnen zijn, allebei 1ste orde.
Verdeling iets sneller dan eliminatie. Dus op een gegeven moment hou je alleen eliminatie over.
Door de kromme rode lijn af te trekken van rechte rode lijn + stukje groen dan krijg je de alleen distributie lijn.
Hoe gaat herhaalde toediening en oplaad dosis?
Stijgt door totdat therapeutische concentratie bereikt is –> in stand houden door steeds op zelfde moment weer die pil te nemen
Heeft een bepaald minimum om effect te hebben
Oplaad dosis is dat je in een klap op een bepaald niveau te komen, mocht dat een keer nodig zijn.
Wat is de steady state concentratie en waar wordt die door bepaald?
Steady state concentratie = Css –> concentratie die we het liefst willen bereiken
–> wordt bepaald door dosis, doseringsinterval (hoe vaak neem je de dosis), halfwaardetijd en verdelingsvolume
Hoe langer halfwaardetijd, hoe hoger steady state concentratie
Hoe groter verdelingsvolume, hoe lager Css
Wat is klaring (geneesmiddel)?
ml per tijdseenheid dat ontdaan wordt van het geneesmiddel
Wat wordt stikstof uiteindelijk in het lichaam?
Stikstof wordt uiteindelijk ammoniak in het lichaam, wat zeer giftig is.
Waar is stikstof een bestanddeel van?
- Ammoniak
- Aminozuren/eiwitten
- Spieren
- Enzymen
- Hormonen
- RNA
- Neurotransmitters
- Nitric oxide
Wat zijn de macronutriënten en wat voor energieopslag zijn ze?
- Koolhydraten: korte termijn energieopslag
- Vetten: lange termijn energieopslag
- Eiwitten: zeer weinig functie als energieopslag
- Eiwitten bestaan uit aminozuren
- In natuurlijk eiwit zitten essentiële (kunnen we zelf aanmaken) en niet essentiële aminozuren (uit eten halen)
Wat zijn de kenmerken van eiwit- en aminozuur turnover?
- Eiwitturnover in het lichaam = +- 280 gram per dag
- 20% van ons rustmetabolisme
Wat is de eiwitbehoefte van gezonde volwassenen?
- Minimum: 0,6 gram per kilogram goede kwaliteit eiwit
- Aangeraden: 0,8 gram per kilogram
Wanneer is er een hogere eiwitbehoefte nodig?
Er zijn meerdere situaties waarin een hogere behoefte nodig is: groei, infectie, obesitas etc
Waarom is er eiwitturnover?
- Een mechanisme om beschadigde (door bv UV licht, toxische stoffen etc), verkeerd gevouwen of overbodige eiwitten te verwijderen en te vervangen door nieuwe functionele eiwitten
- Tijdens vasten/ziekte wordt de skeletspier gebruikt als eiwit bron, om andere weefsels van aminozuren te voorzien
Wat is er bij een positieve N-balans?
Positieve N-balans: N-intake > N-verlies
* Groei
* Wond genezing
* Zwangerschap
* Bodybuilding
Wat is er bij een negatieve N-balans?
Negatieve N-balans: N-loss > N-intake
* Ondervoeding/vasten (protein-energie malnutritie)
* Grote wonden/brandwonden
* Koorts
* Cachexie (bv kanker, COPD)
* Hyperthyroidisme
Wat is ammoniak?
- Kleine anorganische verbinding, basisch
- Productie uit afbraak aminozuren (katabolisme)
Waarom is een hoog ammoniak erg?
Neurotoxiciteit/hersenoedeem
Triggers: catabolie/eiwitoverload
Waar komt hoog ammoniak vaak door?
Best veel patiënten met hoog ammoniak, vaak door alcoholabuses. Je ziet hersenoedeem niet zo snel, wel verwardheid bijv of andere symptomen.
Wat zorgt waarschijnlijk voor het hersenoedeem bij hoog ammoniak?
Bij veel ammoniak wordt er veel glutamine aangemaakt, waarschijnlijk zorgt dat voor het hersenoedeem.
Bij leverziekte is glutaminesynthase uitgeschakeld, dus ammoniak wel hersenen in, maar dan krijg je chronische hepatoencefalopathie –> minder acuut, niet dodelijk
Wat is de definitie van hyperammoniëmie?
Bij volwassenen en kinderen > 50 micromol/L
Bij pasgeborenen > 80 micromol/L
–> Maar tot 80 is vals positief mogelijk
* Hemolyse
* Na afname bloed ammoniak vorming door leucocyten in de buis
* Arterieel vs veneus
Wat kunnen de oorzaken zijn van hoog ammoniak?
Lever
* Hepatocellulaire dysfunctie
* Shunt: portale collaterale circulatie
Infectie/sepsis
* Infectie ureasesplitsende bacteriën
Nier-darm problematiek
* Distale renale tubulaire acidose
* Uretero-sigmoidostomie
Medicatie
* Chemotherapie
* Glycine etc
Anders
* Ondervoeding
* Eiwitoverload
* Gastric bypass
Erfelijke metabole ziekten
* Ureumcyclusdefecten –> komt meest voor, defect enzym in ureumcyclus
Wat kunnen de symptomen zijn van hyperammoniëmie?
- Encefalopathie
- In neonaten:
→ Progressieve sufheid
→ Slecht drinken/braken
→ Hypotonie
→ Convulsies - Kinderen/volwassenen:
→ Hoofdpijn
→ Anorexie, braken, buikpijn
→ Tremor/ataxie/convulsie
→ Veranderd bewustzijn/coma
→ Geprikkeldheid/psychose
→ Weigering van eiwitrijk voedsel
→ Ontwikkelingsachterstand
· Hyperventilatie: ammoniak prikkelt het ademcentrum
- In neonaten:
Wat zijn indicaties voor ammoniakbepaling?
· Encefalopathie
· Neurologische symptomen (cave sedatie)
· Onbegrepen psychiatrie
· Verminderde leverfunctie
· Sepsis
· Ernstig ziek zijn
‘plus’ signs: zoals familiaire belasting, weerzin tegen vlees, agressief
Wat zijn erfelijke stofwisselingsziekten?
· Stapeling van (toxische) metabolieten (voor blokkade)
· Tekorten van metabolieten
Beiden kunnen aanleiding geven tot symptomen
Wat zijn de kenmerken van ureumcyclusdefecten?
· 7 deficiënties
· Ammoniak
· Kliniek is min of meer gelijk, behalve arginase deficiëntie
· Presentatie: kan op elke leeftijd
→ Neonataal
→ Latere kinderleeftijd
→ Puberteit (late onset)
Wat is de genetica van ureumcyclusdefecten?
· Autosomaal recessief
· Behalve OTC deficiëntie: X gebonden recessief
· Veel verschillende gen mutaties
Als je erachter komt, zsm behandelen!
Hoe gaat de behandeling van hoog ammoniak (wat zijn de 2 doelen)?
Anabolisme
· Geef voldoende energie
· Vermijd tekort essentiële aminozuren en vitamines/mineralen
· Behandel onderliggende oorzaak die energie kost (bv koorts)
Verwijdering van ammoniak/stikstof
· Geef zo min mogelijk eiwit
· Geef stikstofscavengers (natriumbenzoaat en fenylbutyraat) –> vangen stikstof en dan plas je het uit
· Geef aminozuren die essentieel zijn voor de ureumcyclus (L-arginine of L-citrulline) en carnitine
· Lactulose / rafaximin
Overweeg serieus hemodialyse als ammoniak > 200 micromol/L
Wat zijn luxerende (uitlokkende) momenten van hoog ammoniak?
- katabolisme: infectie/koorts/vasten/bariatrische chirurgie
- anesthesie/operatie
- eiwit overdosis: postpartum/parenteral nutrition, Atkin’s dieet
- medicatie: valproine zuur
- onbegrepen
Wat zijn de doelen van dieet bij UCDs (ureumcyclusdefecten)? En de bijwerkingen?
· Beperking hoeveelheid stikstof inname (laag in natuurlijk eiwit, pas op niet te laag!)
· Voorkomen tekorten essentiële aminozuren vitamines en mineralen/eiwitmalnutritie (aminozuur preparaten met essentiële aminozuren)
· Voorkomen catabolie (voldoende calorieën, verdelen over de dag, nachtelijke sondevoeding)
Bijwerking: alimentaire tekorten/catabolie/overgewicht
Wat is er bij phenylketonurie of PKU?
Hoog phenylalanine, want weinig phenylalanine hydroxylase (PAH)
· Autosomaal recessieve aandoening · Pathogene mutaties in het PAH gen · 1 op 18000 pasgeborenen
Wat zijn de klinische kenmerken van onbehandelde PKU?
· Ernstige irreversibele psychomotore ontwikkelingsachterstand
· Verstandelijke handicap
· Epilepsie
· Gedragsproblemen: hyperactief en autismespectrum
· Hypopigmentatie: bleek, blond en blauwe ogen
· Muizengeur: afbraakproduct phenylacetaat
Wat is de pathofysiologie van PKU?
Hersenschade door:
· Hoge plasma phenylalanine waarden
· Laag tyrosine: minder catecholamine synthese/DOPA/melanine en schildklierhormoon
· Competitie bloed hersenbarrière overgang met andere aminozuren –> daling neurotransmitter productie (bv dopamine, serotonine), oxidatieve stress en verstoorde eiwit synthese
Wat is de behandeling van PKU?
· Start direct na de hielprik: dag 7-9
· Phenylalanine beperkt dieet en tyrosine verrijkt
· Levenslang? Zeker gedurende kindertijd
· Doel: voorkomen van hersenschade
· Bijwerking: tekorten
Wat zijn de phenylalanine streefwaardes volgens de richtlijn?
· Kinderleeftijd Phe < 360 micromol/L (met name < 12 jaar)
· Volwassen leeftijd < 600 micromol/L
· Zwangerschap < 360 micromol/L (of 240?) –> bij foetus wordt het verdubbeld, dus belangrijk dat zwangere vrouw weinig neemt
Hoe ziet zo’n PKU dieet eruit?
· Natuurlijk eiwit beperkt (want daar zit Phe in)
· Aanvulling eiwit met Phe-loze aminozuurpreparaten. Essentiële aminozuren!
· Supplementen nav alimentaire deficiënties: vitamine B6, B11, B12, ijzer
· Voldoende calorieën geven voor beperken negatieve stikstofbalans: anders stijgen Phe
Voor volwassenen is strenge beperking van natuurlijk eiwit onder 12 g eiwit (bevat ong 600 mg Phe)
< 0,5 k per kg lichaamsgewicht natuurlijk eiwit
Wat is de indeling van PKU?
- klassieke PKU
–> enzymactiviteit van minder dan 1%
–> Phe waardes > 1200 micromol/L (normaal tot 79) - niet klassieke PKU
–> enzymactiviteit van 1-5%
–> Phe waardes in plasma > 600 micromol/L - HPA hyperphenylalaninaemie
–> enzymactiviteit van 5% of meer
–> Phe waardes in plasma < 600 micromol/L
Wat zijn andere behandelingen voor PKU?
- tetrahydrobiopterin (BH4)
–> co-factor van PAH
–> is al beschikbaar: 20% van patiënten - phenylalanine ammonia lyase
–> zeer effectief maar niet vergoed in NL
Wat zijn de kenmerken van materialen PKU syndroom?
risico’s voor foetus van onbehandelde zwangere met PKU
- laag geboortegewicht
- na de geboorte blijft de groei vertraagd
- microcefalie: klein hoofd
–> ernstige groeiachterstand van de hersenen
- hartafwijkingen: klep insufficiënties
- irreversibele verstandelijke beperking
Wat voor rol speelt de hypothalamus als het gaat om gewicht?
- De hypothalamus speelt een centrale rol bij onze voedselintake en het verbruik van energie door het lichaam
- In de hypothalamus is er waarschijnlijk een energie-thermostaat (Lipostat) die het lichaamsgewicht op een bepaald setpoint probeert te houden
Waarom werkt de Lipostat niet bij obese personen en personen met overgewicht?
Het setpoint van de gewicht-thermostaat (Lipostat) is bij obesitas/overgewicht is verkeerd afgesteld (op een iets te hoog niveau).
Als gevolg hiervan treedt chronisch een kleine positieve verschuiving in de energieopslag op die een overmatige opslag van vet veroorzaakt.
Hoeveel gaat naar rustmetabolisme?
Componenten totaal energieverbruik bij een gezond persoon (70 kg) met een voedsel intake van 2000 kcal per dag
–> 70% naar basaal rustmetabolisme (hersenen vooral), 10% thermisch effect voedsel, 20% lichamelijke activiteit
Hebben obese mensen een hoger of lager energieverbruik in rust en bij inspanningen?
Hoger, want meer gewicht om mee te dragen en meer gewichtweefsel om te onderhouden –> meer massa waar stofwisseling plaatsvindt
Dus meer calorieverbruik bij basale stofwisseling en lichamelijke activiteit dan normaal persoon
Speelt erfelijke aanleg voor overgewicht een rol?
Wel degelijk belangrijke genetische aanleg, vooral als je ook in zo’n omgeving zit
‘genetic loads the gun, environment pulls the trigger’
Wanneer kan een anti-obesitas therapie overwogen worden als succesvol?
Een anti-obesitas therapie kan overwogen worden als succesvol wanneer:
* Verdere gewichtstoename wordt voorkomen
* Het het lichaamsgewicht verminderd met minimaal 5-10%
* Het het gewichtsverlies kan onderhouden
Wat zijn 4 therapeutische opties voor obesitas therapie?
- Dieet
- Fysieke activiteit
- Farmacotherapie (anti-obesitas drugs)
- Bariatrische chirurgie
Wanneer kan bariatrische chirurgie overwogen worden?
Bariatrische chirurgie kan overwogen worden bij obese mensen die:
* Een BMI > 40 hebben of meer
* BMI > 35 of meer en een potentieel levensbedreigende ziekte die beter kan worden gemaakt met gewichtsverlies, zoals slaap apneu, type 2 diabetes of hartziekte
Welke 2 vormen van bariatrische chirurgie zijn er?
- restrictieve procedure –> grootte maag verkleinen (maagbandje)
- malabsorptie procedures –> grootte maag verkleinen en minder goede absorptie van calorieën, vitaminen en mineralen (effectiever, gasrtic bypass)
