Week 7 Flashcards
1
Q
Welke typen diabetes zijn er?
A
Type 1: absolute insuline deficientie
Type 2: relatieve insuline deficientie door ineffectieve insuline werking
2
Q
Welke klachten passen bij DM1?
A
-Futloosheid
-Veel drinken
-Afvallen
-Veel plassen
-Tijdelijk slechter zijn
-Geur acetonlucht
3
Q
Wat is een normale bloedsuikerspiegel?
A
Tussen 4 en 8, >11 met klachten zeker diabetes. <4 hypoglycaemie
4
Q
Hoe wordt DM1 behandeld?
A
Sensor + pomp met slangetje om continu insuline toe te voeren. Handmatige invoer g koolhydraten
5
Q
Wat zijn complicaties van hyperglycaemie?
A
-Retinopathie
-Cerebrovasculair
-Cardiovasculair
-Nefropathie
-Neuropathie
-Huidproblemen
6
Q
Hoe verandert de incidentie van diabetes?
A
De incidentie van beide typen stijgt
7
Q
Wat zijn de kenmerken van DM2?
A
-90% van de diabetes
-Relatieve insuline deficientie
-Insuline resistentie
-80% heeft overgewicht
-Sterke familiaire achtergrond
8
Q
Hoe is heem opgebouwd?
A
Een koolstofring met stikstof en ijzer
9
Q
Waarvoor is heem nodig?
A
Heem is essentiele bouwstof van:
- hemoglobine
- myoglobine
- catalase
- peroxidase
- ademhalingsketen: ATP
- cytochroom P450
10
Q
Wat is de voorloper van heem?
A
Porfyrines
11
Q
Wat is porfyrie?
A
Stofwisselingsziekte die ontstaat doordat een bepaald enzym in de lever niet (voldoende) wordt aangemaakt:
▪ 10 enzymen actief in de heem synthese
▪ Dus 10 verschillende porfyrieën
▪ Waarvan er 4 een acute porfyrie zijn
12
Q
In welke 2 categorieen wordt porfyrie ingedeeld?
A
-Acute porfyrieen
-Cutane porfyrieen
2 vormen zijn gemengd
13
Q
Wat is de klinische manifestatie van acute porfyrie?
A
Aanvallen van buikpijn met neurologische uitval door stapeling van delta-aminolevuline zuur (dALA)
14
Q
Wat is de klinische manifestatie van cutane porfyrien?
A
(Blauw) licht (vooral zon) geinduceerde huidklachten door stapeling van porfyrines in de huid
- Pijnloze blaren
- Pijn
15
Q
Hoe worden porfyrien onderverdeeld?
A
Hepatisch (meestal acuut) als acute intermitterende porfyrie
Erytropoetisch (huidklachten)
16
Q
Op welke leeftijd starten de symptomen van porfyrie?
A
-Hepatisch: na de puberteit
-Erythropoietisch: kinderleeftijd
17
Q
Hoe vaak komen porfyrien voor?
A
Zeer zeldzaam!
18
Q
Hoe ontstaat acute porfyrie?
A
Succinyl CoA + glycine dmv ALAS-1 omgezet in ALA–> heem. Door een enzymdefect wordt ALA slecht/ niet omgezet in heem. Te weinig heem upreguleert weer ALAS-1. ALA ophoping veroorzaakt de klachten
19
Q
Wat zijn de symptomen van een aanval van acute porfyrie?
A
- Buikpijn door hele buik, uitstraling naar benen en rug, met braken en obstipatie.
- Neurologische uitval: spierzwakte, epilepsie, verlamming
- Hypertensie en tachycardie
- Rood urine doordat de porfyrines rood kleuren
- Hyponatriemie
- Begint vaak met een onrustige fase, buikpijn is continu en bouwt steeds meer op.
- Geen koorts of CRP verhogingen, kan wel trigger zijn
20
Q
Wat zijn de oorzaken van rode urine?
A
▪ Bijna altijd bloed
▪ Te testen met dipstick: ery’s of Hb positief
▪ Maar als geen bloed is: denk dan aan porfyrie. Porfyrines zijn licht reactief: urine kleurt pas rood als het met zonlicht in aanraking komt
21
Q
Wat zijn de kenmerken van een acute porfyrie aanval?
A
▪ Vaker bij vrouwen (M:V = 1:4)
▪ 16-40e Levensjaar, zelden voor puberteit
▪ Altijd gepaard met buikpijn
22
Q
Wat zijn de uitlokkende factoren voor een acute porfyrie aanval?
A
Als er meer heem nodig is/ verbruikt wordt:
▪ Geneesmiddelen, die CYP450 verbruiken (bv epilepticum)
▪ Hormonale verandering/ premenstrueel
▪ Infecties
▪ Calorische restrictie/ vasten
▪ Zware rokers. Geen trigger maar verhoogt kans
▪ Alcohol
▪ Zware inspanning
▪ Blootstelling aan kou
▪ Emotionele stress?
23
Q
Waarom kan cytochroom p450 een porfyrie aanval uitlokken?
A
Het is nodig voor afbraak van veel geneesmiddelen. Voor cytochroom is heem nodig, waardoor er minder heem is en er upregulatie van ALAS-1 plaatsvindt
24
Q
Hoe wordt de diagnose acute porfyrie gesteld/ uitgesloten?
A
Verdenking aanval acute porfyrie?
▪ Meet CITO delta-ALA en PBG in urine
▪ negatief tijdens aanval → geen acute porfyrie
▪ positief (ongeveer 10X verhoogd)→diagnose gesteld, behandelen, herhalen in referentielaboratorium om type te bepalen
25
Hoe wordt een aanval van acute porfyrie behandeld?
▪ koolhydraten (enteraal/ infuus), remt heemsynthese
▪ pijnstillers (morfine), door pijn meer heem gebruikt
▪ beta-blokkers (propanolol), stofwisseling vertragen
▪ uitlokkende factor stoppen/ behandelen
▪ heem-arginaat bij ernstige aanval: sterfte en ernstige morbiditeit omlaag door directe negatieve terugkoppeling aan ALAS-1
26
Waarom wordt terughoudend gedaan met het geven van heem-arginaat bij een aanval?
Het kan het terugkomen van invallen induceren
27
Hoe remmen koolhydraten de heem synthese?
Ze remmen de vorming van ALAS-1
28
Wat is het zorgpad bij acute porfyrie?
Voorlichting voorkomen aanvallen
Noodplan
Aanspreekpunt andere behandelaren
Peri-operatief beleid
Vastleggen relatie klachten en aanvallen
Zorg voor ernstig aangedane
Family counseling
29
Hoe erft acute porfyrie over?
Autosomaal dominant met wisselende penetratie (bij 10% klachten)
30
Welk nieuwe medicijn wordt voor acute porfyrie gebruikt?
Givosiran: RNAi blokkeert de afschrijving van ALAS-1
31
Wat zijn de belangrijkste kenmerken van acute porfyrie?
-Levensbedreigend
-Goed te behandelen
-Sterfte schade is te voorkomen
-Herkennen en diagnostiek is eenboudig
32
Wanneer moet aan porfyrie gedacht worden?
-Buikpijn met onbegrepen neurologie
-Pijn door zon of blaren
33
Wanneer verandert het lichaamsgewicht?
Toename: positieve energiebalans, energie intake > energieverbruik
Afname: negatieve balans, energie intake < energieverbruik
34
Wanneer is er sprake van energiebalans?
Energie intake (in) - energieverbruik (uit)= 0
35
Hoeveel extra energie intake is nodig om 500 g vet aan te leggen?
3500 kcal
36
Waardoor blijft het lichaamsgewicht relatief constant?
De regulatie van het lichaamsgewicht staat onder controle van complexe fysiologische regelmechanismen (waarvan de werking op dit moment maar ten dele bekend is). Daardoor verandert het gewicht (en de hoeveelheid vet) bijna niet
37
Waardoor wordt het lichaamsgewicht gereguleerd?
->De hypothalamus speelt een centrale rol bij onze voedselintake en het verbruik van energie door het lichaam.
->In de hypothalamus is er waarschijnlijk een energie-thermostaat (Lipostat) die het lichaamsgewicht op een bepaald setpoint probeert te houden
38
Hoe reguleert de hypothalamus het lichaamsgewicht?
->Respons - energiebalans: stimulering voedselinname/ eetlust en remming energieverbruik
->Respons + energiebalans: remming voedselinname en stimulering energieverbruik
39
Hoe verlopen de signalen over regulatie van het lichaamsgewicht?
Signalen uit vetweefsel, darmen, ZS en endocriene systeem geintegreerd in de hypothalamus-> efferenten-> energie-inname en verbruik
40
Wat gebeurt er met voedsel-intake en energieverbruik als BMI dreigt te stijgen?
Energieverbruik stijgt, voedsel-intake
41
Hoe wordt bij gewichtstoename het energieverbruik verhoogd?
-Hoger energieverbruik
-Hoger verbruik tijdens activiteit
-Hoger thermisch effect voedsel
-Activiteit parasympathicus daalt
-Activiteit sympathicus neemt toe
-Meer schildklierhormoon
42
Hoe wordt bij gewichtsafname het energieverbruik verlaagd?
-Lager energieverbruik
-Lager verbruik tijdens activiteit
-Lager verbruik in rust
-Minder schildklierhormoon
-Activiteit sympathicus daalt
-Activiteit parasympathicus stijgt
43
Waarom werkt de lipostat niet bij personen met overgewicht?
Het setpoint van de gewicht-thermostaat is verkeerd afgesteld (op een iets te hoog niveau). Hierdoor treedt chronisch een kleine positieve verschuiving in de energieopslag op die een overmatige opslag van vet veroorzaakt
44
Wat is de gemiddelde energie-intake van een Nederlander?
2400 kcal/ dag
45
Waarom is het setpoint bij obesitas te hoog ingesteld?
->Bij gewichtstoename wordt de abnormale metabole status genormaliseerd
->Bij obesitas vindt na verloop van tijd resetting van het setpoint van de lipostat op een hoger normaal gewicht op
46
Hoe zijn de componenten van totaal energieverbruik verdeeld bij een obees persoon?
70% BMR
10% thermisch effect voedsel
20% lichamelijke activiteit
Bij een obees persoon blijft de % hetzelfde maar de totale hoeveelheid energieverbruik neemt toe
47
Wat is verantwoordelijk voor de huidige obesitas-epidemie?
-Grotere porties
-Vet-/energierijker voedsel
-Hoog glycemisch index
-Frisdranken
-Fast food
-Lage kosten + beschikbaarheid
-Minder bewegen
48
Speelt erfelijke aanleg een rol bij overgewicht?
Genetische factoren spelen belangrijke rol bij gewichtstoename. Mensen met aanleg om te zwaar te worden zijn door omgevingsfactoren veel zwaarder geworden
49
Wat zijn de gezondheidsvoordelen van gewichtsafname?
-Afname mortaliteit
-BD verbetert
-Minder diabetes
-Verbetering lipiden in bloed
50
Wat zijn de 3 criteria voor een effectieve obesitas behandeling?
1. Verdere gewichtstoename wordt voorkomen
2. Reductie gewicht van min 5-10%
3. Gewichtsverlies wordt behouden
51
Welke 4 therapeutische behandelingen zijn er voor obesitas?
- Dieet verandering
- Beweging
- Medicatie
-Bariatrische chirurgie
52
Bij welk BMI worden de verschillende behandelingen voor obesitas ingezet?
-Dieet: altijd
-Beweging: altijd
-Medicatie: BMI >30 of >27 bij comorbiditeiten
-Chirurgie: BMI >40 of >35 bij comorbiditeiten
53
Hoe effectief zijn dieet en beweging als behandeling voor obesitas?
Dieet: gem 3-10 kg gewichtsreductie in 1 jaar, maar effect in 5 jaar vaak niet blijvend
Beweging: gem 4 kg in 1 jaar icm dieet behandeling, maar is minder effectief dan dieet
54
Waarom is het moeilijk aan gewichtsreductie te behouden?
Basale stofwisseling blijft lager. Toegenomen hongergevoel en minder energieverbruik tot het setpoint weer bereikt wordt
55
Wat zijn de doelen van anti-obesitas medicatie?
1. Eetlust onderdrukken
2. Energieverbuik verhogen
3. Stimulatie vetmetabolisme
4. Reductie vetopname uit voeding
56
Hoe werkt orlistat?
Remt vetabsorptie door binding aan pancreas lipase waardoor het minder werkzaam wordt-> 30% vet verlaat het lichaam met de ontlasting
57
Hoe werkt tirzepatide?
Tirzepatide: combi remmer GLP1 en GIP. Lange effect van medicijnen is niet in staat om het setpoint te resetten
58
Wanneer kan bariatrische chirurgie overwogen worden?
BMI van 40+
BMI>35 icm comorbiditeiten als slaap apneu, DM2 en hartziekten
59
Welke categorieen bariatrische chirurgie zijn er?
- Restrictief: maag verkleinen
- Malabsorptief: maag verkleinen + ervoor zorgen dat de dunne darm minder goed kan opnemen dmv bypass tussen maag en dunne darm
60
Welke soorten restrictieve bariatrische chirurgie zijn er?
-Vertical banded gastroplasty (VBG)
-Laparoscopic adjustable band gastroplasty (LABG)
61
Welke bariatrische chirugie is het meest effectief?
Gastric bypass: 50-75% overgewicht reductie. Blijvend effect-> blijvende reductie van het setpoint. Behalve gewichtsafname ook veel andere voordelen + levensverwacgting neemt toe
62
Welke malabsorptieve procedure wordt gebruikt?
Roux-en-Y gastric bypass: bypass van groot gedeelte maag en duodenum
63
Welke bijwerkingen kan de gastric bypass operatie hebben?
-Bloedingen
-Infecties
-Galstenen door snelle gewichtsverlies
-Gastritis
-Braken door kleine maag
-Ijzer/ vit B12/ Ca tekort
-Hypoglycaemie
64
Wat zijn de effecten van bariatrische chirurgie op de regulatie van lichaamsgewicht?
-Energieverbruik stijgt
-Eetlust daalt
-Verzadiging stijgt
-Stress respons daalt
-Ghreline daalt
-Galzuren, GLP-1, PYY, CCK en amyline stijgen
Itt dieet
65
Wat zijn de belangrijkste vettige substanties in het bloed (lipiden)?
-Cholesterol ('vast gal -ol')
-Triglyceriden
66
Welke vormen cholesterol zijn er?
-Vrij cholesterol: beetje water oplosbaar
-Cholesterol-ester: totaal niet water oplosbaar
67
Wat zijn de functies van cholesterol?
* Bouwsteen celmembraan
* Onderdeel gal
* Voorloper steroidhormonen
* Voorloper vitamine D
68
Wat is het centrale orgaan in de cholesterolmetabolisme?
De lever:
-Cholesterolvoorraad via voeding, de novo synthese in lever en synthese in extrahepatisch weefsel
-Secretie naar bloed/ gal in HDL/ VLDL, vrije cholesterol in gal of conversie naar galzouten/ zuren
69
Beschrijf de cholesterol synthese
-Acetyl-CoA + acetoacetyl CoA via tussenstappen omgezet in cholesterol
-HMG-CoA reductase is belangrijkste enzym
70
Hoe werken statines?
Ze remmen de cholesterol synthese door remming van HMG-CoA reductase. Daardoor wordt cholesterol door de lever uit het bloed opgenomen-> verlaging cholesterol in bloed
71
Wat is de belangrijkste bijwerking van statines?
Spierpijn doordat ook een aantal zijstappen worden geremd: ubiquinone (Q10), dat nodig is voor energiehuishouding in de spieren, minder gevormd
72
Wat is de bijdrage van voeding aan cholesterol?
* Dierlijke producten:
* Aangeraden intake max 300 mg/dag
* Ongeveer 50% geabsorbeerd
* Excretie – 1 gr/dag (voornamelijk gal)
15% cholesterol uit voeding, meerenddel door lichaam gemaakt
73
Wat zijn triglyceriden?
* Tri- 3, glyceride (glycerol)
* 1 glycerol met 3 vrije vetzuurmoleculen
Industrieel gebruik:
* Lijnzaadolie (verf)
* Proces bio-diesel
74
Welke soorten triglyceriden zijn er?
-Verzadigd: geen dubbele binding
-Onverzadigd: 1+ dubbele binding. Hoe meer hoe gunstiger
75
Wat is de functie van triglyceriden?
Belangrijkste brandstof van het lichaam
76
Hoe worden lipiden vervoerd?
Cholesterol en TG zijn niet water oplosbaar, vervoer via lipoproteinen. Aan buitenkant wateroplsobare fosfopliden en eiwitten, in hydrofobe kern TG en cholesterol esters
77
Hoe ontstaat atherosclerose?
Deeltjes met veel cholesterol kunnen aan de vaatwand plakken
78
Welke soorten lipoproteinen zijn er?
Van groot en minder dens (licht, veel vet en TG, weinig cholesterol) naar klein en dens (veel cholesterol):
-Chylomicron
-VLDL
-LDL
-Lp(a)
-HDL
79
Wat zijn apoliproteinen?
Structurele eiwitten van lipoproteinen
80
Wat zijn de functies van apoliproteinen?
Regulering lipoproteinen:
* Ligand voor receptoren
* Beinvloeding binding van andere apo’s aan receptoren
* Co-factoren voor enzymen
81
Welke lipoproteinen bevatten veel apoliproteinen?
HDL, heeft veel functies
82
Wat zijn de belangrijkste apoliproteinen?
-APO-A (I + II)
-APO-B (100 + 48)
-APO-C (I + II + III)
-APO-E
83
Wat zijn de functies van APO-A?
A-1: structuureiwit HDL, activator LCAT. In HDL en chylomicronen
A-II: structuureiwit HDL, activator hepatische lipase. In HDL
84
Wat zijn de functies van APO-B?
B-100: deeltjes die atherosclerose veroorzaken (niet HDL). Structuureiwit LDL receptor, synthese en secretie VLDL
B-48: chylomicronen. Synthese en secretie chylomicronen, bindt geen LDL receptor
85
Waaruit is APO-B afkomstig?
B-100: volledig uit leverdeeltjes
B-48: uit darmdeeltjes, verkort
86
Wat zijn de functies van APO-C?
C-I: chylomicronen, VLDL, HDL. Activator van LCAT
C-II: chylomicronen. Essentieel cofactor van LPL
C-III: chylomicronen, VLDL, HDL. Inhibitor LPL
87
Wat zijn de functies van APO-E?
Op alles behalve LDL. Synthese en secretie van chylomicronen, ligand voor LDL receptor
88
Wat is de exogene lipide pathway?
1. Cholesterol via voeding in darmen opgenomen. Daar chylomicronen gemaakt met voornamelijk vet en een beetje cholesterol mbv MTP enzym
2. LPL (lipoprotein lipase op endotheel) haalt TG uit chylomicronen naar spier-/ vetweefsel waar het vet verbrand kan worden. Nauw gereguleerd. De chyloremnant wordt naar de lever gebracht
89
Wat is de endogene lipide pathway?
1. Lever maakt VLDL (vooral veel TG)
2. LPL haalt TG eruit
3. LDL (vooral cholesterol) blijft over en brengt cholesterol naar de cellen waar nodig (bindt aan LDLR). Kan atherosclerose veroorzaken
4. Alles wat over is wordt teruggebracht naar de lever
90
Wat is het LDL-receptor metabolisme
LDLR in clathrin coated pits op het celoppervlak. LDL wordt in een vesikel opgenomen, waarna het endosoom met een lysosoom versmelt. Er vindt receptor recycling naar het oppervlak plaats
91
Hoe wordt het LDL metabolisme gereguleerd?
PCSK9 is een extra reguleereiwit, als dat in het vesikel zit wordt het LDL receptor gedegradeerd-> minder LDL receptoren op opp-> meer LDL in bloed
92
Wat zijn de gevolgen van een PCSK9 mutatie?
Mutatie kan teveel/ te weinig PCSK9 in bloed veroorzaken-> hoger/ lager LDL. Bij lager LDL minder hart- en vaatziekten
93
Hoe werken PCSK9 remmerd?
Antilichamen vangen PCSK9 weg waardoor er meer LDLR recycling is-> minder cholesterol in het bloed
94
Wat is de pathogenese van familiaire hypercholesterolaemie?
Mutatie in LDLR waardoor er va de geboorte minder/ geen LDL-receptoren worden gemaakt-> hoger cholesterol in het bloed
95
Hoe erft familiaire hypercholesterolaemie over?
Autosomaal codominant. Bij 2 mutaties helemaal geen LDLR
1/250
Behandeling op jonge leeftijd heel effectief
96
Wat zijn de symptomen van familiaire hypercholesterolaemie?
-Arcus lipoides: witte ring rond iris
-Xanthelysmata: cholesterolafzettingen
-Cholesterolneerslag op de pezen (achillespezen en handen)
97
Wat zijn de kenmerken van HDL?
HDL (goede cholesterol):
-Gemaakt in lever en darm
-Eerst plat zonder cholesterol, neemt cholesterol op en wordt rond
-Kan cholesterol uit atherosclerose opnemen, wordt groot HDL en gaat naar de lever
98
Welke interactie vindt tussen HDL en LDL plaats?
HDL geeft cholesterol aan LDL, LDL geeft TG terug aan HDL oiv CETP
99
Waarom wordt HDL niet bepaald?
HDL functie is slecht meetbaar. Heel hoog HDL is bv ook niet goed omdat het dan niet functioneel is
100
Wat liproteine (a)?
* Variant LDL
* Apo(a) staart verbonden aan apoB. Bij korte staart hoger lp(a) gehalte waardoor het nog makkelijker de vaatwand in kan
* Apo(a) heterogeen genetisch bepaald
* Homologie met plasminogeen
* Zeer athrogeen
* Functie en behandeling: ?
101
Hoe kan Lp(a) behandeld worden?
-Statines verlagen Lp(a) niet want het kan niet worden opgenomen door LDLR
-Ontwikkelingen medicaties om synthese van Lp(a) te remmen
102
Wat zijn kort samengevat de LDL pathways?
Exogeen: darm naar lever. Chylomicronen/ remnants
Endogeen: lever terug naar lever. VLDL-IDL-LDL
103
Wat is het verschil tussen farmacodynamiek en farmacokinetiek?
Farmacodynamiek: effect geneesmiddel op lichaam
Farmacokinetiek: effect lichaam op geneesmiddel, bestudering lotgevallen van het geneesmiddel
104
Welke 4 processen worden bij farmacokinetiek onderscheiden?
ADME:
-Absorptie in plasma
-Distributie naar weefsels
-Metabolisme, leidend tot
-Eliminatie
105
Wat is biologische beschikbaarheid
Fractie van de toegediende dosis die de systemische circulatie intact bereikt
i.v.: 100%
oraal: van 0 tot 100%
106
Waarom kan de biologische beschikbaarheid onvolledig zijn?
Deel:
1. Vernietigd in maag-darm kanaal door enzymen
2. Niet geabsorbeerd (geioniseerde verbindingen moeilijk door membraan)
3. Vernietigd in darmwand
4. Vernietigd in lever (first pass effect)
107
Wat bepaalt de opname van een geneesmiddel?
Ionisatiegraad, vetoplosbaarheid en molecuulgrootte (alleen niet-geioniseerde vorm passeert membranen)
108
Wat is pKa?
Het geeft aan vanaf welke pH een stof een H+ opneemt of juist afgeeft, dus hoe makkelijk een stof uiteen kan vallen in ionen. Eigenschap van het geneesmiddel
109
Wat is de Henderson Hasselbach vergelijking?
Ka = [H+] x [A-] / [HA]
pH - pKa = log [A-] / [HA]
Het geeft aan in welke vorm een stof voorkomt bij een bepaald pH
110
Wat is de biologische beschikbaarheid van lidocaine en propranolol?
Lidocaine: niet oraal toepasbaar vanwege afbraak door maagzuur en in lever
Propranolol: variabele systemische concentraties door groot first pass effect
111
Hoe bereken je bioavailability?
Bioavailability = 100 x AUCoraal/AUCiv
AUC is area under curve
112
Hoe verlopen de bioavailability grafieken bij een iv en oraal toegediend geneesmiddel?
IV: begint met 100%, daalt
Oraal: begint met 0%, stijgt en daalt dan weer
113
Welke factoren bepalen de bioavailability?
-Ionisatiegraad
-Vetoplosbaarheid
-Molecuulgrootte
-Samenstelling
-Moment van inname
-Manier van toediening (per pil verschillend)
114
Op welke manieren kan een geneesmiddel worden toegediend?
- Oraal
- Intraveneus
- Intramusculair
- Subcutaan
- Sublinguaal tablet
- Inhalatie
- Pleister
- Creme/ zalf
- Zetpil
115
Bij welke toedieningsmanieren speelt het first pass effect een rol?
Alleen oraal
116
Hoe bereken je verdelingsvolume?
Vd = hoeveelheid geneesmiddel in lichaam (dosis) / concentratie in bloed
Daarmee kan gekeken worden hoe graat het volume is en waar het geneesmiddel dus zit
Het lichaam wordt beschouwd als 1 component waarvan de concentratie in bloed een representatieve voorstelling geeft
117
Wat betekenen de verschillende waarden van Vd?
-Bloedvolume = 6 L
-Bloed + interstitiumvloeistof (ECV) = 12 L
-Totale lichaamswater (IC + ECV) = 42 L (in iemand van 70 kg)
118
Waardoor het het Vd hoger uitkomen dan het lichaamswater?
Concentratie in bloed is niet per se respresentatief voor de rest van het lichaam, kan bv ook in vetweefsel ophopen waardoor de Vd hoog uitkomt. Fictief verdelingsvolume
119
In welke compartimenten kan een geneesmiddel zitten?
-Bloed:
->Vrij: actief
->Eiwit-gebonden: aan de (aspecifieke) receptoren van albumine, tijdelijk inactief en kan moeilijk door de nier worden gefiltreerd/ door de lever worden afgebroken. Evenwicht tussen vrije en gebonden deel
-Weefsel reservoirs en plaats van werking 'receptoren'
120
Welke fractie van het geneesmiddel is actief?
Alleen de vrije fractie is actief en kan gemetaboliseerd/ uitgescheiden worden
121
Onder welke omstandigheden neemt de vrije fractie toe?
-Gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen die aan eiwit binden (competitie)
-Nierinsufficientie (eiwitverlies)
-Leverinsufficientie (minder eiwitaanmaak)
Geneesmiddel geeft dan een groter effect
122
Wat is het doel van metabolisme?
Stof zo polair mogelijk maken zodat het via de urine kan worden uitgescheiden
123
Welke reacties kunnen bij het metabolisme plaatsvinden?
-Vetoplosbaar, niet geinoseerd-> wateroplosbaar, geioniseerd
-Actief-> niet-actief
-Actieve-> actieve verbindingen, bv diazepam-> desmethyldiazepam
-Niet-actieve (prodrug)-> actieve verbindingen, bv enalapril-> enalaprilat
124
Wat zijn de voordelen van een prodrug?
Omzeilen van problemen met te vroege afbraak/ slechte opname
125
Uit welke fases bestaan de metabolisme reacties?
Fase I reacties: maken molecuul klaar om er een polaire groep aan te hangen
Fase II reacties: conjugaties van een polaire groep aan het molecuul
126
Welke fase I reacties zijn er?
-Oxidatie (cytochroom P450)
-Hydrolyse (esterases)
-Reductie (reductases)
127
Welke fase II reacties zijn er?
-Acetyl (N-acetyltransferases)
-Glucuronide (glucuronyltransferases)
-Sulfaat (sulfotransferases)
128
Wat zijn polymorfismen?
Kleine genetische verschillen in enzymactiviteit
129
Welke genetische variaties in enzymactiviteit komen voor?
-Acetylering: snel (Rr/RR, Japanners, Eskimo's) en langzaam (rr bolanken), bepaalt hoe snel geneesmiddel uit het lichaam verdwijnt
-Atypisch cholinesterase: trage suxamethonium afbraak (spierverslapper)
-Aldehyde dehydrogenase: alcohol afbraak, trage variant bij Aziaten
-Cytochroom P450 enzymsysteem
130
Wat is het effect van rifampicine op losartan?
Losartan (AR-remmer) wordt afgebroken door CYP3A4. Rifampicine (tbc) induceert CYP3A4 waardoor losartan sneller wordt afgebroken en het BD hoog blijft
131
Wat is de enterohepatische kringloop?
1. Galzouten afgegeven naar maag-darm kanaal
2. Ze worden heropgenomen om vervolgend via het gal weer te worden afgegeven
Galzouten kunnen stoffen binden en meenemen waardoor ze heropgenomen worden en alsnog in de bloedbaan kunnen komen
132
Welk geneesmiddel kan in de eneterohepatische kringloop terecht komen?
Digoxine
133
Welke soorten enzymatische afbraak zijn er?
● 0de-orde: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid: er kan dan geen halfwaardetijd (= t½) berekend worden. Max snel bereikt, rechte lijn naar beneden
● 1ste-orde: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid: wel t½. Meest voorkomend. Curve naar beneden, log rechte lijn
134
Na hoeveel halfwaardetijden is het geneesmiddel uit het lichaam verdwenen?
4-5
135
Hoe kun je de halfwaardetijd uit een grafiek bepalen?
Mbv de rico van de rechte lijn. Het is onafhankelijk van de dosis
136
Wat is de formule van een halfwaardetijd grafiek?
Ct = C0 x e-kt
Omschrijven geeft: ln Ct = - kt + ln C0 (ofwel y = ax + b)
137
Wat is het 2 compartimenten model?
Geneesmiddel kan uit de bloedbaan verdwijnen door distributie (naar ander compartiment, snel) en eliminatie (afbraak, duurt langer):
-Eerst allebei tegelijk
-Op gegeven moment alleen eliminatie. Door de eliminatie lijn door te trekken kunnen de eliminatie en distributie curves en dus de halfwaardetijden bepaald worden
138
Wat is de formule van het 2 compartimenten model?
Optelsom van de 2 eerste-orde processen verdeling en eliminatie:
Ct = Ca x e-kat + Cb x e-kbt
139
Hoe kan de steady state van een geneesmiddel bereikt worden?
Herhaalde onderhoudsdosis: de therapeutische concentratie wordt langzaam bereikt doordat steeds een dosis wordt gegeven. Daarna steady state
Oplaad dosis: in 1x hoge dosis gegeven zodat de therapeutische concentratie snel bereikt wordt
140
Hoe kan de steady state concentratie berekend worden?
Css = (D x t1/2) / (Vd x ln 2 x τ)
D/τ = dosis/doseringsinterval bv 100 mg/24 uur
141
Wat is het effect van de doseringsinterval op de steady state?
De steady state kan bereikt worden dmv:
-Infuus: constante curve
-Weinig injecties met hoge dosis: grote pieken en dalen
-Veel injecties met lage dosis: kleinere pieken en dalen
142
Wat is klaring (clearance)?
Hoeveel mL bloed wordt ontdaan van een geneesmiddel tijdens passage van bv de lever (L/min)
klaring = Q x (Cin - Cout) / Cin
Q is flow
143
In welke organen kan klaring plaatsvinden?
Lever: afbraak
Longen: uitademen
Nieren: urine
Enz
144
Hoe is een aminozuur opgebouwd?
-Zuurgroep
-Aminogroep (met N)
-Restgroep
145
Waarvan is stikstof een bestanddeel?
-Ammoniak (NH3)
-Aminozuren/ eiwitten
-Spieren
-Enzymen
-Hormonen
-RNA
-Neurotransmitters
-NO
146
Wat gebeurt er met het stikstofbalans bij anabolisme en katabolisme?
-Anabool: netto surplus N
-Katabool: netto verlies N
147
Wat zijn de belangrijkste macronutrienten?
-Koolhydraten: korte termijn energieopslag
-Vetten: lange termijn energieopslag
-Eiwitten: zeer weinig functie als energieopslag
148
Wat zijn niet essentiele aminozuren?
Eiwitten die je zelf kunt maken uit andere eiwitten
149
Waar zitten eiwitten in het menselijk lichaam?
-12 kg
->7 kg skeletspier
-1,5 kg enzymen
-1 kg plasma eiwitten
-1,5 kg collageen en structurele eiwitten
-Verteringseiwitten
-Mmebraaneiwitten
-Hormonen
-200 g vrije aminozuren
150
Beschrijf de eiwit- en aminozuur turnover
1. Aminzouren in dieet
2. Vrije aminozuren in bloed of verlaten lichaam via feces
3. Omgezet in spiereiwit en andere lichaamseiwtitten
4. Bij katabolisme eiwit naar ammoniak omgezet, daarna in lever omgezet in urea en CO2
151
Hoe groot is de eiwitturnover en hoeveel energie kost het?
-280 g/ dag
-20% rustmetabolisme
152
Wat is de eiwitbehoefte van gezonde volwassenen?
Minstens 0,65 g goede kwaliteit eiwit/ kg/ dag, ideaal 0,8 g hoge kwaliteit eiwit/ kg/ dag
Kwaliteit afhankelijk van de bron. Dierlijk eiwit bevat meer soorten aminozuren
Hogere behoefte bij groei, infectie, obesitas enz
153
Waarom is er eiwitturnover?
-Mechanisme om beschadigde, verkeerd gevouwen of overbodige eiwitten te verwijderen en vervangen door nieuwe functionele eiwitten
-Tijdens vasten/ ziekte wordt de skeletspier gebruikt als eiwit bron, om andere weefsels van aminozuren te voorzien
154
Wat is de formule van stikstofbalans?
Nitrogen balance (NB)= intake - (urine + feces + derma verlies)
NB= protein intake (g/d)/6,25 - (UUN/0,8 + 2.5 g)
155
Wanneer is er een positieve N-balans?
N-intake > N-verlies:
-Groei
-Wond genezing
-Zwangerschap
-Bodybuilding
156
Wanneer is er een negatieve N-balans?
N-verlies > N-intake:
-Ondervoeding/ vasten (eiwit-energie malnutritie)
-Grote wonden/ brandwonden
-Koorts
-Cachexie (bv kanker, COPD)
-Hyperthyroidisme
157
Hoe verloopt de afbraak van eiwit?
1. N omgezet in ammoniak (toxisch). Door lever omgezet in ureum via ureumcyclus, wateroplosbaar en uitgeplast. 80%. 20% door glutamine synthase in glutamine gezet. Blijft <50 over in lichaam
2. Koolstofketen via gluconeogenese gebruikt om glucose te maken (citroenzuurcyclus)
158
Wat is ammoniak?
-Kleine anorganische verbinding, basisch
-Productie uit afbraak aminozuren (katabolisme)
-Hoge spiegels kan neurotoxiciteit/ hersenoedeem geven of verwardheid/ Triggers: katabolie/ eiwitoverload
159
Hoe verloopt de detoxificatie van ammoniak?
1. Bloed met NH3 komt lever in
2. In begin hoge concentratie NH3. Daar 80% omgezet in ureum via ureumcyclus
3. 20% via glutamine synthetase omgezet in glutamine
160
Wat bepaalt het gevaar van hoog ammoniak voor de hersenen?
Een plotse stijging in ammoniak is schadelijker voor de hersenen omdat ze nog niet aangepast zijn aan ammoniak. Ze hebben glutamine synthase, een acute ontstaan veroorzaakt veel synthese van glutamine-> hersenoedeem. Bij chronisch is er glutamine synthase downregulatie, dan encefalopthie meer op voorgrond
161
Wat is de definitie van hyperammoniemie?
> 50 µmol/L volwassenen & kinderen
> 80 µmol/L bij pasgeborenen
Maar tot ~80 is vals positief mogelijk
162
Wat zijn mogelijke oorzaken van een vals positieve hyperammoniemie?
-Hemolyse
-Na afname bloed ammoniak vormig door leukocyten in buis
-Arterieel vs veneus
163
Wat zijn oorzaken van hoog ammoniak?
-Lever werkt niet goed
-Lever bypass
-Te veel ammoniak productie (bacterie urease in blaas kan ureum omzetten in ammoniak)
164
Wat zijn symptomen van hyperammoniemie in neonaten?
Encefalopathie: progressieve sufheid/ slecht drinken/ braken/ hypotonie
Hyperventilatie: ammoniak prikkelt het ademcentrum
165
Wat zijn symptomen van hyperammoniemie in kinderen/ volwassenen?
Encefalopathie: hoofdpijn, anorexie, braken, uikpijn, tremor/ ataxie/ convulsie/ veranderd bewustzijn/ psychose, weigering van eiwitrijk voedsel, ontwikkelingsachterstand
-Hyperventilatie
166
Wat zijn indicaties voor een ammoniakbepaling?
-Encefalopathie
-Neurologische symptomen (cave sedatie)
-Onbegrepen psychiatrie
-Verminderde leverfunctie
-Sepsis
-Ernstig ziek zijn
PLUS signs als familiaire belasting, weerzin tegen vlees, aggressief
167
Wat zijn de kenmerken van ureumcyclusdefecten?
-Erfelijke enzym afwijking waardoor en minder/ geen enzymwerking is
-Overload niet verwerkt
-7 enzym deficienties
-Ammoniak
-Kliniek is +/- gelijk, behalve arginase deficientie
-Presentatie kan op elke leeftijd
168
Hoe erven ureumcyclusdefecten over?
-Autosomaal recessief
-Behalve OTC deficientie: X gebonden recessief. Vrouwen kunnen milde variant krijgen
-Veel verschillende gen mutaties
169
Wat zijn de doelen bij behandeling van hoog ammoniak?
- Anabolisme: stikstof wordt opgebouwd in skeletspier
- Verwijdering van ammoniak/ stikstof
170
Hoe kan bij hoog ammoniak gezorgd worden voor anabolisme?
-Geef voldoende energie
-Vermijd tekort essentiele aminozuren en vitamines/ mineralen, nodig om in skeletspier om te bouwen
-Behandel onderliggende oorzaak die energie kost (bv koorts
171
Hoe kan bij hoog ammoniak ammoniak/ stikstof verwijderd worden
-Geef zo min mogelijk eiwit in acute behandeling
-Geef stikstofscaevengers (natriumbenzoaat en fenylbutyraat)
-Geef aminozuren die essentieel zijn voor de ureumcyclus (L-arginine of L-citrulline) en carnitine
-Lactulose/ rafaximin: antibioticum om AMMONIAK makende bacterien in darmen te doden
172
Wanneer moet hemodialyse bij hoge ammoniak overwogen worden?
Ammoniak >200 µmol/L
173
Wat zijn luxerende momenten bij hoge ammoniak?
-Katabolisme: infectie/ koorts/ vasten/ bariatrische chirurgie
-Anaesthesie/ operatie
-Eiwit overdosis: postpartum/ parenterale voeding, Atkin's dieet
-Medicatie: valproine zuur
-Onbegrepen
174
Welk dieet wordt bij ureumcyclusdefecten gevolgd?
-Beperking hoeveelheid N-inname (laag in natuurlijk eiwit)
-Voorkomen tekorten essentiele aminozuren, vitamines en mineralen/ eiwitmalnutritie (aminozuur preparaten)
-Voorkomen katabolie (voldoende calorieen)
175
Wat zijn mogelijke bijwerkingen van het dieet bij UCDs?
Alimentaire tekorten of overgewicht
176
Wat is PKU en hoe ontstaat het?
Phenylketonurie: stoornis in afbraak phenalanine
Normaal door PAH (phenylalanine hydroxylase) afgebroken tot tyrosine. Tyrosine is belangrijke bouwstof melanine en neurotransmitters (via L-dopa). Als PAH slecht werkt minder tyrosine, melanine en neurotransmitters
177
Hoe erft PKU over?
Autosomaal recessieve aandoening
Pathogene mutaties in het PAH-gen
1 op 18.000 pasgeborenen
178
Wat zijn de klinische kenmerken van onbehandelde PKU?
-Ernstige irreversibele psychomotre ontwikkelingsachterstand
-Verstandelijke handicap
-Epilepsie
-Gedragsproblemen: hyperactief en autismespectrum
-Hypopigmentatie: bleek, blond en blauwe ogen
-Muizengeur: afbraakproduct phenylacetaat
179
Hoe ontstaat hersenschade bij PKU?
Door:
-Hoge plasma phenylalanine waarden
-Laag tyrosine: minder catecholamine synthese/ DOPA/melanine en schildklierhormoon
-Competitie bloed hersenbarriere overgang met andere aminozuren-> daling neurotransmitter productie (bv dopamine, serotonine), oxidatieve stress en verstoorde eiwit synthese
180
Hoe wordt PKU ingedeeld?
Klassiek:
->Enzymactiviteit <1%
->Phe waardes >1200 umol/l (normaal tot 79)
Niet klassiek
->Enzymactiviteit 1-5%
->Phe waardes >600 umol/l
HPA hyperphenylalaninaemie
->Enzymactiviteit >5%
->Phe waardes <600 umol/l
181
Hoe wordt PKU behandeld?
-Start direct na de hielprik: dag 7-9
-Phenylalanine beperkt dieet en tyrosine verrijkt
-Zeker tijdens kindertijd omdat de hersenen dan groeien en er dus het meeste schade kan ontstaan. Volwassenen hebben iets losser dieet, zwangerschap streng dieet omdat te hoge phenyl voor het kind zeer schadelijk is
Doel: voorkomen van hersenschade
182
Wat zijn de doelen van dieet bij PKU?
-Beperking phenylalanine
-Aanvullen tyrosine
183
Hoe zieet een PKU dieet eruit?
-Natuurlijk eiwit beperkt (daar zit Phe in)
-Aanvulling eiwit met Phe-loze aminozuurpreparaten (essentiele aminozuren!)
-Supplementen nav alimentaire deficienties: vit B6, B11, B12, ijzer
-Voldoende calorieen voor beperken negatieve stikstofbalans
184
Hoeveel eiwit mag een PKU patient?
12 g/ dag
185
Wat is maternale PKU syndroom?
Risico's voor foetus van onbehandelde zwangere met PKU:
-Vertraagde groei
-Microcefalie
-Hartafwijkingen: klep insufficienties
-Irreversibele verstandelijke beperking
