Week 6 Immunologische tolerantie Flashcards
wat is immunologische tolerantie
het gecontroleerd niet reageren van lymfocyten op auto-antigenen waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
via welke twee mechanismen kan tolerantie geinduceerd worden?
- centrale tolerantie inductie: deletie van auto-reactieve lymfocyten in primaire lymfoide organen
- perifere tolerantie inductie (suppressie, anergie): in secundaire lymfoide organen
wat vindt er plaats tijdens de centrale tolerantie inductie
- eerst positieve selectie op affiniteit TCR en MHC molecuul in de cortex van de thymus
- dan negatieve selectie in de medulla op basis van affiniteit tussen TCR en lichaamseigen antigenen, te sterke reactie –> apoptose
welke eigenschappen heeft een t-cel die de periferie ingaat
- heeft gemiddelde interactie met MHC molecuul
- kan pas echt goed aan MHC binden na presentatie peptide
- kan vrijwel niet binden aan MHC dat lichaamseigen peptide presenteert
via welke twee mechanismen ontstaat perifere tolerantie inductie
- anergie
- suppressie
wat is anergie
de actieve inactivatie van lymfocyten door binding van (auto) antigeen aan de antigeenreceptor in afwezigheid van co-stimulatoire signalen
2 signalen T-cel activatie
- het antigeen wordt gepresenteerd door een MHC-II molecuul
- CD80/86 op het oppervlak van een professionele APC geeft costimulatoir effect (via CD28 receptor op T-cel)
–> als T-cellen alleen signaal 1 krijgen zonder signaal 2 gaan ze in anergie, dit is vrijwel onomkeerbaar
wanneer wordt signaal 2 gegeven
- als het antigeen wordt herkend door een professionele APC (alleen hier zit CD80/CD60 op)
- het in een infectieuze omgeving plaatsvindt
hoe werkt suppressie
in de thymus zal een gedeelte van de auto-reactieve T-cellen klonale deviatie ondergaan tot regulatoire auto-reactieve T-cellen
ze hebben allebei dezelfde receptor die hetzelfde antigeen herkent
waarom suppressie
je krijgt zo in de periferie auto-reactieve T-cellen die een regulatoire activiteit hebben en zo direct andere auto-reactieve T/B cellen kunnen remmen
Op welke 4 manieren kan de regulatoire cel de auto-reactieve cel remmen:
1) Het wegvangen van de belangrijke groeifactor IL-2 door receptor CD25
2) wegvangen CD80/86 co-stimulatie door CTLA-4
3) productie suppressieve cytokines IL-10 en TGF-β
4) productie van cytotoxisch granzym
waardoor onderscheidt een regulatore T-cel zich van andere T-cellen
door de expressie van een specifieke transcriptiefactor FOXP3
wat gebeurt er als tolerantie wordt doorbroken
auto-immuunziekten
hoe kan tolerantie doorbroken worden? (7)
- polyklonale activatie
- activatie door superantigenen
- molecular mimicry
- bystander activatie
- vrijkomen afgeschermde auto-antigenen
- neoantigenen
- ontbreken van T-reg
polyclonale activatie
- bepaalde virussen kunnen B-lymfocyten infecteren waardoor ze geactiveerd worden en vermeerderen
- als dit een auto-reactieve B-cel is gaat deze auto-antistoffen produceren
- er is dus activering van B-cellen zonder een antigeen of via een Th cel
welk virus werkt via polyclonale activati
EBV
activatie door superantigenen
- sommige bacterien kunnen superantigenen producteren
- deze zijn zo sterk dat er geen co-stimulatoir signaal meer nodig is voor activatie van de T-cel
- cel heeft alleen signaal 1 gekregen maar gedraagt zicha alsof hij ook signaal 2 heeft gekregen
- staphylococcus kan zo werken
molecular mimicry
= kruisreactie op basis van moleculaire gelijkenis
de receptor van B-cel herkent ectoop op bacterie, dit deel vertoont heel veel gelijkenissen met een bepaald eigen-antigeen waardoor de B-cel dit gaat aanvallen
bystander activatie
= mede activatie van auto-reactieve lymfocyten tijdens een infectie
tijdens de infectie wordt een normale T-cel door APC geactiveerd, de auto-reactieve t-cel maakt dan gebruik van de cytokines die vrijkomen en raken geactiveerd
vrijkomen afgeschermde auto-antigenen (immune priviliged sites)
bepaalde delen van ons lichaam zijn afgeschermd van het immuunsysteem, tegen deze antigenen is er dus geen tolerantie inductie geweest en als deze in contact komen met het immuunsysteem worden ze als lichaamsvreemd gezien
bekendste immuun privileged site: oog
sympathische ofthalmopathie
als oog kapot gaat begint het probleem want dan komt het in contact met immuunsysteem, de oculaire antigenen komen vrij –> migreren naar lymfeklier –> activeren oculair antigeen specifieke T-cellen die in staat zijn de bloed-retina barriere te passeren
zorgt voor probleem in beide ogen
neoantigenen
zijn antigenen die er nog niet waren toen de tolerantie van T- en B-cellen gevormd werd.
Auto-antigenen kunnen bijvoorbeeld door binding een andere structuur krijgen en er lichaamsvreemd uit komen te zien.
ontbreken van regulatoire t-cellen
zorgt ervoor dat de auto-reactieve t-effectorcel gewoon zijn gang kan gaan, dit kan komen door:
- immunosuppressieva (remt ook T-reg)
- IPEX syndroom
IPEX syndroom
hier is er een mutatie in FOXP3-gen, dit is een criterium voor het zijn van een T-reg, er ontwikkelen zich geen regulatoire t-cellen
hierdoor orgaanspecifieke en systemische auto-immuunziekten
