Week 6 Flashcards
1
Q
Wat is de pathogenese van obesitas?
A
- meer intake dan verbranding
- lipostat(energie-thermostaat) in hypothalamus heeft licht verhoogd setpoint -> chronisch verschuiving energieoplsag in vet -> setpoint verhoogf
- meer calorieverbruik bij basaalmetabolisme, thermisch effect voedsel en lichamelijke activiteit
2
Q
Hoe houd het lichaam het gewicht constant?
A
- lipostat krijgt signalen vanuit TD, endocrien, PZS en CZS -> integreert
- signalen v inname en verbruik afgegeven
- vet geeft signalen terug
- bij gewichtstoename meer energieverbruik, schildklierhormoon en meer sympaticus activiteit en minder parasympaticus
- andersom bij gewichtsverlies
3
Q
Wat zijn de oorzaken van de obesitas epidemie?
A
- Voeding: grotere porties, meer vet, hoge glycemische index, goedkoop fast food
- Beweging: minder, meer zitten
- Omgevingsfactoren: minder fysiek werk, televisie
- Erfelijke aanleg: aanleg maakt gevoelig
4
Q
Welke behandeling voor obesitas zijn er? Wat zijn de indicaties, voor- en nadelen?
A
- Dieet: iedereen
Vooral korte termijn effectief, na 5jr terug op startgewicht - Fysieke activiteit: iedereen
Meest effectief icm dieet - Farmacotherapie: bij comorbiditeiten, >30
Minder inname, meer verbruik, stimulatie vetmetabolisme & remmen vetopname(Orlistat, remt pancreaslipase) → geen reset setpoint - Bariatrische chirurgie: >40, >35 bij comorbiditeiten
- Restrictief: maagband → makkelijker, maar nieuwe operatie en doorheen eten, lange termijn teleurstellend
- Malabsorptie: bypass, Roux-and-X → lange termijn goed(reset setpoint), betere mortaliteit en comorbiditeit, maar complicaties, deficiënties, galstenen
- Behandeling niet makelijk → voorkomen
5
Q
Welke soorten cholesterol zijn er? Wat is de functie en waar komt het vandaan?
A
- Vrij cholesterol(beetje wateroplosbaar) & cholesterol-ester(hydrofoob)
- Functie
- Celmembraan
- Gal
- Steroidhormoon
- Vit D
- Oorsprong
- Voeding: dierlijke producten, 50% geabsorbeerd, excretie ~1gr
- De novo synthese: meeste cholesterol in lever → dieet helpt niet
- Extrahepatische synthese
6
Q
Wat zijn triglyceriden? Wat is de functie?
A
- Glycerol + 3 vetzuurstaarten → hydrofoob
- (On)verzadigd: wel/geen dubbele binding
- Brandstof
7
Q
Wat zijn lipoproteine? Hoe worden ze ingedeeld?
A
Mantel fosfolipiden + eiwitten(hydrofiel), kern hydrofoob(TG, cholesterolesters)
Obv density en grootte:
Chylomicron -> chylomicron remnants -> VLDL -> Lp(a) -> LDL -> HDL
8
Q
Op welke lipoproteinen komen apo A, B100/48, C2 en E voor en wat is de functie? Waarom heeft HDL in de circulatie apo C2 en E?
A
A1: HDL -> vorming HDL, activatie LCAT
B48: chylomicorn, -remnants -> vorming chylomicron
B100: VLDL, IDL, LDL -> vorming VLDL, binding LDLR
C2: chylomicron, VLDL, IDL -> activatie LpL
E: chylomicron en -remnants, IDL, VLDL -> binding remnant en LDL receptor
In circulatie HDL wel apo C2 en E -> geven aan VLDL(LpL activeren) en chylomicron(binding remnant receptor)
9
Q
Hoe werkt de exogene pathway?
A
- Opgenomen uit voeding darm → chylomicron via MTP
- Capillair: LPL, TG eruit → tankauto
- Endotheel polysachariden, via apo-C2 plakt aan LPL
- Ook Apo’s die tegenwerken, afhv hvl nodig
- Chylomicron-remnant n lever; opname via remnant-receptor
10
Q
Hoe werkt de endogene pathway?
A
- Synthese cholesterol: VLDL → TG n spier-/vetcel, IDL over
- LDL of opname lever
- LDL
- Opname extrahepathische cel
- Atherosclerose
- Opname via LDLR lever
11
Q
Hoe werkt het LDL-receptor metabolisme in de lever?
A
- Receptor in clathrin-coated pits
- Opname vesicle: LDLR gerecycled, rest afgebroken
- PCSK9: als in vesicle LDLR afgebroken → minder op opp → meer LDL in bloed
- Mutatie: teveel → hypercholesterolemie
- Minder: laag LDL bloed → minder HVZ
12
Q
Wat is familaire hypercholesterolemie?
A
mutatie LDLR → minder opname LDL, vaak voorkomend maar asymptomatisch
- Symptomen: arcus lipoides(witte ring rond iris), xanthelesmata, xanthoom
- Opbouw cholesterol jaren
- Diagnose: cascade screening → vroege behandeling
13
Q
Hoe werkt het reverse cholesterol transport?
A
- HDL gemaakt in lever en darm, plat
- Later cholesterol opname via LCAT → groot HDL, naar lever
- HDL cholesterol n LDL, geeft TG terug via CETP
- Functie belangrijk ipv concentratie(u-vorm)
14
Q
Wat is lipoproteine (a)?
A
- LDL variant, extra staart Apo(a)
- Verboden aan apoB
- Lijkt op plasminogeen
- Heterogeen genetisch bep → korte staat hogere concentratie
- Athrogeen
- Functie en behandeling onbekend
15
Q
Wat is farmacokinetiek?
A
Lot opgenomen geneesmiddelen
- absorptie: naar plasma
- distributie: naar weefsels
- metabolisme: in lever
- eliminatie: via urine, naar andere compartimenten(vet)
16
Q
Wat is de biologische beschikbaarheid? En het first pass effect?
A
- Gedeelte dosis intact in systemische circulatie
Bioavailability = AUC oraal / AUCiv * 100% - Vernietiging in TD, geen absorptie, vernietiging darmwand, first pass levee
- dosisadvies
Bij orale toediening komt stof eerst langs lever na opname in darmen voordat het bij de rest van het lichaam komt.
17
Q
Wat is het verdelingsvolume?
A
Verdelingsvolume(Vd)= hvlh in lichaam / hvlh in bloed = D / C
Lichaam beschouwd als 1 compartiment, in werkelijkheid meer(tot lichaamswater)
18
Q
Hoe werkt de verdeling van een stof?
A
- Binding aan eiwit(albumine) in bloed → tijdelijk inactief, minder afbraak
- Evenwicht vrij en gebonden fractie
- Toename vrije fractie
- DM: eiwitverlies urine
- Leverfunctie stoornis: minder albuminesynthese
- Meerdere geneesmiddelen(competitie)
19
Q
Hoe werkt het metabolisme?
A
- Vetoplosbaar, niet-geïoniseerde verbinding → wateroplosbaar, geïoniseerd → uitplassen
- Actief → niet actief
- Actief → actief(diazepam → desmethyldiazepam)
- Complex: dochterstoffen ook actief
- Prodrug: niet-actieve → actieve(enalapril → enalaprilat)
- Geen afbraak in TD
20
Q
Welke variaties zijn er in metabolisme?
A
- Acetylering: traag of snel
- Atypische cholinesterase: traag suxamethnoium(spierverslapper) afbraak
- Aldehyde dehydrogenase: traag
- CytP450 enyzmsysteem: vers enzymen en varianten
- Enterohepathische kringloop: galzouten binden geneesmiddel(digoxine) → komen vrij
- Enzyminductie d medicatie: ander medicatie snel afgebroken
21
Q
Welke fasen zijn er in metabolisme?
A
Fase I
- Oxidatie: cytochroom P450
- Hydrolyse
- Reductie
Fase II(conjugatie)
- Acetyl
- Glucoride
- Sulfaat
22
Q
Wat is het twee compartimenten model?
A
- Verdeling en eliminatie: optelsom 1ste orde
- Gebogen lijn op log schaal
- Als ook naar vet nog een eliminatie
- Eliminatie duurt langer(24h)
- Eliminatie eruit halen: rechte lijn distributie
23
Q
Wat is de steady state?
A
- herhaalde toediening onderhoudsdosis
- Oplaad dosis
- Variatie rondom therapeutische concentratie
Css = D * t1/2 / Vd * ln2 * tau(doseringsinterval) - doseringsinterval aanpassen obv nierfunctie etc
- Als langer intervak hoge pieken en dalen → zelfde steady state
24
Q
Wat is de klaring?
A
hvlh bloed(L) ontdaan van middel tijdens passage d lever
Klaring = Q(flow) * (Cin - Cout) / Cin
Q=25%CO=1,5L/min
Ook in nier, long
25
Wat is de halfwaardetijd?
- tijd waarin een geneesmiddel de helft van de oorspronkelijke concentratie heeft
- eerste orde reacties(vast percentage)
- compleet afbraak: 5 t1/2
- dosis maakt niet uit
26
Wat is de stikstofbalans? Wat is de klinische relevantie?
N-intake - N-verlies(via faeces, urine & huid)
- Positief → groei, wondgenezing, zwangeerschap, bodybuilding
- Negatief → ondervoeding/vasten(protein energy malnutrition, PEM), grote (brand)wonden, koort, achexie, hyperthyroidisme
27
Wat is de eiwitturnover?
- eiwitten uit voedsel komen in aminozuurpool
- biosynthese oa prfyrine, creatine, nucleotiden of als lichaamseiwit
- catabolisme: ureum en CO2
Lichaamseiwit: Hiermee vervangen beschadigde, verkeerde of overtollige eiwitten en eiwitbron bij vasten
28
Wat is hyperammonie? Wat zijn symptomen en wanneer doe je een bloedtest?
>50umol/L, geeft nuerotixiciteit en hersenoedeem
Oorzaak: lever dysfunctie, bypass of teveel aanmaak
- hoofdpijn
- misselijk/braken
- tremor/ataxie/convulsie
- veranderd bewustzijn
- psychose
- ontwikkelingsachterstand
- neonaten: suf, slecht drinken
Als er een familaire belasting en onbegrepen neurologische/psychiatrische symptomen zijn
29
Wat zijn ureumcyclus defecten?
- 7 enzym deficienties, autosomaal recessief
- verminderde enzymfunctie: latere presentatie bij trigger(nuchter blijven, infectie, medicatie, koorts)
- incidentie 1/8000
30
Wat is de behandeling van een uruem cyclus defect?
Anabolisme
- voldoende energie geven
- Vermijd tekort essentiele aminzouren en vit/mineralen
- Behandel onderliggende oorzaak energieverbruik
Verwijdering stikstof/NH3
- Zo min mogelijk eiwit
- Stikstofcavengers
- Aminozuren essentieel ureumcyclus(L-arginine/citrulline) & carnitine
- Lactulose, rafaximin
- Hemodialyse als ernstig
31
Hoe werkt een eiwit beperkend dieet?
- beperking N-inname(laag natuurlijk eiwit)
- Vlees(vervangers), brood, aardappelen, aspartaam → vegan
- Voorkomen tekort essentieel aminozuren → aminozuur preparaten
- Voldoende calorieën: voorkomen catabolie
- Nadelen: alimentaire tekort, overgewicht, catabolie
- Consequenties dagelijks leven: streng, preparaat vies, rekening houden, duur, deels vergoed
32
Wat is phenylketonurie?
- PAH werkt niet: stapeling phenylalaine, tekort tyrosine en dus melanine, catecholamines
- autsomaal recessief, 1/18000
- ernst afhv restactiviteit
- hielprikscreening
Symptomen: psychomotore achterstand, epilepsie, gedragsproblemen, verstandelijke hadicap
Evt hypopigmentatie en muizengeur
33
Wat is de behandeling van phenylketonurie?
- Start dg 7-9 → effectief met dieet
- Phenylalanine beperking & tyrosine verrijkt
- Doel: voorkomen hersenschade → volwassen evt stoppen
- Streefwaardes: losser volwassenen, zwangerschap streng
- Maternaal PKU syndroom: microcefalie, hartafwijking, verstandelijke beperking
- Samenwerking metabool diëtist
- Phe-loze amminozuurpreparaten
- Voldoende calorieen: anders afbraak spier → hoger Phe
34
Wat is poryferie?
- enzymdeficientie 1 v/d 10 enzymen heemsynthese uit porfyrines
- hepatisch en erytropoetisch
- cutane: licht geinduceerde blaren, pijn
- ontstaan na puberteit
- erg zeldzaam
35
Wat is acute intermitterende poryferie?
- PBG-deaminase werk niet: stapeling ALA en PBG
- Heem remt normaal ALAS-1 → stimulatie
- Autosomaal dominant(→ drager), wisselende penetrantie(10%)
Symptomen: buikpijn, neurologische uitval, rode urine(porfyrines), gedragsverandering
Vaker aanvallen bij vrouwen, uitlokkende factor(medicatie(CYP450 verbruik), hormonale verandering, roken, alcohol, infectie, vasten
36
Hoe werkt diagnostiek bij acute intermitterende poryferie?
- dALA en PBG in urine
- Negatief tijdens aanval: geen acute profyrie
- Verhoogd(4-10x): diagnose gesteld → behandelen, hh V type
37
Hoe werkt de behandeling van acute intermetterende poryferie?
- Koolhydraten
- Morfine: pijn geeft heemverbruik
- Propanolol
- Uitlokkende factor behandelen
- Ernstige aanval: heem-arginaat(Normosang) → minder sterfte en ernstige morbiditeit
- Glucose/insuline remt stof die ALAS-1 stimuleert
- Relatief heemtekort: uitval weer uitlokken
- Opname IC/medium care?
terugkomende aanvallen: Givorisan= siRNA blokkeert ALAS-1 aanmaak
- Zorgpad: voorlichting, noodplan, aanspreekpunt, peri-operatief beleid, familie counseling
38
Wat zijn de sleutelenzymen v/d gluconeogenese en de glycolyse?
Gluconeogenese
- Pyruvaat carboxylase
- PEP-carboxylase
- Fructose-1,6-bisfosfotase: belangrijkst, alle substraten erlangs
- G6P-ase
Glycolyse
- Glucokinase: glucose-6-fosfaat kan ook glycogeen worden → opname glucose uit bloedbaan(intracel laag)
- PFK1: belangrijkste, product activeert pyruvaat kinase
- Pyruvaat kinase
39
Wat is een futiele cyclus?
als 2 tegengestelde paden tegelijk actief netto geen omzetting, ATP/UTP verloren
40
Hoe werkt de regulatie van PFK1 in de spier/lever?
Gestimuleerd d:
- Spier: AMP, gevormd bij energietekort
- Lever: fructose-2,6-bisfosfaat
fructose-6-fosfaat —PFK2→ frucotse-2,6-bisfosfaat
- remtFBPase1
PFK2 en FBP2ase op zelfde duaal enzym: glucagon/adrenaline fosforyleert
- Lever: glycolyse geremd → PFK2 -, FBP2ase +
- Spier: glycolyse geactiveerd → meer PFK1, dus meer fructose-2,6-bisfosfotase → PFK2 + FBP2ase -
41
Hoe werkt de regulatie v/d glycogenolyse en glycogenese?
Vasten: glucagon/adrenaline bind aan receptor -> cAMP -> PKA actiever -> fosforylatie
- fosforylase kinase -> glycogeen fosforylase actief(amplificatie)
- glycogeen synthase: inactief
Gevoede toestand: insuline bind aan receptor -> ? -> activatie phosfoprotein fosfotase -> defosforylatie
- glycogeen fosforylase: inactief
- glycogeen synthase: actief
Spier: AMP bind aan glycogeen fosforylase -> allosterische geactiveerd
42
Wat is het gevolg van stress op de vetzuuroxidatie en - synthese?
- Adrenaline omhoog → vetzuuroxidatie
- Remming Acetyl-CoA carboxylase(fosforylering)
- Minder malonyl-CoA → CPT1 niet geremd
- Vetweefsel: HSL breekt TG af, gestimuleerd d adrenaline
43
Hoe vind regulatie v/d vetzuursynthese en oxidatie plaats?
Compartimentering: vetzuuroxidatie in mitochondriën, vetzuursynthese in cytosol
CPT1: vetzuren mito in, geremd d malonyl CoA
Laag insuline en adrenaline stimuleren vetzuuroxidatie
44
Hoe werkt de regulatie v/d vetzuursynthese?
Pyruvaat dehydrogenase(PDH): pyruvaat n mito
- hierna glucose definitief verloren
- Complex 3 enzymen
- Geremd d NADH, acetyl-CoA(producten vetzuuroxidatie) -> direct & activeren PDH kinase
- Insuline: phosoprotein fosfotase geeft verhoogde Ca-influx mito → PDH fosfotase actiever
Cytosol: acetyl-CoA carboxylase(sleutelenzym) → malonyl-CoA
- Geactiveerd d citraat
- Geremd d langketen vetzuur
Lang hoog insuline: enzyminductie → meer genexpressie
