week 4 farmacologie Flashcards
defintie farmacodynamiek
wat geneesmiddel met lichaam doet
- kijk naar dosis-effect relaties
- therepatische window
definitie farmacokinetiek
wat lichaam met geneesmiddel doet
- tijd wanneer gewenst therapeutisch effect optreedt
drug target
- voorbeelden
aangrijpingspunt van geneesmiddel
- opiaatreceptoren: hydromorfine, morfine en codeine
- prostaglandinesynthestaseremmer: aspirine
> ionkanalen, hormoane en nucleaire receptoren, DNA, hormonen en enzymen
potency
- hoe aflezen
hoeveel er tenminste van geneesmiddel gegeven moet worden om zeker effect te bewerkstelligen
= EC50
effiacy
- hoe aflezen
- welke formule: want verband effect en receptorbezetting niet altijd evenredig
intrinsieke activiteitr; maximale activiteit die bereikt kan worden van geneesmiddel
- Emax
- E = a x (AR)
wat gebeurt in klinische fase
getest op vrijwilligers met medicijn
receptor op inotrope receptor bouw
receptor gekoppeld aan ionkanaal > beinvleoden openen en sluiten kanaal
- snel effect en endogeen hormoon of neurtransmitter
G-eiwit gekoppelde receptoren
- bouw
- werking
- effect snelheid
7 transmembraanreceptor (7x door membraan)
- 50-60 aangrijpinsgpunten voor medicatie, maar iedere receptor is specifiek voor 1 ligand
- ligand binding > signaaltransductieproces in plasma
- minder snel dan inotroop
kinasegeraleertde receptoren
- effect snelheid
insulinereceptor: fosfofyerling
- langer dan g-eiwit en ionkanaal
nucleiare receptoren activteit duur
uren tot dagen
snelheidsconstate K1 betekenis en waarvan afhanekelijk
afhankelijk van concentratie receptoren en concentratie ligand die bepaald hoeveel receptorligandcompoelxen er zijn > snelheid dat gevormd wordt
snelheidsskosntate K-1
snelheid waarmee receptorligandcomplexen uit elkaar vallen
dissociatieconstande Kd
- wat betekent het
- berekenen
concentratie ligand waarbij helft van receptoren zijn gebonden: handvat om jusite dosis te bepalen van middel
- affiniteit
- K-1 / K1
verschil affiniteit en potency
affiniteitL: hoe graag ligand bindt aan drug target bepaalt potency >
potency: hoeveel moet gegeven worden voor bepaald effect
Residence time
1/K-1: betere voorspeller medicijnwerking dan affinteit > langere residence time betekent meer in bloed en blijven veel langer plakken als ze eenmaal gebonden zijn (bij PET scan gebruik gemaakt)
Bepalen van affiniteit/Kd
dosisbindingscurve
- zoek Kd = L50 = 1/2 bmax, helft van receptoren is gebonden/helft van Bmax (totaal aanwezige receptoren is bezet)
wat is p-waarde
dosis waarbij helft van maximale effect wordt bereikt = ^-10log( x p =concentratie) > OEFEN
Wat is EC50/PD2 waarde
- wat is verschil EC50 en PD2 waarde
effectieve concentratie waarbij 50% van maximale effect wordt bewerkstelligd en is op logaritmische as
PD2 waarde is -10 log (EC50) > niet altijd gelijk aan Kd, want bezetting helft van receptoren is niet helft van maximale effect
wat is intrinsieke activiteit
- a = 1
- a = 0
- 0 < a < 1
a, ook wel efficacy
- a = 1 : volle agonist
- a = 0 : antagonist
- 0 < a < 1 : partiele agonist, kans soms partiele antagonsit zijn omdat soms ook bindingsplaatsen worden geblokeerd voor endogene agonist
wat is receptor reserve
- EC50 hoger of lager dan Kd
al volledig respons terwijl nog niet alle receptoren zijn bezet met agonist > gevoeliger voor agonist
- EC50 lager dan Kd
> ontstaat bij antagonist omdat nieuwe worden gemaakt en oude niet afgebroken
receptor drempel
- EC50 hoger of lager dan Kd
sprake van geen respons, terwijl er wel al receptoren bezet zijn met agonist > ongevoeliger voor agonist
- EC50 hoger dan kd
wat is lock key model
ligand moet precies passen op receptor
wat is induced fit model
ligand kan hierbij binden aan receptor en dan conformatie ervan veranderen zodat ligand in receptor past
wat is IC50
concentratie antagonsit waarbij helft van effect van agonist is geblokkeerd
- hoge IC50 zorgt voor hogere EC50 > hogere dosis nodig voor Emax (rechtsverschuiving van dosis-responsecurve)
wat is Pa2 waarde
- berekenen
bepaling van sterkte van competitieve antagonist: effectieve concentratie waabij 50% van maximale inhibierende effect (EC50) wordt bewerkstelligd
> precies twee x zoveel agonist toevoegen omzelfde effect te krijgen
> hoe hgoer Pa2 waarde hoge betere potency
- bepaal EC50 van agonist = A50
bepaal EC50 van agonist met aanwezigheid van antagonist = A50,ant
A50,ant x (concentratie) = A50
-^10log (concentraite= PA2-waarde
wat is allostere ligand
- voorbeeld
- wanneer effectief
stoffen die op een adnere plek binden aan receptor dan geneesmiddel, maar wel effect hebben > non-compitieief ligand wat geen sprake van compitiete
- GABA receptor: GABA inhiberend door aangrijpen GABA ionknaal > hyperpolarisatie > afname van prikkelbaarheid van cellen. Buiten zijn ook bindingsplaatsen die gescheiden van GABA zijn en dat zijn alloster liganden: barbituran en benzodiazepines > vergroten effect
- alleen effectief als endogene agonist aanwezg is want is allostere antagonist (en zorgt voor desensitatie)
niet-competitief antagonisme
- lijkt op
- waar grijpen ze op aan
- wat gaat omlaag
alloster antagonisme
- binden op andere plaats dan agonsit waardoor agonsit niet meer kan binden door conformatieverandering of effect minder sterk is
- efficacy: Emax
wat zijn inverse agonisten
a < 0
Spontane receptoractiviteit in afwezigheid van endogene agonsit singaal en onderdrukken constitutieve receptoractiviteit door conformatieverandering, dus zijn ook antagonisten.
Bindt op zelfde plek als allostere agonist, maar heeft omgekeerd effect.
Voorbeelden inverse agonsiten
- histamine2-receptor gekoppeld caan cAMP:
- histamine agonist
- burimaimde compitieve antagonist: verwijdert histamine maar niet spontane receptoractiviteit
- cimetidine inverse agonist: werkt beter dan buramidae en remt maagzuursecretie - rimonabant (medicatie overgewicht) is riverse antoginst en grijpt aan op G-eiwit > inhibitie cAMP. Agonist THC activeert receptor waardoor honger. Nadeel is depressieviteit.
Hoe afname receptoren bij langdurige behandeling agonist
- nadeel
activatie receptor > G-eiwit gekoppelde receptor kinase gefosryleert > arrestine/receptorinternalisatie
> endocytose > afgebroken in lyososmale pahtway of geresycled en opnieuw via endosoom op membraan geplaats > receptor gedesensitiseerd (ongevoelig)
- geneesmiddel onwerkzaam en dosering omhoog en meer bijwerkingen
hoe gaat receptor up-regulatie
- gevolg stoppen met medicatie
langdurige toediening van antagonist/vooral inverse agonisten: sensitisatie
- rebound effect: versterkt effect > geleidelijk afbouwen en neit acuut staken
wat is homeopathie
verdunnen van geneesmiddel > leidt tot verlaagd effect want minder bindingen
bij partiele agonist lagere efficacy of potency
efficacy
waarom geen lineair verband Kd/bindingsaffiniteit en EC50
- receptordempel
twee. receptorreserve. - intrinsieke activiteit kan vershillen tussen antagonisten
is effiacy afhankelijk van weefsel
nee, alleen van receptor en ligand, zelfde geldt voor affiniteit
blokkeren B2 gevolg
vernauwing van coronaire vaten en rem JGA: minder renine
gevolg betablokker waardoor daling contractiliteit en vasodilatie b1
- hoezo soms vasoconstrictie gladde spieren
cAMP neemt af > minder PKA activaite > minder Calcium uit SR > daling contracitliteit/HF en vasodilatatie want minder MLCK geactiveerd.
- CAMP remmend effect op MLCK in gladde spieren, waardoor vasoconstrictie
behandeling hypertensie
- B1
- B2
functie
- B1: CO neemt af en dus bloeddruk
B2: JGA geremdn waardoor minder renine/RAAS en ECV afneemt en RR ook
downregulatie
langzaam afbouwen van medicatie waardoor minder receptoren aanwezig zijn en rebound effect wordt voorkomen
hoezo hoesten bij ACE
bindt op hoestreceptoren
wat doet ACE op bradykinine > gevaarlijk gevolg
remt afbraak van bradykinine, bradykinine zorgt voor vaatverwijding > hierdoor orthostatische hypotensie
zorgt ACE voor verlaging afterload of preload
afterload door vasodilatie
wat gevolg te veel b sympathicometica
bronchien relaxeert, bij te hoog zorgt voor tachycradie, hypertensie en verhoogde contractiliteit > desensitisatie, receptor-downregulatie
hoe cholesterol verlagen
- statines: HMg-coa reductaseremmers
- verhogen aantal LDL receptoren > LDL zorgt ervoor dat blaasjes met cholesterol via endocytose binnen de cel gaat in lever en wordt afgebroken
- verhoging van b-oxidatie van vetzuren in peroxisomen
benzodiazepinen werking
- nadeel
versterken remmende werking van GABA als allostere binding > hogere permeabiliteit chlorideion
- slaperigheid, sufheid en verminderd reactievermogen en spierzwakte
- Hangover effect
normaal effect: sedatief, hypnotisch, slaapinducerend, dus gebruik bij mensen die insomnia hebben en anders nog werkend in ochtend
psyschische onthoudingsverschzijnselen/ontwenningsverschijnselen/absitentieverschijsnelen na benzodiazepinen
- hoe stoppen
hyperactiviteit cns > remming GABA en benzodiazepinen valt weg
transpiratie, slaapproblemen, zweten, trillen en hoofdpijn
- langzaam, lange halfwaardetijd benzodiazepinen (diazepam), zwake benzo
AT 2 functie
- vasoconstrictie
- Natrium reabsorptie
- activatie aldosteron: natrium reabsorptie
wat is first dose fenomeen
sterke hypotensieve reactie bij patienten met hartfalen die al worden behandeld met diuretica en ook ACE remmer krijgen; plotselinge bloeddrudaling omdat RAAS wordt geremd en die zorgde dat RR op peil bleef ondanks wateruitshceiding
therapie astma
corticosteroiden: ontstekingsremmers
bronchodilatoire farmaca: b sympaticometica die b-2 van gladde spieren in bronchien stimuleren
invloed lipofiliteit op werkingsduur
hoe lipofieler hoe langer want hogere weefselconcentratie , minder snel geklaard want minder vrije fractie in plasma
bij wie werkt betasympaticomimetica inder goed
- wat geven
homogzygoot voor glycine op positie 16 van receptor van beta receptor
- parasympathicolytica: Muscarine 3 antagonisten
- wat activeert en wat remt hmg co reducate
voor hmg coa reducatie is nodig:
insuline
laag cholesterol gehalte
rem:
- statine
- glucagon
- adrenaline
lipoproteine: wat zit in wat en hoe gemaakt (foto; cholesterol)
- VLDL
- LDL
- HDL
- VLDL: cholesterol in lever gemaakt en in VLDL > LPL breekt af en veel triglyceriden komen vrji en weinig cholesterostersen
- LDL: voornamelijk cholesterol en opgenomen in lever, bijnieren en gonaden. Wat in bloedblaan blijft opgenomen door cellen en dit zorgt voor atherosclerose.
> marker voor hartinfarct en bleodvaten - transport overtolllig cholesterol vanuit cellen naar lever > afgebroken en dmv gal verlaten = goed cholesterol en verlaagt hart en vaat ziekten
Hoe opgname cholesterol door LDLreceptor
op lever en in perifere cellen ligand bindt op apolipoproteine.B-100 > internalisatie dmv clathrine coated pit
- cholesterol in cel zorgt voor minder LDL expressie waardoor regulatie cholesterol
wat is familiaire hypercholesterolemie
autosomoale dominante ziekte waarbij mutatie in LDLR-gen/LDLreceptor > verhoogd LDL en daarmee verhoogde kans op VZV/atheroscelerose
gevolg statines
remmen HMG-cCOA reductase (maken cholesterol), waardoor ook LDL receptoren toeneemt in lever/receptor up regeluatie
benzodiapenine met korte of lange halfwaardetijd zorgt voor rebound effect
kort > snel gelimineerd
