Week 4 (behalve Hc. 7) Flashcards
ATP synthese vindt plaats bij de verbranding van:
- koolhydraten
- vetten
- eiwitten
ATP verbruik vindt onder andere plaats bij:
- spiercontractie
- iontransport
- biosynthese van macromoleculen
- thermogenese
ATP (her)aanmaak processen
- Creatinefosfaat (cytosol)
- Anaerobe glyco(geno)lyse (cytosol)
- aerobe glyce(geno)lyse (mitochondriën)
- vetzuuroxidatie (mitochondriën)
ATP synthese in de hartspier in rust en bij inspanning
- 60-70% vetzuurverbranding
- 30-40% glucose/glycogeenverbranding
ATP synthes in hartspier bij plotse toename van inspanning
- Daling ATP (+stijging ADP)
- CPK reactie
- Anaerobe glyco(geno)lyse
- Daarna: versnelling glucose+vetzuuroxidatie
Glycolyse
Elektronen worden glucose op NAD+ gezet. Daarnaast vindt er tijdens de glycolyse de productie van ATP plaats. Het overgebleven pyruvaat wordt over het mitochondriale binnenmembraan getransporteerd. Er vindt omzetting plaats van pyruvaat door PDH in de C2 verbinding Acetyl CoA.
citroenzuurcyclus
Er komen veel elektronen vrij, dei wederom op NAD+ en FAD worden geplaatst. Deze elektronentransporters zorgen uiteindelijk voor de grote ATP-opbrengst middels de elektronentransportketen.
Opbrengst per glucose molecuul
Er ontstaan bij de volledige oxidatie 32 ATP. 28 daarvan komen uit de elektronen transportketen, twee uit de citroenzuurcyclus en twee uit de glycolyse.
Malaat-aspartaat shuttle
Om NADH over het membraan te brengen, wordt NADH en H+ omgezet in NAD+. Hierbij wordt oxaalacetaat omgezet in malaat (met kanaal over membraan mitochondrion) Malaat wordt weer omgezet in oxaalacetaat. Hierbij krijg je weer NADH.
Oxaalacetaat transport over membraan mitochondrion
Het moet ook weer terug over het membraan en wordt omgezet in aspartaat. Aspartaat kan via een kanaal over het membraan gaan en wordt in het cytosol weer omgezet in oxaalacetaat.
Glycerol-3-fosfaat shuttle
Dihydroxyacetonfosfaat wordt gereduceerd en ontvangt dus de elektronen van NADH. Er onstaat glycerol-3-fosfaat en NAD+. Aan de intermembraanruimte zit een enzym en deze zet de tegenovergestelde reactie in werking waarbij FAD+ wordt gereduceerd.
Verschil Malaat-aspartaat en glycerol-3-fosfaat
Bij glycerol-3-fosfaat wordt FAD+ gebruikt als elektronenontvanger. De energie die eerst in NADH zat wordt nu gestopt in FADH, waardoor er minder ATP geproduceerd wordt.
Vetzuuroxidatie
bij de vetzuuroxidatie wordt vetzuur omgezet in de C2-verbinding acetyl CoA. Deze omzetting heet de B-oxidatie. Bij elke stap van de B-oxidatie komen er elektronen vrij, die worden gekoppeld aan NAD+ en FAD. Vervolgens worden er van acetyl CoA ook nog elektronen afgesplitst in de citroenzuurcyclus
Oxidatieve fosforylering
De elektronen worden via de elektronen transportketen getransporteerd naar zuurstof voor de omzetting naar water. Bij dat elektronen transport wordt er middels protonen een protonengradiënt opgebouwd, doordat er bijna ieder complex protonen naar het cytosol worden gepompt
Protonengradiënt voor synthese ATP
Het zorgt uiteindelijk voor de koppeling van ADP aan P. De potentiële energie van de protonengradiënt wordt niet alleen bepaald door het concentratieverschil, maar vooral ook door de membraanpotentiaal.
Potentiële energie van de protonengradiënt
Deze bestaat uit een concentratie component en een membraanpotentiaal component. Je krijgt een potentiële energie van -21,5 KJ/mol van de protonengradiënt, die gebruikt kan worden om ATP te maken.
OXPHOS balans
als er geen fosforylering plaatsvindt, kan er ook geen oxidatie plaatsvinden. Er kunnen protonen naar binnen waardoor de potentiële energie verminderd wordt door de verminderde protonengradiënt en hierdoor kunnen de complexen weer protonen wegpompen. Zo kan er weer oxidatie van NADH plaatsvinden. De snelheidsbepalende factor is het ADP-aanbod.
ADP aanbod: creatinefosfaat
ATP-verbruik vindt plaats in het cytosol, maar het ADP-aanbod moet in het mitochondrion zijn. ADP moet dus over het mitochondriale binnenmembraan diffunderen. In deze tijd kan er creatinefosfaat wordt gebruikt om toch ATP te kunnen leveren.
ADP-aanbod: AMP
ADP kan ook worden omgezet in AMP. AMP vormt een trigger voor PFK en zorgt voor stimulatie van de glycolyse.
Stimulatie van GP (glycogeen fosforylase)
Zorgt ervoor dat glycogeen wordt omgezet
Lactaatvorming
Door zuurstoftekort bij extra inspanning leidt NADH niet via de OXPHOS tot de ATP-synthese, maar gebeurt dit via lactaatvorming.
Adenosine vorming
Bij ischemie kan AMP worden afgebroken tot adenosine. Adenosine zorgt voor vasodilatatie. Deze vasodilatatie kan ervoor zorgen dat er weer bloed door de vernauwde coronair kan stromen en de ischemie tijdelijk kan worden opgeheven.
Geneesmiddelen voor angina pectoris
- remmers van de vetzuuroxidatie
- remmers van mitochondriale vetzuuropname
- dichlooracetaat (pyruvaatdehydrogenase activiteit)
Remmers van de vetzuuroxidatie
- trimetazidine
- ranolazine
- etoxomir
Remmers van de mitochondriale vetzuuropname
- etoxomir
- perhexiline
- MDI (Malonyl-CoA decarboxylase remmers)
Angina pectoris: vetzuuroxidatie remmers
er is zuurstoftekort in het myocard. Er is dus ATP-synthase nodig met beperkt zuurstofaanbod. Remming van de vetzuuroxidatie leidt tot stimulatie van de glucose oxidatie. Glucose oxidatie levert per zuurstof molecuul meer ATP op en is dus bij patiënten met angina pectoris gunstiger door de beperkte hoeveelheid zuurstof
Mogelijke oorzaken van celbeschadiging
- langdurig zuurstofgebrek
- mechanische schade
- Stralingsschade, ioniserende straling, warmte/koude, stroomstoot
- chemicaliën, toxische stoffen
- infecties, leukocyte gemedieerde schade
- genetische defecten (bijv. stapelen, defect herstel)
waar leidt onomkeerbare schade tot?
- necrose
- autofagie
- apoptose
- ferroptose: in het hart
- pyroptose: inflammatoire systeem
Gevolgen van schade
Verlies van:
- Mitochondriale f’tje
- membraan structuur
- DNA, chromatine structuur
Waar hangt de ernst van de cel schade van af?
Van de mate van stress waaraan de cel wordt blootgesteld. Dit is van weefsel tot weefsel verschillende. Elke soort cel reageert anders op schade.
triggers van apoptose
Een stapeling van verkeerd gevouwen eiwitten
triggers van necrose
- schade aan het cytoskelet -> waardoor schade aan celmembraan
- directe beschadiging membraan
- beschadiging aan de lysosomale membraan
- beschadiging aan het mitochondriale membraan
Transplantatie van organen
Hart, nieren, lever, longen, pancreas, dunne darm
Transplantatie van weefsels
huid, bot, kraakbeen, pezen, hoornvlies, hartkleppen en grote bloedvaten, bloed, beenmerg, stamcellen
Cel schade na stress
- ER opzwellen
- mitochondriën opzwellen
- blebs op membraan
- chromatine klonteren
verschillende stimuli die zorgen voor de celschade
- membraan schade
- cytoskelet schade
- DNA schade
verschillende soorten necrose
- liquefactie necrose
- coagulatie necrose
- gangreneuze necrose
- verkazende necrose
- vet necrose
- fibrinoide necrose
Liquefactie necrose
colliquatie of vervloeiings necrose:
eiwitafbraak gebeurt van binnnenuit. In het necrotische gebied onstaat er oedeemvorming.
- visceuze massa
- vaak gezien in hersenen longen en soms in het hart na MDMA
- associatie met infectie (bacterieel, schimmel)
- locala hydrolyse, cyste vorming, gevuld met pus (dode leukocyten)
Coagulatie necrose
verzuring leidt tot eiwitdenaturatie. structuur blijft herkenbaar
- hartspier post infarct
gangreneuze necrose
in de ledematen
verkazende necrose
bij tuberculose
vet necrose
saponificatie, vaak in buikholte door pancreas
Fibrinoide necrose
bloedvaten, bijv. autoimmuun ziektes
Ischemie van de hartspier
Bij een hartinfarct ontstaat er een ischemisch gebied achter een afgesloten coronair. De mitochondriën krijgen onvoldoende zuurstof. De ATP-productie stopt/daalt. De osmotische waarde van de cel stijgt en zwelt op. H+ productie door anaerobe glycolyse - dalende pH.
ribosomen en ATP tekort
bij een tekort aan ATP laten de ribosomen los van het ER, waardoor er geen eiwitten meer gemaakt kunnen worden
Zuurstofgebrekt van de hartspier leidt achtereenvolgens tot:
- Daling ATP
- Veranderen iongradiënt
- daling eiwitsynthese
- beschadiging plasmamembraan
- beschadiging intracellulaire membraan
- massale calcium influx
- celllysis/necrose
risicogebied voor celdood bij hartinfarct
De perfusie zone achter de verstopte coronair. In het gebied dat ver verwijderd is van de coronair treedt als eerste celdood op, omdat hier als eerste zuurstoftekort optreedt.
Cel dood en serum markers voor het hart
- creatine (phospho)kinase CK-MB (2-48 hr na MI)
- High sensitivity Troponine T en I (2 hr tot 7 dagen na MI)
- Lactaat dehydrogenase (1-7 dagen na MI)
- Fatty acid binding protein H-FABP (1-24 hr na MI, snelle klaring) Snelle release na reperfusie