Visão global da resposta imunológica

Question 1

Relevância do sistema imunológico na saúde e na doença

Answer 1

• Função fisiológica: Defesa contra infeções e (alguns) tumores; reparação tecidular
• Envolvimento em doença e implicações terapêuticas: Causa de doença (autoimunidade, alergias); Barreira à transplantação e terapia genética.

Question 2

A defesa contra microorganismos (geral)

Answer 2

mediada por respostas
sequenciais e coordenadas designadas por imunidade inata e adquirida

!Uma resposta imunológica também pode ser desencadeada por
substâncias externas/exógenas não infeciosas e por produtos de células danificadas.

Question 3

Imunidade Inata ou Natural

Answer 3

(horas)

• Essencial para defesa nas primeiras horas e dias após infeção
• Mediada por mecanismos “prontos” a responder mesmo antes de uma infeção (ou exposição a ameaças exógenas)

Componentes:

• Barreiras Físicas e Químicas
• Células Fagocíticas
• Células NK, Células dendríticas, células linfoides inatas
• Proteínas circulantes (ex: complemento)

Question 4

Imunidade Adquirida ou Específica

Answer 4

(dias)

• Desencadeada pela exposição a agentes infeciosos

• Magnitude da resposta aumenta com exposições sucessivas ao microrganismo
i.e. Imunidade que é desencadeada como resposta à infeção e que se
adapta à infeção

• principais componentes: células designadas por linfócitos (assim como produtos por eles
secretados, como anticorpos).

• Antigénios = Substâncias estranhas/exógenas que induzem uma resposta
imunológica específica ou que são reconhecidas por linfócitos
(ou anticorpos)

Question 5

Imunidade inata vs adquirida

Answer 5

Imunidade inata: sempre presente; muitos agentes patogénicos desenvolveram
estratégias para resistir à imunidade inata

Imunidade adquirida: estimulada por exposição ao microrganismo, mais potente

Ver esquema: slide 5!! difs cels e diferenciação…

Question 6

Influência mútua das diferentes respostas

Answer 6

• Resposta imunológica inata e adquirida não são “estanques” (não funcionam de maneira isolada e independente)

-Componentes da imunidade inata são fundamentais para a “ativação” da imunidade adquirida (ex Antigen presenting cells (APC): células que capturam antigénios e os
apresentam a linfócitos T)

-Componentes da imunidade adquirida são fundamentais para um melhor desempenho da imunidade inata (esquema Th1 secreta IFN-gama –> macrófago fica ativado e expressa MHC-II e recetor TNF?)

Question 7

Conceitos chave inata vs adaptativa

Answer 7

• A resposta imunológica em vertebrados pode ser dividida em 2 braços interconectados de imunidade: inata e adaptativa.

• A resposta inata é rápida, mas menos específicas, e utiliza
moléculas de reconhecimento (Pathogen Recognition Receptors que reconhecem Pathogen-associated Molecular Patterns em microrganismos) que são herdadas e células fagocíticas.

• A resposta adaptativa é mais lenta (demora dias a desenvolver), é altamente específica para o agente patogénico e depende do
reconhecimento por recetores gerados aleatoriamente em
linfócitos B e T (B cell receptor, BCR, e T cell receptor, TCR).

• A imunidade inata e adaptativa operam cooperativamente

Question 8

Características e componentes da Imunidade Inata e Adquirida

Answer 8

Specificity: For molecules shared by groups of related microbes and molecules produced by damaged host cells vs. For microbial and nonmicrobial agents

Diversity; Limited; recognition molecules encoded by inherited (germline) genes vs. very large; receptor and genes are formed by somatic recombination of gene segments in lymphocytes

Memory: none or limited vs. yes

Non reactivity to self: Yes vs. yes

Components:

Cellular and chemical barriers: skin, mucosal epithelia, amtimicrobial molecules vs. lymphocytes in epithelia, antibodies secreted at epithelial surfaces

Blood proteins: complemenr, various lectins and agglutination vs. antibodies

Cells: phagocytes (macrophages, neutrophils), dentritic cells, natural killer cells, mast cells, innate lymphoid cells vs. lymphocytes

Question 9

Especificidade e diversidade da resposta imunológica inata

Answer 9

• Pattern Recognition Receptors (PRR), codificados na linha
  germinal, que reconhecem padrões moleculares presentes em diferentes tipos de microrganismos (PAMPs; Pathogen-associated
  molecular patterns) e.g., LPS (lipopolissacarídeo) de bactérias gram-negativas.

[ver imagem! na membrana plasmática para diacil lipopéptidos, triacil lipopéptidos, flagelina e LPS e na membrana de endossomas para RNA/DNA]

=> PRR reconhecem PAMPs (padrões moleculares característicos de uma classe de microrganismos)

Question 10

Propriedades fundamentais da resposta imunológica

adquirida - Especificidade

Answer 10

Respostas imunológicas aquiridas são específicas para diferentes antigénios e frequentemente para diferentes porções de uma proteína, polissacarídeo ou outra macromolécula.

Esta especificidade existe porque clones individuais de linfócitos expressam recetores membranares que distinguem diferenças subtis na estrutura de epitopos diferentes.

Epitopo ou Determinante antigénico: É o sítio num
antigénio que é especificamente reconhecido pela moléculas de anticorpo ou pelo recetor da célula T.

Em individuos não imunizados estes clones com diferentes especificidades estão presentes e são capazes de reconhecer e responder a antigénios exógenos. A sua geração é independente de exposição ao antigénio (seleção clonal, Burnet
1957).

Question 11

Propriedades fundamentais da resposta imunológica

adquirida - Diversidade de linfócitos e seleção clonal

Answer 11

Linfócitos (T e B) expressam recetores (TCR e BCR, respetivamente) altamente
específicos e diversos. O seu desenvolvimento precede exposição ao seu Ag
específico.

(ver imagem!! Lymphocyte clones matute in generativa lymphoid oragos, in the absence of antigens; clones of matute lymphocytes specific for diverse antigens enter lymphoid tissues; antigen-specific clones are activated (“selected”) by antigens; Antigen-specific immune responses occur)

• repertório= O nº total linfócitos com especificidade antigénicas diferentes (TCR e BCR) num indivíduo. Em humanos, o repertório de células B é estimado ser ~5x1013 e o de linfócitos T ~1018.
• diversidade= capacidade de um repertório de linfócitos reconhecer um vasto nº de antigénios [diversidade… regiões variáveis… gerada por recompilação V(D)J… ver imagem!)

Question 12

Propriedades fundamentais da resposta imunológica

adquirida:

Answer 12

1. Especificidade e diversidade
2. Memória
3. Ausência de reatividade a componentes do próprio (self
   tolerance)
   +clonal expansion (increases number of antigen-specific lymphocytes to keep pace with microbes)
   +specialization (generates responses that are optimal for defence against different types of microbes)
   +contraction and homeostasis (allows immune system to respond to newly encountered antigens)

Question 13

Propriedades fundamentais da resposta imunológica

adquirida - Memória

Answer 13

Exposição do sistema imunológico (SI) a antigénios (Ag) exógenos aumenta a sua capacidade de responder novamente ao mesmo Ag.

A resposta a uma exposição secundária ao mesmo Ag (resposta imunológica secundária) é usualmente mais rápida, de maior magnitude e frequentemente qualitativamente diferente da
primeira (resposta imunológica primária).
Pq: geração de células de memória específicas!!

• Maior magnitude da resposta secundária:
Células de memória acumulam-se e são mais numerosas que
linfócitos naive específicos para o Ag. Estas respondem mais rapidamente ao Ag que linfócitos naive.
Células de memória permitem ao SI montar respostas mais eficazes a exposição recorrente com o mesmo Ag e assim combater infeções por microrganismos que são prevalentes e que são encontrados repetidamente.

[A primeira exposição a um patogénio resulta numa resposta primária, que culmina com a geração de células de memória que permanecem após irradicação do patogénio. Estas são ativadas durante uma exposição subsequente ao mesmo patogénio (resposta secundária). A resposta secundária é mais rápida e de maior magnitude.] –> ver imagem serem antibody titer vs time

Question 14

Propriedades fundamentais da resposta imunológica

adquirida - Ausência de reatividade a componentes do próprio (self tolerance)

Answer 14

• SI reconhece, responde e elimina Ag exógenos (non-self)
não reagindo a componentes/Ag do próprio (self). Esta ausência de resposta a Ag do próprio é designada por tolerância imunológica.

• Tolerância imunológica é mantida por diversos mecanismos.

Question 15

Desenvolvimento de linfócitos B e T

Answer 15

ver imagem!!

Lymphocytes develop from precursors in the generative lymphoid organs (bone marrow and thymus). [B and T lymphocyte lineages, respectively, derive from common lymphoid precursor] and circulate into blood and lymph.

Mature lymphocytes enter the peripheral lymphoid organs [lymph nodes, spleen, mucosal and cutaneous lymphoid tissues], where they respond to foreign antigens and recirculate in the blood and lymph.

Some immature B cells leave the bone marrow and complete their maturation in the spleen (not shown).

Question 16

Diferentes estadios na vida de um linfócito

Answer 16

Ver imagem!

Naive lymphocytes recognize foreign antigens to initiate adaptive immune responses. Naive lymphocytes need
signals in addition to antigens to proliferate and differentiate into effector cells; these additional signals are not
shown.

Effector cells, which develop from naive cells, function to eliminate antigens.
The effector cells of the B
lymphocyte lineage are antibody-secreting plasma cells (some of which are long-lived).
The effector cells of the
CD4 T lymphocyte lineage produce cytokines. (The effector cells of the CD8 lineage are CTLs; these are not
shown.)

Other progeny of the antigen-stimulated lymphocytes differentiate into long-lived memory cells.

Question 17

Tipos de imunidade adquirida

Answer 17

Diferentes tipos de resposta imunológica são mediados por diferentes classes de linfócitos que defendem contra diferentes tipos de microrganismos:

In humoral immunity, B lymphocytes secrete antibodies that block infections and eliminate extracellular microbes.

In cell-mediated immunity,

• Helper T lymphocytes recruit and activate macrophages to eliminate phagocyted microbes that can live within macrophages.
• Cytotoxic T lymphocytes kill infected cells and eliminate reservoirs of infection from intracellular microbes (ex viruses) replicating within infected cell.

Question 18

Imunidade ativa e passiva

Answer 18

Active immunity is conferred by a host response to a microbe or microbial antigen (vaccine or infection), whereas passive immunity is conferred
by adoptive transfer of antibodies (or T lymphocytes) specific for the microbe.

Both forms of immunity provide resistance to infection and are specific for microbial antigens, but only active immune responses generate immunologic memory.

Cell transfers can be done only between genetically identical donor and recipient (e.g., inbred mice) to avoid rejection of the transferred cells.

Imunidade passiva: durante gravidez, tratamento de algumas imunodeficiências e picadas de cobras e aranhas, plasma convalescente para o tratamento de doentes com COVID-19.

Question 19

Classes de linfócitos

Answer 19

ver imagem!

Different classes of lymphocytes in the adaptive immune system recognize distinct types of antigens and differentiate into effector cells whose function is to eliminate the antigens.

-B lymphocytes recognize soluble or cell surface antigens and differentiate into antibody-secreting cells. –> neutralisation of microbe, phagocytosis, complement activation

-Helper T lymphocytes recognize antigens on the surfaces of antigen-presenting
cells and secrete cytokines, which stimulate different mechanisms of immunity and inflammation. –> activation of macrophages, inflammation, activation (proliferation and differentiation) of T and B lymphocytes

-Cytotoxic T lymphocytes
recognize antigens expressed in infected cells and kill these cells. (Note that T lymphocytes recognize peptides that are displayed by MHC molecules).

-Regulatory T cells limit the activation of other lymphocytes, especially of T cells, and prevent autoimmunity.

Question 20

Fases da resposta imunológica adquirida

Answer 20

!!Necessidade de proliferação e diferenciação resulta num atraso no estabelecimento de uma resposta adquirida efetiva.

Adaptive immune responses consist of distinct phases, the first three being the recognition of antigen (directly by naive BL or through APCs by naive TL), the activation of lymphocytes (clonal expansion and differentiation), and the elimination of antigen (the effector phase).

The response contracts (declines) as antigen stimulated
lymphocytes die by apoptosis, restoring homeostasis, and the antigen-specific cells that survive are responsible for
memory.

The duration of each phase may vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cellmediated immunity (mediated by T lymphocytes).

Question 21

Conceitos chave “Visão global resposta imunológica”

Answer 21

• A imunidade protetora contra microrganismos é mediada inicialmente pela imunidade inata e posteriormente pela imunidade adquirida.
• As respostas imunológicas inatas são estimuladas por estruturas moleculares compartilhadas por grupos de microrganismos e por moléculas expressas por células hospedeiras danificadas. A imunidade adaptativa é específica para diferentes antigénios (microbianos e não microbianos) e é aumentada por exposições repetidas ao mesmo antigénio (memória imunológica).
• A imunidade humoral é mediada pela ação de linfócitos B e anticorpos que produzem, e é crítica na defesa contra microrganismos extracelulares. A imunidade mediada por células (imunidade celular) é mediada pela ação de linfócitos T e seus produtos, como citocinas, e é importante na defesa contra microrganismos intracelulares.

-> Citocinas pertecem a um vasto e heterogéneo grupo de proteínas secretadas por diferentes células (do sistema imunológico e não só) que medeiam e regulam a imunidade inata e adquirida.

• A imunidade pode ser adquirida por resposta a um antigénio (imunidade ativa) ou conferida por transferência de anticorpos (ou linfócitos T) de um indivíduo imunizado (imunidade passiva).

• O sistema imunológico possui propriedades que são fundamentais para a sua função. Estas incluem especificidade para diferentes antigénios; um repertório diverso que é capaz de reconhecer e responder a uma vasta gama de antigénios; manutenção de memória
a exposição prévia a antigénios; capacidade de expansão rápida de clones de linfócitos específicos para um determinado antigénio; resposta especializada a diferentes microrganismos; manutenção de homeostasia; e capacidade de distinguir antigénios exógenos de antigénios do próprio.

• Os linfócitos são a única população celular capaz de reconhecer especificamente antigénios, constituindo assim a principal população da imunidade adaptativa. As duas principais subpopulações de linfócitos são as células B e células T, que diferem nos recetores de antigénio que expressam e nas funções que desempenham.
• Células apresentadoras de antigénio (APC) especializadas capturam antigénios microbianos e apresentam-nos a linfócitos T. A eliminação de antigénios requer frequentemente a participação de várias células efetoras.
• A resposta imunológica adaptativa é iniciada pelo reconhecimento de antigénios exógenos por linfócitos específicos. Estes respondem ao antigénio proliferando e diferenciando-se em células efetoras cuja função é eliminar o antigénio, e em células de memória que exibem uma resposta aumentada a encontros subsequentes ao mesmo antigénio.

• Linfócitos T CD4+ auxiliares ajudam macrófagos e eliminar microrganismos fagocitados e linfócitos B a produzir anticorpos.
Linfócitos T CD8+ citotóxicos matam células infetadas, eliminando deste modo reservatórios de infeção. Os anticorpos, produzidos por linfócitos B, neutralizam toxinas produzidas por microrganismos, impedem a entrada de microrganismos nas células e promovem a sua eliminação por fagócitos ou via ativação do sistema do complemento.