MHC (Major Histocompatibility Complex): genética, função e associação a doenças Flashcards
Reconhecimento de Ag - TCR vs Bar
As respostas imunológicas adquiridas são iniciadas pelo
reconhecimento de Ag via recetores de Ag expressos em linfócitos.
• BCR e anticorpos (Linfócitos B) são capazes de reconhecer o antigénio (Ag) na forma nativa.
- -> proteínas, polisacarídeos, lípidos e pequenas moléculas químicas.
- -> Ag podem estar expressos à superfície de microrganismos (e.g. na cápsula bacteriana ou envelope viral) ou serem solúveis (toxinas secretadas).
• O TCR (Linfócitos T) reconhece pequenos péptidos (resultantes do processamento do Ag pela maquinaria celular) apresentados na superfície celular por moléculas MHC.
- -> O TCR reconhece o conjunto péptido-MHC (Ag em associação com a molécula de MHC).
- -> Processo envolve: Processamento antigénico & Apresentação antigénica
Modelo para o reconhecimento de um complexo MHC-péptido pelo TCR
Ligação do péptido ao MHC via resíduos âncora que se ligam ao “bolso” da molécula de MHC
TCR reconhece alguns aa do péptido e alguns resíduos polimórficos do MHC
Major histocompatibility complex (MHC) molecules are expressed on antigen-presenting cells and function to display peptides derived from protein antigens. Peptides bind to the MHC molecules by anchor residues, which attach the peptides to pockets in the MHC molecules. The antigen receptor of every T cell recognizes some
amino acid residues of the peptide and some (polymorphic) residues of the MHC molecule.
Captura e apresentação de Ag
Ag proteícos de microrganismos que entram no nosso organismo são
capturados maioritariamente por DCs e transportados para orgãos linfoides secundários, onde as respostas imunológicas adquiridas são iniciadas
Microbes enter through an epithelial barrier (skin, gastrointestinal tract, respiratory tract) and are captured by antigen-presenting cells resident in the tissue or microbes enter lymphatic vessels or blood vessels. The microbes and their antigens
are transported to peripheral lymphoid organs, the lymph nodes and the spleen, where protein antigens are displayed for recognition by T
lymphocytes.
Captura e apresentação
de Ag por DCs
DCs imaturas: expressão de recetores de superfície para captura de Ag microbianos
DCs maturas: expressão de níveis elevados de MHC e moléculas co-estimuladoras
Immature dendritic cells in the epithelium (skin, as shown here, where the dendritic
cells are called Langerhans cells) capture microbial antigens, are activated, and
leave the epithelium. The DCs migrate to draining lymph nodes, being attracted there by chemokines produced in the lymphatic vessels and nodes. In response to signals induced by the microbe, such as Toll-like receptor (TLR) signals and cytokines, the DCs mature and acquire the ability to present
antigens to naive T lymphocytes in the lymph nodes. DCs at different stages of their maturation may express
different membrane proteins.
Immature DCs express surface receptors that capture microbial antigens, whereas
mature dendritic cells express high levels of MHC molecules and costimulators, which
function to stimulate T cells.
MHC (Complexo maior de histocompatibilidade)
Cluster de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas expressas à superfície das células que são especializadas na apresentação de antigénios a LT.
MHC desempenha também um papel crucial em determinar se um tecido
é aceite (histocompatível) ou rejeitado (histo-incompatível), quando transplantado.
MHC é o nome genérico:
-> em humanos: HLA (Human Leukocyte Antigen);
-> porco: SLA (Swine Leukocyte Antigen
-> no ratinho, por razões históricas é designado por H2
(Histocompatibility 2)
!Importância:
- Resposta imunológica
- Transplante de orgãos
- Predisposição a doenças
Conceito de histocompatibilidade
Base genética da rejeição de transplantes:
Transplantes de pele entre estirpes inbred demonstrou que aceitação ou rejeição é dependente do “background” genético
In the illustration, the two different mouse colors represent inbred strains with different MHC haplotypes.
Inherited MHC alleles from both parents are codominantly expressed in the skin of an A x B offspring, and therefore these mice are
represented by both colors.
Syngeneic grafts are not rejected (A).
Allografts are always rejected (B).
Grafts from an A or B parent will not be rejected by an (A x B) F1 offspring (C), but grafts from the offspring will be rejected by either parent (D).
These phenomena are due to the fact that MHC gene products are responsible for graft rejection; grafts are rejected only if they express an MHC type (represented by green or orange) that is not expressed by the recipient mouse.
O reconhecimento de Ag por Linfócitos T requer apresentação do mesmo por moléculas de MHC
soluble native Ag –> no T cell response
Cell surface native Ag –> no T cell response
Soluble peptides of Ag –> no T cell response
cell surface peptides of Ag –> no T cell response
cell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens: T cell RESPONSE
MHC classe I vs II
apresentam péptidos provenientes de diferentes compartimentos celulares!! citosol vs extracel
Ligação do péptido ao MHC sempre: ligações não covalentes (pontes de H e interações iónicas)
!!diferem na distribuição de expressão e na estrutura!!
interação entre os péptidos e as molecs de MHC:
MHC I: 8-10 aa
MHC II: >= 13 aa
MHC I
Péptidos derivados de proteínas presentes no citosol (e.g. antigénios virais):
virus infects cell –> viral proteins synthesised in cytosol –> peptide fragments of viral proteins bound by MHC I in ER –> bound peptides transported by MHC I to the cell surface
=> Presented to CD8 T cells => cell death
MHC II
péptidos derivados de antigénios extracelulares, originados no compartimento endocítico
Intravesicular pathogens
- degraded in-> endocytic vesicles (low pH)
- peptides bind to-> MHC II
- presented to-> CD4 T cells
- effect-> activation to kill intravesicular bacteria and parasites
Extracellular pathogens and toxins
- degraded in-> endocytic vesicles (low pH)
- peptides bind to-> MHC II
- presented to-> CD4 T cells
- effect-> activation of B cells to secrete Ig to eliminate extracellular bacteria/ toxins
Distribuição de expressão de MHC I vs II
Classe I: Todas as células nucleadas
Classe II:
Células apresentadoras de Ag profissionais: DC, macrófagos, LB; mas também células epiteliais tímicas (TEC)
Aumento de expressão por exposição a IFN-gamma
MHC class I molecules are expressed on all nucleated cells, although they are most highly expressed in hematopoietic cells.
MHC class II molecules are normally expressed only by a subset of hematopoietic cells and by thymic stromal cells, although they may be expressed by other cell types on exposure to the inflammatory cytokine IFN-gamma.
*In humans, activated T cells express MHC class II molecules, whereas in mice all T cells are MHC class II-negative.
**In the brain, most cell types are MHC class II-negative, but microglia, which are related to macrophages, are MHC class II-positive.
Estrutura da molec MHC I
MHC I:
Heterodímero:
- cadeira alfa (a; 43KDa), polimórfica
- beta-2 microglobulina (b2M; 12KDa), não polimórfica
alfa1 e alfa2: fenda de ligação ao péptido (par de hélices alfa apoiadas em folhas beta anti-paralelas)
alfa3: domínio transmembranar
Ligação cadeia alfa e beta é não covalente
MHC class I molecule is a heterodimer of a membrane spanning α chain (molecular weight 43 kDa) bound noncovalently to β2- microglobulin (12 kDa), which does not span the membrane. The a chain folds into three domains: a1, a2, and a3. The a3 domain and β2-microglobulin show similarities in amino acid sequence to immunoglobulin C domains and have similar folded structures, whereas the a1 and a2 domains are part of the same polypeptide and fold together into a single structure consisting of two separated α helices lying on a sheet of eight antiparallel β strands. The folding of the a1 and a2 domains creates a long cleft or groove, which is the site at which peptide antigens bind to the MHC molecules. For class I molecules, this groove is open at only one end. The transmembrane region and the short stretch of peptide that connects the external domains to the cell surface are not seen in panels a and b because they have been removed by the digestion with papain. Looking down on the molecule from above, the sides of the cleft are formed from the inner faces of the two α helices; the β pleated sheet formed by the pairing of the a1 and a2 domains creates the floor of the cleft.
Estrutura da molec MHC II
Heterodímero, 2 cadeias transmembranares e polimórficas:
- cadeira alfa (a, 43KDa),
- cadeia beta (b, 29KDa)
alfa1 e beta1 : fenda de ligação ao péptido (par de hélices alfa apoiadas em folhas
beta antiparalelas)
fenda aberta em ambas extremidades
alfa2 e beta2 : domínios transmembranares
ligação entre cadeia alfa e beta não covalente
The MHC class II molecule is composed of two transmembrane glycoprotein chains, a (34 kDa) and β (29 kDa). Each chain has two domains, and the two chains together form a compact four-domain structure similar to that of the MHC class I molecule. The a2 and β2 domains, like the a3 and β2-microglobulin domains of the MHC class I molecule, have amino acid sequence and structural similarities to immunoglobulin C domains; in the MHC class II molecule the two domains forming the peptide-binding cleft are contributed by different chains and are therefore not joined by a covalent bond (see panels c and d). Another important difference is that the peptide-binding groove of the MHC class II molecule is open at both ends.
Locais de ligação CD8/CD4 a MHCI/II
Os locais de ligação dos co-recetores CD8 e CD4 a
moléculas de MHC I e II, respetivamente, estão localizados na zona menos polimórfica, mais perto
da membrana plasmática e distantes do local de
ligação ao péptido
D1 do CD4 liga-se ao domínio
beta2 da molécula de MHC
CD8 interage com o domínio
alfa3 da molécula de MHC
The binding sites for CD4 and CD8 on the MHC class II and class I molecules, lie in the Ig-like domains nearest to the membrane and distant from the peptide-binding cleft.
The binding site for CD4 lies at the base of the β2 domain of an MHC class II molecule, in the hydrophobic crevice between the β2 and a2 domains.
The binding site for CD8 on the MHC class I molecule lies in a similar position to that of CD4 in the MHC class II molecule, but CD8 binding also involves the base of the α1 and α2 domains, and thus the binding of CD8 to MHC class I is not completely equivalent to the binding of CD4 to MHC class II.
Ligação dos péptidos a MHCI
via res ancora!
• Péptidos eluídos de 2 moléculas de MHC I
• Terminais amino e carboxílico
estabilizam o contacto entre
péptido e molécula de MHC I
• Resíduos âncora, apesar de não idênticos, são semelhantes
e.g. F e Y são aa aromáticos
V e I são aa hidrofóbicos
Molécula MHC I é instável
quando não carregada
