Hematopoiese e células do sistema imunológico Flashcards
Hematopoiese definição
=Processo de diferenciação e maturação celular de todas as populações celulares presentes no sangue (eritrócitos, leucócitos e plaquetas) a partir de células estaminais hematopoiéticas
pluripotentes (CEH).
Todos os componentes celulares do sistema imunológico (SI) derivam de CEH. No período pós-natal as CEH encontram-se na medula óssea.
ver imagem!
Nascimento: todos os ossos A partir do 3º ano (??): Esterno Costelas Vértebras Bacia Escápula Porções proximais dos úmeros e fémures
Hematopoiese esquema
ver!!! [red blood marrow–> hematopoietic stem cells –> red blood cells, white blood cells, platelets]
CEH (pluripotentes) –> Progenitor linfoide (multipotente) –> T, DC; B, ILC (Populações linfoides, “unipotentes”)
e CEH–> Progenitor mieloide –> Neutrófilos, Monócitos, Macrófagos, DC, Eosinófilos, Basófilos, Mastócitos, Plaquetas, Eritrócitos (Populações Mieloides)
Progenitores não possuem
a capacidade de “autorenovação” (self-renewal) e estão “comprometidos”
com uma linhagem celular específica
Processo multi-passo para
a produção de um tipo de célula
Diversos fatores de transcrição desempenham um papel importante na hematopoiese (e.g. IKAROS é necessário para desenvolvimento linfóide; NOTCH necessário para decisão B/T).
Diversas citocinas também regulam a hematopoiese.
Células sistema imunológico inato vs adquirido e suas linhagens
• Células sistema imunológico inato: neutrófilos, basófilos, eosinófilos, mastócitos,
monócitos, macrófagos, células dendríticas, células linfoides inatas (todas menos
as células linfóides inatas pertencem à linhagem mieloide)
• Células sistema imunológico adquirido: linfócitos B e T (células linhagem linfoide)
Normal adult blood cell counts
Red blood cells - 5.0*10^6 (cells/mm^3)
Platelets - 2.5 * 10^5
Leucocytes - 7.3*10^3
- ->Neutrophil - 50-70%
- ->Lymphocyte - 20-40%
- ->Monocyte - 1-6%
- ->Eosinophil - 1-3%
- ->Basophil - <1%
Fagócitos
• Os fagócitos, que incluem neutrófilos (polimorfonucleares) e macrófagos (mononucleares), têm como principal função ingerir e destruir microrganismos assim como eliminar células danificadas.
• A sua ação na resposta imunológica desenrola-se em passos sequenciais: recrutamento para os locais de infeção, reconhecimento de
microrganismos e ativação, ingestão de microrganismos por fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos.
• Macrófagos e neutrófilos partilham diversas características como capacidade de fagocitose, de migração para os tecidos via vasos sanguíneos e resposta quimiotática mas também apresentam muitas
diferenças.
Granulócitos
neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos
Grânulos contêm variedade de proteínas com funções distintas:
- Algumas causam diretamente dano em microrganismos;
- outras regulam o tráfego e a atividade de outros leucócitos, incluindo linfócitos;
- outras contribuem para a remodelação dos tecidos no local da infeção.
Neutrófilos
• Neutrófilos ou leucócitos polimorfonucleares (núcleo
multiglobulado) ou granulócitos (grânulos presentes no citoplasma com atividade microbicida) são a população mais abundante de leucócitos no sangue (50-70%) e medeiam a fase inicial da resposta inflamatória (primeira população a chegar ao local de inflamação).
- Aumento do seu número é a primeira indicação de infeção.
- Possuem tempo de semi-vida muito curto (1 a 2 dias nos tecidos).
- Produção é estimulada por G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) e GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor).
- A sua principal função é fagocitar microrganismos e produtos de células necróticas e destruí-los em fagolisossomas.
• Deficiências em neutrófilos estão associadas a suscetibilidade aumentada
a infeções fúngicas e bacterianas.
- > Possuem 2 tipos de grânulos:
- específicos que contém enzimas como lisozima, colagenase e elastase;
-azurófilos que contém enzimas e outras substâncias microbicidas como defensinas e catelicidinas.
Eosinófilos
- Papel em infeções por parasitas (grânulos contém enzimas nocivas para a sua parede celular, nomeadamente Proteína Básica Principal, MBP)
- GM-CSF, IL-3 e IL-5 promove a sua maturação a partir do precursor mieloide
H&E grânulos rosa
Basófilos
- Granulócitos com similaridades estruturais e funcionais com mastócitos
- Desempenham um papel nas reações alérgicas
- Não possuem atividade fagocítica
H&E grânulos azul
Mastócitos
- Presentes na pele e no epitélio das mucosas
- Desenvolvimento dependente do ligando de c-kit
- Possuem grânulos ricos em histamina e outros mediadores
- Desempenham um papel importante no desenvolvimento de alergias
Fagócitos mononucleares
Monócitos/Macrófagos
- Monócitos circulam no sangue e migram para tecidos diferenciando-se em macrófagos.
- Diferenciação dependente de M-CSF (macrophage colony-stimulating factor.
• A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e
matar microrganismos.
- Macrófagos também ingerem células mortas como parte do “mecanismo de limpeza” após infeção ou lesão de tecidos.
- Macrófagos podem funcionar como APC.
- Macrófagos promovem reparação de tecidos danificados estimulando angiogénese e síntese de matriz extracelular rica em colagénio (fibrose).
- Contrariamente a neutrófilos, podem dividir-se nos locais de infeção.
- População mais importante em estadios mais tardios da resposta imunológica inata.
Maturação de monócitos e macrófagos
ver imagem!
-In the steady state in adults (homeostasis) and during inflammatory reactions, precursors in the bone marrow (Hematopoietic stem cell –> monocyte/dentritic cell precursor) give rise to circulating monocytes, which enter peripheral tissues, mature to form macrophages, and are activated locally.
-In early development, as in fetal life, precursors in the yolk sac and fetal liver (= fetal hematopoietic organs) give rise to cells that seed tissues (tissue macrophage precursor) to
generate specialized tissue-resident macrophages (microglial cells, Kuppfer cells, Alveolar macrophage, Sinusoidal macrophages).
A maioria dos macrófagos residentes nos tecidos diferenciam-se durante o desenvolvimento embrionário e têm a capacidade de se auto-renovarem (self-renewal).
Monocyte vs Macrophage
ver imagem!!
Monocyte: Nucleus, Lysosome, Phagosome
Macrophage: Pseudopodia, Phagosomes, Lysosome, Phagolysosome
Subtipos de monócitos
• Monócitos clássicos ou inflamatórios - produzem mediadores inflamatórios, são fagocíticos e rapidamente recrutados para locais de inflamação ou de lesão/insulto.
Em humanos: CD14hi CD16neg CCR2+
Em ratinho: Ly6hi CCR2+
• Monócitos não clássicos- recrutados para os tecidos após infeção ou lesão/insulto e podem contribuir para a reparação.
Em humanos: CD14low CD16hi CX3CR1
Em ratinho: Ly6clow
+Subset intermédio presente em humanos! (flow citometry…)
Ativação dos subtipos de macrófagos
-Ativação clássica:
Pró-inflamatória!!
+IFN-gama, LPS –> M1 ativado
–> iNOS, TNF-alfa, IL-1, IL6, IL-12, IL-23, MCP-1, IFN-gama
M1 activation is associated with inflammation, tumor resistance, and graft rejection
-Ativação alternativa: Anti-inflamatória!!
+IL-4, IL-13 –> M2 ativado –> IL-10, Aginase1, CD206, CD204, TGF-beta1, VEGF, Ym1
M2 activation is associated with immunoregulation, matrix deposition, remodelling, and graft acceptance
!Citocinas são produzidas por LT auxiliares
