Vie Biliari Flashcards
Cos’è l’ittero e come si classifica? Quali sono le cause più comuni
B>2.5mg Ittero preepatico - Emolisi - Eritropoiesi inefficace - Ematomi Intraepatico - Gilbert, Crigler, Dubin, Rotor - Del neonato ed infanzia - Da epatopatia acuta o cronica - Da farmaci Postepatico - Litiasi biliare - Stenosi infiammatoria, traumatica, neoplastica - Compressione ab estrinseco
Quali sono i disordini isolati del metabolismo della bilirubina? Come si differenziano?
Crigler TIPO I: entro 3 giorni di vita: B 25-45 morte entro i 20 anni
TIPO II: 6-20 mg/dl
GILBERT: 1.5-5 15-18anni
DUBIN-JOHNSON E ROTOR( recessivo)
Quali farmaci sono causa di iperbilirubinemia?
PAVACINA, BENZILPENICILLINA, TOLBUTAMIDE
PROBENECID
FENOBARBITAL, GLUTEMIDE, RIFAMPICINA
CHEMIOTERAPICI, URICOSURICI, FALLOIDINA, ACIDO FUSIDICO
Cos’è la colestasi? Quali sono i sintomi più comuni della colestasi?
PRURITO, ITTERO, AUMENTO ACIDI BILIARI SIERICI FINO 100XN, FOSFATASI ALCALINA, IPERLIPEMIA, ACCUMULO DI RAME (forme croniche), MALASSORBIMENTO
Come si diagnostica la colestasi?
Si esclude danno epatico e si identificano segni di colestasi. Se non vi è danno epatico, si fanon gli esami ematici e si valuta bilirubinemia. Se vi è danno epatico, si considera una associata patologia epatica
Cos’è la colangite biliare primitiva?
La colangite biliare primitiva (PBC), precedentemente nota come cirrosi biliare primitiva, è una malattia cronica del fegato, presumibilmente di natura autoimmune, che porta alla colestasi progressiva e spesso a una malattia epatica allo stadio terminale (vedere l’immagine sotto). Il cambio di nome riflette il fatto che la cirrosi si verifica solo in fase avanzata e quindi non identifica correttamente i pazienti con malattia in fase iniziale. [ 1 ]. COLPISCE I DOTTI INTRAEPATICI DI MEDIO E PICCOLO CALIBRO
La CBP è più frequentemente una malattia delle donne e si verifica tra la quarta e la sesta decade di vita.
La prevalenza pubblicata è di 65,4 casi per le donne e 12,1 casi per gli uomini (40,2 casi complessivi) per 100.000 abitanti. L’incidenza della malattia è stata stimata in 4,5 casi per le donne e 0,7 casi per gli uomini (2,7 casi complessivi) per 100.000 abitanti.
Qual è la fisiopatologia della colangite biliare primitiva?
L’esatto meccanismo del danno epatico è sconosciuto, sebbene le prove indichino che possa essere di origine autoimmune. I dati a sostegno di questa ipotesi sono i seguenti:
(1) anomalie del sistema immunitario umorale e cellulare (cioè livelli sierici elevati di immunoglobuline, principalmente immunoglobuline M [IgM])
(2) autoanticorpi circolanti multipli
(3) granulomi nel linfonodi epatici e regionali
(4) regolazione alterata dei linfociti B e T
(5) associazione di questa malattia con una varietà di malattie autoimmuni (p. es., tiroidite autoimmune; cheratocongiuntivite secca; sclerodermia; calcinosi cutanea, Raynaud fenomeno, disturbo della motilità esofagea, sclerodattilia e sindrome delle teleangectasie [CREST]). [ 3 ]
Si verifica una continua distruzione dei dotti biliari piccoli e medi, che è mediata dai linfociti CD4 e CD8 attivati. Di conseguenza, la colestasi cronica è il principale reperto clinico e di laboratorio. Una volta distrutto, è ben noto che la rigenerazione dei dotti biliari non è possibile o è inefficiente.
Successivamente alla perdita dei dotti biliari intraepatici, si verifica un’interruzione del normale flusso biliare con ritenzione e deposito di sostanze tossiche, che normalmente vengono escrete nella bile. La ritenzione di sostanze tossiche, come gli acidi biliari e il rame, può causare un’ulteriore distruzione secondaria dei dotti biliari e degli epatociti. Inoltre, si verifica una maggiore espressione degli antigeni HLA di classe II nel fegato, rendendo gli epatociti e le cellule epiteliali del dotto biliare più suscettibili ai linfociti T attivati e forse esacerbando la citotossicità immunologicamente mediata. È stata suggerita un’associazione tra colangite biliare primitiva e aplotipo HLA-DR8 e, per alcune popolazioni, HLA-DPB1.
In uno studio controllato basato su interviste su 1032 pazienti, Gershwin et al hanno notato che in persone geneticamente suscettibili, i fattori ambientali, comprese le sostanze chimiche presenti nel fumo di sigaretta e gli agenti infettivi introdotti attraverso infezioni del tratto urinario, possono indurre colangite biliare primaria. Gli autori hanno affermato che anche gli estrogeni esogeni possono contribuire allo sviluppo della malattia e che questo può aiutare a spiegare perché la malattia si verifica più frequentemente nelle femmine che nei maschi.
Qual è l’eziologia della CBP?
La colangite biliare primitiva è una malattia di eziologia sconosciuta, ma vari fattori sono stati implicati come cause di questa malattia, come i seguenti:
Fattori genetici: i parenti di primo grado hanno una probabilità da 570 a 1000 volte maggiore di sviluppare colangite biliare primitiva. È stata proposta la presenza di un’anomalia ereditaria della regolazione immunitaria.
Infezione con organismi della famiglia delle Enterobacteriaceae: è stata ipotizzata una reattività crociata tra antigeni sulla parete batterica e sui mitocondri. I pazienti con colangite biliare primitiva presentano un’aumentata incidenza di infezioni del tratto urinario da Gram-negativi.
Quali sono i fattori prognostici della CBP? Qual è il tasso di mortalità e quali sono le complicanze?
I determinanti più affidabili della prognosi del paziente nella colangite biliare primitiva sono l’altezza del livello di bilirubina sierica e il punteggio di rischio Mayo.
Il punteggio di rischio Mayo è calcolato come segue: R = 0,871 log e (bilirubina in mg/dl) + (–2,53) log e (albumina in g/dl) + 0,039 età in anni + 2,38 log e (tempo di protrombina in secondi) + 0,859 (punteggio edema di 0, 0,5 o 1)
Per i pazienti asintomatici con positività agli anticorpi antimitocondri (AMA), un normale profilo biochimico del fegato e caratteristiche istologiche compatibili con la colangite biliare primitiva, la progressione della malattia è relativamente lenta; tuttavia, l’aspettativa di vita del paziente non è identica a quella della popolazione generale. Di questi pazienti, il 40-67% sviluppa una malattia sintomatica in circa 5-7 anni. Una volta che sviluppano i sintomi (principalmente colestasi) e rimangono non trattati, la durata mediana della sopravvivenza del paziente varia da 5,5 a 12 anni. Generalmente, la durata mediana della sopravvivenza dal momento della diagnosi è di 7,5 anni per i pazienti sintomatici e di 16 anni per i pazienti asintomatici.
Significativi cambiamenti nel tasso di mortalità sono stati notati dall’inizio degli anni ‘80 con un aumento dell’età della morte. Questa potrebbe essere una conseguenza del trattamento. [ 6 ]
complicazioni
Le seguenti complicanze possono insorgere in pazienti con colangite biliare primitiva:
L’osteoporosi derivante da una ridotta formazione ossea è stata riscontrata in un terzo dei pazienti.
La carenza di vitamine liposolubili è una rara complicanza presente nei pazienti con iperbilirubinemia di lunga durata.
Ipercolesterolemia e iperlipidemia sono state identificate nell’85% dei pazienti.
Occasionalmente possono verificarsi problemi di motilità esofagea, con reflusso asintomatico o sintomatico che causa esofagite e, possibilmente, stenosi. Questo è più comune nei pazienti con sindrome CREST.
I pazienti con ittero possono sviluppare steatorrea. Questa complicazione deriva dalla ridotta escrezione degli acidi biliari. È stata segnalata anche una lieve insufficienza pancreatica.
L’acidosi tubulare renale può essere osservata in circa la metà dei pazienti con colangite biliare primitiva. La deposizione di rame nei tubuli renali o un fenomeno autoimmune potrebbero essere il meccanismo di questa complicanza.
L’ipotiroidismo è stato osservato nel 20% dei pazienti con colangite biliare primitiva.
Si può sviluppare carcinoma epatocellulare, con un’incidenza complessiva di circa il 6% (4,1% nelle donne; 20% negli uomini con malattia avanzata).
La batteriuria asintomatica è stata riscontrata nel 35% dei pazienti con colangite biliare primitiva.
Possono verificarsi trombocitopenia autoimmune e ipoglicemia con autoanticorpi recettoriali dell’insulina.
Possono verificarsi mielite trasversa e mielopatia necrotizzante causata da vasculite.
Può verificarsi neuropatia periferica xantomatosa.
Quali sono i sintomi e i segni clinici della CBP?
Storia
Dei pazienti con colangite biliare primitiva, il 25% viene diagnosticato accidentalmente durante una valutazione del sangue di routine.
Stanchezza (65%)
La fatica è il primo sintomo segnalato. Può causare disabilità in alcuni pazienti ed è stato associato a depressione e comportamento ossessivo-compulsivo. L’eziologia è sconosciuta; tuttavia, un’anomalia del sonno, in particolare un’eccessiva sonnolenza diurna, è stata identificata in una percentuale significativa di pazienti ed è stata associata al grado di affaticamento.
Non esiste alcuna correlazione tra questo sintomo e lo stadio della malattia epatica, l’altezza dei livelli degli enzimi epatici, il punteggio del modello Mayo o la durata della terapia.
L’eziologia della fatica non è chiara; sebbene alcune prove suggeriscano che anomalie dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, diminuzione del rilascio di serotonina e aumento della produzione di citochine proinfiammatorie (cioè interleuchina-1 [IL-1], interleuchina-6 [IL-6], fattore di necrosi tumorale -α [TNF-α] ) può essere responsabile. [ 7 ]
Prurito (55%)
Secondo le stime, il 10% dei pazienti manifesta un forte prurito.
La causa di questo sintomo non è nota, ma il prurito sembra non correlato alla deposizione di acidi biliari nella pelle.
Il meccanismo principale sembra essere l’aumento del tono oppioidergico (cioè l’aumento della produzione di peptidi oppioidi endogeni e la sovraregolazione dei recettori oppioidi endogeni). L’altezza del livello di bilirubina è proporzionalmente correlata alla produzione di questi peptidi.
Fastidio al quadrante superiore destro
Ciò si verifica nell’8-17% dei pazienti.
Esame fisico
I risultati dell’esame obiettivo dipendono dallo stadio della malattia. Nelle prime fasi, i risultati dell’esame sono normali. Con l’avanzare della malattia, possono essere presenti escoriazioni della pelle, xantomi, xantelasmi o segni di cirrosi .
Altri risultati possono includere quanto segue:
Epatomegalia (25%)
Iperpigmentazione (25%)
Splenomegalia (15%)
Ittero (10%)
Xantelasma (10%) - Nelle ultime fasi della malattia
Sindrome di Sicca (50-75%) - Xeroftalmia (cioè, secchezza degli occhi), xerostomia (cioè, secchezza delle fauci)
Anelli Kayser-Fleischer (estremamente rari)
Stigmate di malattia epatica avanzata (cioè cirrosi), come nevi a ragno, eritema palmare, ascite, atrofia muscolare temporale e prossimale ed edema periferico
Come si fa la diagnosi di CBP?
Studi di laboratorio
Considera quanto segue:
Un aumento delle aminotransferasi: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) possono essere identificate nella maggior parte dei pazienti con colangite biliare primitiva, ma aumenti significativi della fosfatasi alcalina (ALP), della -glutamil transpeptidasi (GGTP) e dei livelli di immunoglobuline (principalmente immunoglobuline M [IgM]) sono di solito i reperti più importanti.
I livelli di lipidi e colesterolo possono essere aumentati, con un aumento della frazione di lipoproteine ad alta densità (HDL). Quest’ultima scoperta spiega perché questi pazienti non hanno un aumentato rischio di aterosclerosi.
Un’altra scoperta è un aumento della velocità di eritrosedimentazione.
Man mano che la malattia progredisce verso la cirrosi, si possono riscontrare un livello di bilirubina elevato, un tempo di protrombina prolungato e un livello di albumina diminuito. L’aumento del livello di bilirubina è un segno inquietante della progressione della malattia e deve essere preso in considerazione il trapianto di fegato.
La trombocitopenia è indicativa di ipertensione portale. Inoltre, ma non così comunemente, le anomalie includono livelli elevati di ceruloplasmina, acidi biliari e ialuronato sierico.
Il segno distintivo di questa malattia è la presenza di anticorpi antimitocondriali (AMA) nei sieri. Nota quanto segue:
Gli AMA possono essere trovati nel 90-95% dei pazienti con colangite biliare primitiva e hanno una specificità del 98% per questa malattia AD ALTI TITOLI 1/40 IN ASESENZA DI ALTERAZIONI OSTRUTTIVE
Questi anticorpi prendono di mira diversi componenti, principalmente enzimi, nei mitocondri.
La presenza di anti-M2, anti-M4, anti-M8 e anti-M9 è stata associata alla gravità della colangite biliare primitiva. I pazienti con profilo A (cioè solo anti-M9) o profilo B (cioè, anti-M9 e/o anti-M2-positivi mediante test di immunoassorbimento enzimatico [ELISA]) hanno un decorso della malattia migliore rispetto ai pazienti con profilo C ( cioè, anti-M2, anti-M4 e / o anti-M8-positivo da ELISA) e profilo D (cioè, anti-M2, anti-M4 e / o anti-M8-positivo da ELISA e test di fissazione del complemento ).
Gli anticorpi antinucleo (ANA) possono essere identificati nel 20-50% dei pazienti con colangite biliare primitiva
Alcuni pazienti hanno caratteristiche cliniche, biochimiche e istologiche della colangite biliare primitiva, ma i loro sieri sono negativi per AMA. La diagnosi di colangite autoimmune è stata utilizzata per questi pazienti, ma è oggetto di dibattito se questi pazienti rappresentino il gruppo della colangite biliare primitiva AMA-negativa. In termini di marcatori autoimmuni, il loro profilo è compatibile con questo tipo di epatite autoimmune (cioè ANA e / o SMA ad alto titolo).
La storia naturale e le condizioni autoimmuni associate nella colangite biliare primitiva AMA-positiva e AMA-negativa sembrano essere identiche. Un’attenta revisione del pattern biochimico del fegato rivela colestasi (cioè, ALP e GGTP sono elevati) ei risultati della biopsia epatica sono compatibili con lesioni del dotto biliare, duttopenia, colestasi e granulomi
Studi di imaging
L’ecografia addominale, la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) sono importanti per escludere l’ostruzione biliare.
Reperti aspecifici includono un aumento dell’ecogenicità del parenchima epatico e reperti compatibili con l’ipertensione portale.
La linfoadenopatia portale può essere riconosciuta in circa il 15% di questi pazienti.
Una volta che i pazienti sono cirrotici, si possono osservare reperti compatibili con l’ ipertensione portale (p. es., aspetto nodulare del fegato, splenomegalia, varici intra-addominali, ascite). In questa fase, si suggerisce l’imaging di follow-up ogni 6 mesi con ecografia addominale per la diagnosi precoce della malignità epatica.
Procedure
La diagnosi di colangite biliare primitiva deve essere stabilita o confermata eseguendo una biopsia epatica percutanea o laparoscopica. Questa procedura fornisce anche ulteriori informazioni sullo stadio della malattia e sulla prognosi del paziente.
Nelle ultime fasi della malattia (cioè cirrosi), dovrebbe essere eseguito uno studio endoscopico superiore. Se il paziente ha sviluppato varici esofagee , può essere iniziato un trattamento profilattico (p. es., beta-bloccanti, nitrati) nel tentativo di prevenire il sanguinamento da varici.
Reperti istologici
La colangite biliare primitiva è caratterizzata da colangite cronica, non suppurativa e distruttiva dei piccoli dotti biliari interlobulari con un diametro di 40-80 mm. Le lesioni precoci segnalano un danno della membrana basale dei dotti biliari e un’iperplasia reattiva del rivestimento epiteliale. Un’altra caratteristica è l’infiltrazione linfocitaria e plasmacellulare, con condensazione eosinofila nel tratto portale. Aggregati epitelioidi o granulomi possono essere trovati intorno ai dotti biliari. La fibrosi e la cirrosi si sviluppano più tardi.
STADIAZIONE
Sono stati sviluppati vari sistemi di stadiazione, ma i più importanti sono quelli proposti da Ludwig et al e Scheuer, come segue [ 9 ] :
Stadio 1 (stadio portale di Ludwig): sono presenti infiammazione portale, anomalie del dotto biliare o entrambi.
Stadio 2 (stadio periportale): è presente fibrosi periportale, con o senza infiammazione periportale o allargamento prominente dei tratti portali con placche limitanti di nuova formazione apparentemente intatte. Vedi l’immagine qui sotto.
Stadio 3 (stadio settale): fibrosi settale con setti paucicellulari infiammatori attivi, passivi o entrambi.
Stadio 4 (cirrosi): sono presenti noduli con vari gradi di infiammazione.
Qual è il trattamento della CBP?
UDCA 13-15mg/kg ACIDO OBETOCOLICO 5-10mg/die BENZAFIBRATO 400mg/die COLESTIRAMINA, RIFAMPICINA TRAPIANTO DI FEGATO (ATTENZIONE ALL'AUMENTO DELLA BILIRUBINA)
Cos’è la colangite sclerosante primitiva?
La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia epatica cronica caratterizzata da un decorso progressivo di colestasi con infiammazione e fibrosi dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici. [ 1 , 2 , 3 , 4 ] Si ritiene che la causa sottostante dell’infiammazione sia autoimmune. La condizione può portare a cirrosi epatica con ipertensione portale e malattia epatica allo stadio terminale (ESLD). [ 1 , 5 ] (Vedi Presentazione .)
La PSC è fortemente associata alla malattia infiammatoria intestinale (IBD), [ 5 , 6 , 7 ] principalmente colite ulcerosa ed è spesso complicata dallo sviluppo del colangiocarcinoma. [ 2 , 8 ] È stato descritto un rischio più elevato di cancro del colon-retto tra i pazienti con colite ulcerosa e PSC; pertanto, in questi pazienti è fortemente raccomandata la sorveglianza per il cancro del colon-retto. [ 6 , 7 , 9 ]
La PSC è stata segnalata più frequentemente dall’avvento della colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) e della colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP).
Qual è l’eziopatogenesi della CSP?
L’eziologia della colangite sclerosante primitiva (PSC) rimane sconosciuta, ma si ritiene che sia multifattoriale, compresa la predisposizione genetica, l’esposizione a un antigene ambientale e la successiva risposta immunologica aberrante a tale stimolo. [ 1 , 10 , 11 ] C’è anche una maggiore prevalenza degli alleli HLA A1, B8 e DR3 in PSC. [ 12 , 13 ]
Si suggerisce un meccanismo autoimmune, poiché circa il 70% dei pazienti con PSC ha una malattia infiammatoria intestinale (IBD). [ 14 ] Tuttavia, solo il 4% circa dei pazienti con IBD ha o sviluppa PSC. Un marcato aumento dei livelli sierici di autoanticorpi si verifica anche nei pazienti con PSC, con anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) nell’87%, anticorpi anticardiolipina (aCL) nel 66% e anticorpi antinucleo (ANA) nel 53%. È stato riportato che PSC e IBD hanno architetture genetiche sovrapposte ma distinte. [ 15 ]
Nelle vie biliari è stata ipotizzata una risposta infiammatoria a infezioni batteriche croniche o ricorrenti nel circolo portale e da esposizione ad acidi biliari tossici. [ 16 ] È stata suggerita una predisposizione genetica a causa di un’aumentata prevalenza di HLA-B8, HLA-DR3 e HLA-Drw52a. Gli studi di associazione a livello di genoma (GWAS) eseguiti nella PSC hanno identificato circa 20 geni che sono significativamente associati alla PSC, la maggior parte dei quali si localizza all’interno del complesso dell’antigene leucocitario umano (HLA). [ 14 ] La sottoclassificazione dei pazienti con PSC in base alla loro predisposizione genetica può costituire uno strumento prezioso per la ricerca futura in materia. [ 17 ]
È stato anche postulato un danno ischemico all’albero biliare, poiché un trauma chirurgico alle vie biliari può causare danni simili e per l’elevato numero di pazienti con PSC che sono ANCA positivi come osservato in altre vasculiti. Pertanto, il concetto più plausibile della patogenesi della PSC implica l’esposizione di individui geneticamente predisposti a un antigene ambientale che successivamente suscita una risposta immunitaria aberrante, portando allo sviluppo della malattia.
Qual è l’epidemiologia della CSP?
Negli Stati Uniti, la prevalenza della colangite sclerosante primitiva (PSC) non è nota. Le deduzioni sono state tratte sulla base della forte relazione con la malattia infiammatoria intestinale (IBD), che ha una prevalenza del 60-80% nei pazienti con PSC nei paesi occidentali. [ 6 ]
La prevalenza della PSC è stimata in 6,3 casi per 100.000 abitanti. Si ritiene che l’Europa occidentale abbia approssimativamente la stessa prevalenza degli Stati Uniti, sebbene i paesi scandinavi riportino un tasso leggermente più alto. In molti paesi in via di sviluppo con accesso limitato all’assistenza sanitaria avanzata, la prevalenza della PSC è probabilmente sottostimata, poiché la diagnosi non può essere confermata senza la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). L’associazione di PSC con IBD può variare; per esempio, in Giappone, solo il 34-37% dei pazienti con PSC ha IBD. [ 18 , 19 ] La malattia inizia normalmente all’età di 20-30 anni, anche se può iniziare nell’infanzia. La PSC può essere attiva per molto tempo prima che venga notata o diagnosticata.
I maschi da giovani a di mezza età sono principalmente colpiti. [ 3 ] Circa il 70% dei pazienti con PSC sono uomini, con un’età media alla diagnosi di circa 40 anni. I pazienti con PSC ma senza IBD hanno maggiori probabilità di essere donne e di essere più anziani al momento della diagnosi.
