VI. 15.04.24 Flashcards
Welche Ligand efficiency metrics kennen Sie?
weiß nicht ob hier Beispiele 1-100 etc benötigit werden und ob die LE Formel nötig ist aber falls möglich dazu lernen
- Wie kann man testen ob das Molekül mit Luciferase Assay interferiert ?
- Wie kann man testen, ob die zu testende Substanz mit der Luciferase im Assay interagiert?
I. Inhibition/Aktivierung Luciferase: Assay- Interferenzen
ich denke ihre frage ziehlt auf die erste folie oben ab die untteren zwei nur falls sie eine methode genau haben möchte aber eher weniger ….
Geben Sie eine Übersicht wo sich die in der Vorlesung behandelten metabolischen Enzyme in der Zelle befinden, wie Sie den durch sie verursachten metabolischen Turnover experimentell bestimmen können und welche Co-Faktoren Sie gegebenfalls benötigen. (6P)
Wirkmechanismus von Molecular Glues erklären
Wirkmechanismus
I. Induktion von Protein-Protein-Interaktionen:
Molecular Glues wirken, indem sie zwei Proteine in räumliche Nähe bringen und eine stabile Protein-Protein-Interaktion fördern, die normalerweise nicht interagieren würden.
II: Stabilisierung von Proteinkomplexen:
Durch die Förderung dieser neuen Protein-Protein-Interaktionen stabilisieren Molecular Glues Proteinkomplexe, die wichtige zelluläre Prozesse regulieren können ( in-/aktivierung bestimmter Proteinfunktionen)
III. Ubiquitinierung und Proteindegradation:
Einige Molecular Glues induzieren die Ubiquitinierung und den anschließenden Abbau von Proteinen. Dies geschieht durch die** Rekrutierung eines Zielproteins zu einer E3-Ubiquitin-Ligase**, die das Zielprotein ubiquitiniert und zur Degradation markiert.
Randinfo: Neo-Substrat würde ohne Molecule Glue nicht von den Enzymen erkannt werden. ( daher der Name)
Z’-Faktor. Was kann man damit bestimmen und welche 2 Kategorien gibt es
Beim High-Throughput Screening (HTS) vergleichen Experimentatoren häufig eine große Anzahl (Hunderttausende bis Zehnmillionen) Einzelmessungen unbekannter Proben mit positiven und negativen Kontrollproben. Ein dabei verwendetes statistisches Maß, der Z’-Faktor, bewertet die Qualität und Zuverlässigkeit eines HTS-Assays und zeigt an, wie gut der Assay zwischen positiven und negativen Kontrollen unterscheiden kann.
0,5-1 ausgezeichnet
0-0,5 schlecht
unter 0 – 0 Keine Verwendung ( Überlappung)
Welche potentielle Toxizität hat Glucuronidierung (auch Reaktion zeichnen)
Welche Rolle spielen Glucuronide bei der Toxizität, zeichnen
Fürs Allgemeine verständnis:
Phase-II-Reaktionen:
Bei Konjugationsreaktionen oder Phase-II-Reaktionen werden wasserlöslichere Verbindungen synthetisiert, indem eine Substanz mit einem endogenen Molekül kombiniert wird, um die Ausscheidung dieser Substanz zu verbessern. Darüber hinaus können einige Glucuronide giftig sein. Beispielsweise wurde gezeigt, dass viele Acylglucuronide in vitro und in vivo ein hohes Toxizitätspotenzial aufweisen.
Welche Untetschiede zwischen Molecular Glues und PROTACS kennen Sie
Welche 2 Risikofaktoren für Target Promiskuität kennen Sie
Was is Target-Promiskuität und Risikofaktoren nennen
Allgemein fürs verständis
Target Promiskuität, definiert als die Fähigkeit des Liganden, mit mehreren Protein Targets zu interagieren, stellt ein Paradoxon in der Pharmakologie dar (—> “einem Wirkstoff - ein Zielmolekül” zu “einem Wirkstoff - viele Zielmoleküle“). Die Toxizität resultiert oft aus einer unspezifischen Modulation von Off-Targets (Promiskuität).
Erklärung für :
Lipophilie:
* Lipophilie ist eine Schlüsseleigenschaft bei Transportprozessen, einschließlich Darmabsorption, Membranpermeabilität, Proteinbindung und Verteilung auf verschiedene Gewebe und Organe, einschließlich des Gehirns (BBB) .
* Dadruch kann Ligand mehr Target Proteine in verschiedenen Geweben und Organen erreichen können, was die Wahrscheinlichkeit von Off-Target Promiskuität erhöht.
* Dadruch unspezifische hydrophobe Wechselwirkungen mit vielen Proteinen können zu einer höheren Anzahl von Off-Target-Interaktionen führen, was das Risiko von Nebenwirkungen und Toxizität erhöht.
Basizität:
* Bindung an saure Zielstrukturen, basische Moleküle neigen dazu, protoniert zu werden und können dadurch elektro. WW mit sauren Aminosäureresten in Proteinen eingehen, —> diese WW können Off-Target Promiskuität fördern.
* Interaktion mit polaren Teil der Phospholipiden i.d Zellmembran
