II. 10.03.23

Question 1

Konformation, wie kann man sie ändern + 3 Beispiele nennen und zeichnen?

Answer 1

Zusätzlich zu den abgebildeten gibts noch

*Intramolekulare S-Interaktion – σ-Hole bsp Thiofuran
Bereich hat positives Potenzial
Stärke des sigma-holes kann durch Position der anderen Substituenten verändert werden
Ungleiche Ladungsverteilung
Kann WW mit Elektronenpaar-Donor ausbilden

• Intramolekulare Interaktionen S-O/N Bindungen
  S interagiert mit O oder N
  Ergeben Co-planare Moleküle
  Planare Konformation ist stabilisiert
  S und N/O sind fast immer co-planar

Question 2

Carbonsäure liganden basierte Optimierung 3 Beispiele?

Answer 2

Liganden-basierte Optimierung generell:

• Liganden-Target-IA
• Sterische Komplementarität
• Lipophile
• Elektronische Ring-Eigenschaften
• Design Cycle
• Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR)
• Liganden Metrics

Question 3

High Throughput-Screening, welche Interferenzen, 4 Beispiele was man dagegen tun kann?

Nennen sie drei mögliche Ursachen für Assay-Interferenz im High-Throughput Screening: wie können sie das jeweils austesten oder umgehen?

Answer 3

Assay Interferenz: Stört die Verbindung den Assay und ist eigentlich gar nicht aktiv?
“ Eigenfluoreszenz
“ Quenching/Licht-Absorption
“ Inhibition/Aktivierung der Luciferase
“ Redox-aktive Moleküle
“ Aggregation
“ Covalente Reaktivität
“ Aggregatoren
“ Zytotoxische Verbindungen (zell-basierte Assays)
“ Verunreinigungen

Question 4

PXR-Aktivierung verringern + 5 Beispiele nennen und zeichnen?

Answer 4

Optimierungs-Strategien : PXR = Pregnan X Rezeptor

• Polare Substituenten in hydrophobe Bereiche
• Hydrophobe Gruppe ersetzen
• Sterische Blockade
• Flexibilität einschränken
• Wasserstoffbrücken Akzeptor entfernen

Question 5

PXR-Aktivierung Einfluss auf Metabolismus und Efflux?

Answer 5

Einfluss der PXR-Aktivierung auf den Metabolismus:
- Erhöhung der Expression von Metabolisierungsenzymen Phase I & Konjugationsenzmye Phase II: PXR reguliert die Expression von Cytochrom P450-Enzymen, insbesondere CYP3A4 ,einem der wichtigsten Enzyme für den Metabolismus vieler Arzneimittel.
- Beschleunigte Metabolisierung kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln verringern, da sie schneller abgebaut und eliminiert werden.

Einfluss der PXR-Aktivierung auf den Efflux:
- Erhöhung der Expression von Efflux-Transportern (aka Phase III): P-Glykoprotein (MDR1), OATP2 (Organic Anion-Transporter 2), die wichtige Rolle beim Transport aus der Zelle heraus spielen.
- Erhöhter Efflux führt zu verstärkten Ausscheidung von AZM aus der Zelle so wird intrazelluläre Konz. erniedrigt was Wirksamkeit verringern kann

Question 6

Was versteht man unter einer Desolvation Penalty?

Desolvation penalty, Entropic-Enthalpic-Compensation und Cooperativity erklären,definition?

Answer 6

• Desolvation penalty = Strafe, die wir zahlen müssen wenn IA mit Bulk Wasser für die Liganden-Target Bindung aufgebrochen werden müssen.
• Enthalpy-Entropy compensation = Gewinn an freier Binde-Energie durch zusätzliche IA wird durch Verlust von Flexibilität eingeschränkt/aufgehoben
• Cooperativity = mehrere Liganden-Target-Interaktionen können den Liganden eine Bindungsaffinität verleihen, die entweder größer (postitive Cooperativity) oder kleiner (negative Cooperativity) als die Summer der Einzelinteraktionen ist

Question 7

Beschreiben Sie den Unterschied zwischen einem Chemical Tool und einem Arzneistoff („Drug“)?

Answer 7

• Chemical Tool
• Wird verwendet um biologische Hypothese auszutesten sog. Forschungswerkzeuge
• Potent Selektiv
• KEINE Polypharmakologie
• gute pharmakokinetische Eigenschaften
• gute physiochemische Eigenschaften
  ……………………………………………………………………………………..
• Arzneistoff aka Drug
• Arzneistoff, der verwendet wird, um Vertrauen in ein sicheres therapeutisches Fenster zu schaffen und ausreichend selektiv ist.
• Sicher
• Wirksam
• Polypharmakologie okay
• Gute pharmakokinetischen Eigenschafte
• gute physiochemische Eigenschaften