III. 03.04.23

Question 1

Beschreiben Phenotypisches Screening und was ist hier mit der Rule of Three gemeint?
(hohe Wahrscheinlichkeit das drankommt)

Answer 1

Question 2

Wo haben Sie noch die Rule of three kennengelernt und wie lautet sie?

Answer 2

Abkürzungen:
Nrot= Number of Rotatable Bonds
PSA= Polar Surface Area

Question 3

Erklären Sie das Konzept des virtuellen Screenings und nennen Sie 3 Methoden, die im Rahmen des virtuellen Screenings verwendet werden. (5P)

Virtuelles Screening beschreiben und welche 3 Methoden gibt es?

( hohe Wahrscheinlichkeit das dran kommt)

Answer 3

2D - Ähnlichkeitssuche:
- Basierend auf der 2D-Struktur des Referenzmoleküls bzw. der zu untersuchenden virtuellen Datenbank
- Chemische Beschreibung (Descriptor): —> Structural Keys z.B MACCS Bitmap die Features vordefiniert oder —> Circular/ Path Fingerprints unhabhängig von vordefinierten features ausgehend von jedem einzelnen Atom
- Messgröße für Ähnlihckeit: Tanimoto Coefficient (Tc) ca ähnlich ab 0,8

3D-basierte Ähnlichkeitssuche: Pharmakophore:
- Elektrochem. Eig. eines Moleküls damit es in 3D ans Target bindet
- Pharmakophor Features
- Exclusion Volumes
- Shape-basierte Ähnlichkeitssuche—> hier gehts mehr um Form & Geometrie
- Docking—> Moleküle werden in die leere Bindetasche in verschiedenen untersch. 3D-Konformationen hineingedockt/hineinplatziert, Score sagt aus wie gut Molekül in der Theorie in die Bindetasche hinein passen soll

von ihrer Frage aus weiß ich nicht ob sie einfach die drei punkte auf der Folie hören möchte oder zu den Pumkten dann noch jeweils die unterkategorie …. daher das hier zu vollständigkeit

Question 4

Welche Eigenschaften haben hERG-Blocker?

Answer 4

Blockade:
* QT-Verlängerung
* Potenziell tödliche
* Herzrythmusstörungen
* Torsade-de-points

hERG Kanal kommt haupsächlich in den Kardiomyozyten vor.

Bild mit beschriftung ist eher zu erklärung und verständis

Question 5

Welchen für alle CYP-Isoformen gültigen Mechanismus der Enzym-Inhibition kennen Sie? (2P)

Welcher Mechanismus für generelle Cyp-Inhibition?
Was genereller Wirkmechanismus für alle CYP-Isoformen

Answer 5

Inhibition: Für alle CYP Isoformen gültiger Mechanismus: N-Heteroaromaten koordinieren Eisen in Häm-Gruppe, daher Ringmodifikation im Sinne von N-Heteroaromaten anstelle von Aromaten, bzw falls noch gar nicht vorhanden einbauen !!!

Question 6

7.Welche strukturellen Grundvoraussetzungen sind notwendig, damit ein Molekül ein potentielles Substrat für die Aldehyd Oxidase darstellt? (2P)

Welche Grundstruktur muss für Aldehydoxidase gegeben sein?

Answer 6

Substarte der Aldehyd- bzw. Xanthin-Oxidasen:
Aldehyd Oxidase:
* Aldehyde

• Nitro- und Nitrosoverbindungen
• N-Heteroaromaten
• Kein bestimmter PhysChem Bereich, aber Stickstoff-haltige Aromaten mit angrenzendem aromatischen C-H!

Xanthin Oxidase:
* Pyrimidine

• Purine

Question 7

Welche Aspekte sollten Sie im Struktur-basierten Design bezüglich Shape Komplementarität berücksichtigen? (4P)

Answer 7

Question 8

Zeichnen Sie die Reaktionskoordinaten einer Liganden-Target Bindung. Welche Energieunterschiede bestimmen Affinität, kon und koff (bitte einzeichnen)? (6P)

Zeichnen Sie die Reaktions-Koordinaten einer Ligandenbindung. Bitte zeichnen Sie ein,
wie Sie die Affinität verbessern können?

Reaktionskoordinate für Liganden-Bindung zeichnen und Energiedifferenz für Affinität,
kon, koff einzeichnen?

Wie kann man tR verbessern/ Wie kann hier Ligand länger an Target bleiben?

Answer 8

Wie kann tR Target Residence Time aka Verweilsdauer verbessern:
* Transition State Destabilization: Erhöhung der energetischen Aktivierungsbarriere –> die überwunden werden muss, um den Liganden aus der Bindungstasche zu lösen, z.b. durch Sterische Hürde
* Ground State Stabilization: Erhöung Stärkere und Zahl der Intermolekular WW, HH-Brücken, VDW, Hydrophe-WW
* Kombination: Enthalpic-Entropic Compensation: Bspw kann die Einführung von flexiblen Ligandenstrukturen helfen, entropische Verluste zu minimieren, während gleichzeitig enthalpische Gewinne maximiert werden.