IV. 15.06.23

Question 1

Erklären Sie das Konzept des Fragment based Screenings. Welche 3 Strategien für das Hit-Follow-Up kennen Sie?

Answer 1

Vemurafenib als Bsp muss man nicht zeichnen

Kleinere Moleküle haben eine höher Wahrscheinlichkeit zu binden, haben aber eine niedrigere Affinität

• Testen von Fragment-Libraries –> generell 100 – 10,000 Moleküle
• Hohe Test-Konzentration – oft im mM Bereich
• Biophysikalische Methoden
• Follow-Up

Question 2

Erklären Sie das Konzept des Fragment based Screenings. Welche 3 Strategien für das Hit-Follow-Up kennen Sie? und kurz erklären was das ist

Answer 2

Follow up:
* Growing: Molekül wird ausgehend von einem Fragment in die Bindetasche „hineingebaut“

• Merging: Strukturelement von Fragmenten, die an die selbe Stelle i.d BT binden, werden kombiniert um ein neues Molekül zu erhalten
• Linking: Fragmente, die an unterschiedlichen Stellen i.d BD binden, werden mittels eines Linkers zu einem Molekül verbunden

Zu erläuterung
Follow-Up: nachfolgenden Schritte und Strategien nachdem erste Fragmente (Hits) identifiziert wurden, mit dem Ziel initialen Hits weiterzuentwickeln und zu optimieren für WSt-Kandidaten

Question 3

Welche physchem Eigenschaften sind für gute ZNS-Gängigkeit erwünscht? Welche Design-Strategien können Sie für die Maximierung der ZNS-Gängigkeit anwenden?

Answer 3

HBD Wasserstoffbrücken Donatoren
ER = Efflux Ratio

kleine Randinfo zum verständnis schon duruch die erste modifikation von hydroxy gruppe zum morphiln wird quais jeder einzelne punkt erfüllt, drehbare bindungen senken, psa senken da -O- und nicht mehr -OH, basizitä wird vom amin gesenkt durch einabau des Sauerstoffes der elektrone durch -I effekt dem Stickstoff entzieht, HBD- wird auch gesenkt ….

Question 4

Entropic Penalty erklären und 2 konkrete Beispiele, wie man ihn umgehen kann?

Answer 4

Entropic penalty = Strafe, die wir zahlen müssen wenn Ligand an Protein bindet und das die Flexibilität einschränkt –> Compound rigider machen!

Man versucht die Flexibilität von vornhinein so gering wie möglich zu halten, damit auch die Entropic Penalty so gering wie möglich ist —> jedoch muss beachtet werden, dass die Konformation dann auch die Bindekonformation ist

Rigidification möglichkeiten:
1. Einführen von “starren Bindungen” z.B. 3-Fachbindungen (Alkine), so wird Konformationsänderung eingeschränkt das z.B nur noch gewünschte möglich ist
2. Einführen von Ringstrukturen was die Flexibilität einschränkt
–>durch den Ringschluss kann die Affinität und somit die Selektivität gesteigert werden so kann Enthalpie die Entropic penalty qusi wieder wett machen
3. (Einführung von Querverbindungen (Cross-linking)) SS//

Question 5

Nennen Sie 3 mögliche Ursachen für Assay-Interferenzen im High Throughput Screening. Wie können Sie das jeweils austesten oder umgehen?

4 Bsp. für Assay-Interferenzen

Answer 5

RM= Reduktionsmittel

Question 6

Was versteht man unter Scaffold Hopping? Bitte nennen Sie 3 mögliche Ziele, die Sie mit einem Scaffold Hop verfolgen können. (4P))

Scaffold hopping erkären: Was hat man davon für 4 Vorteile

Answer 6

Scaffold Hopping = >”Identification of isofunctional molecular structures with significantly different molecular backbones”
Identifizierung isofunktioneller Molekülstrukturen mit deutlich unterschiedlichen Molekülrückgraten
Austausch einzelner Atome bis hin zu Ersetzen mit völlig anderen 2D-Substrukturen–> Computer-unterstützte Methoden

Ziele
* Verbesserung der PhysChem-Eigenschaften
* Metabolische Stabilität
* Toxizität
* Aktivität
* Synthetische Zugänglichkeit
* Patentschutz
* Selektivität

Question 7

Nennen Sie 5 Strategien zur Löslichkeitsverbesserung: Zeichnen wie, wieso?

Answer 7

Zusammenfassung

Lipophilie senken

• Polare Gruppen einbringen
• Einbringen von Heteroatomen in aromatische Ringe
• Aromatische Ringe variieren
• Regioisomere
• Einbringen von “Solubilizing groups”
• Lipophile Substrukturen entfernen

Molekülgeometrie und Crystal Packing verändern

• Ungesättigte Bindungen
• Konformationsänderung – Substituenten
• Intermolekulare Wasserstoffbrücken verhindern
• Symmetrie aufheben

Question 8

Schmelzpunkt und Lipophilie im Zusammenhang mit der Löslichkeit?

Answer 8

• Schmelzpunkt:
• intramolekulare HBB heben den Schmelzpunkt an
• symmetrische Moleküle haben höheren Schmelzpunkt und sind schlechter löslich
• hoher MP deutet auf starke intermolekulare Kräfte im festen Zustand hin (z.B. HHB, VDW-Kräfte). Solche Moleküle benötigen mehr Energie, um in Lösung zu gehen, was oft zu einer geringeren Löslichkeit führt.
• niedriger MP deutet auf schwächere intermolekulare Kräfte hin, was die Auflösung des Moleküls im LM erleichtert und somit die Löslichkeit erhöht
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• Lipophilie:
• hohe Lipophilie reduziert Wasser Lskeit und lipophile Moleküle eher in org. LM lsg.
• niedrige Lipophilie erhöhte Wasser lsgkeit, Molkül hat of viele Polare Gruppen die HBB mit Wasser eingehen können
• je lipophiler, umso höher die Wahrscheinlichkeit für verstärkte Metabolisierung
• durch Senkung der Lipophilie wird Cl und logP gesenkt & die löslichkeit kann verbessert werden
• lipophile Moleküle sind anfällig für Metabolismus
• zu hoch gefahr der Hepatoxizität und Off-Target Promiskuität