UA3 - Pharmacologie du diabète Flashcards
Diabète
Défauts dans sécrétion d’insuline OU action de l’insuline (ou les 2) -> Groupe de maladies métaboliques caractérisées par HYPERglycémie
Diabète de type 1 -> manifeste depuis l’enfance + résulte de destruction auto-immune des cellules bêta du pancréas
Diabète de type 2 -> associé à l’obésité, + fréquent que type 1. Manifeste à l’âge adulte (son incidence chez enfants et ados ↑ considérablement)
Diabète gestationnel
PANCRÉAS
Cellules ALPHA -> sécrètent glucagon
Cellules BÊTA -> sécrètent insuline et amyline
- absorption du glucose dans cellule par transporteur de glucose
- glucose métabolisé en ATP
- Canal potassique se ferme (moins d’influx de K+ dans cellule) et se dépolarise -> ouverture du canal calcique -> afflux de Ca2+
- ↑ Ca2+ intracellulaire -> exocytose de vésicules contenant de l’insuline -> libération d’insuline
** voir image dans ppt
RX INDUISANT HYPER OU HYPO-GLYCÉMIE
HYPERglycémie
- Glucocorticoides
- Antipsychotiques
HYPOglycémie
- Antagonistes B-adrénergiques
HYPERGLYCÉMIE
- Taux sanguins de glucose > 11.1 mmol/L
SYMPTÔMES:
- Miction fréquente
- ↑ soif
- Fatigue
- Vision floue
- Mx de tête
HYPERGLYCÉMIE AIGÜE
Si hyperglycémie non traitée -> accumulation d’acides toxiques (cétones dans le sang et l’utine (acidocétose))
- haleine à l’odeur fruitée
- NoVo
- Faiblesse
- Confusion
- Coma
COMPLICATIONS LONG TERME
- Microvasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie)
- Macrovasculaires (incidences cardiaques, cérébrovasculaires et atteintes périphériques)
- Plaies de pieds causés par nerfs endommagés OU mauvaise circulation sanguine (infections, ulcération, amputation)
- Cataracte
- Cause principale de décès chez diabétiques = MCV (incidences cardiaques et cerebrovasculaires)
FACTEURS DE RISQUE
- Ne pas utiliser suffisamment d’insuline ou de rx contre le diabète
- Ne pas injecter insuline correctement ou utiliser insuline périmée
- Ne pas suivre régime alimentaire pour diabète
- Ne pas être physiquement actif
- Infection
- Utilisation de certains rx (ex: stéroïdes, glucocorticoides, antipsychotiques)
- Blessure ou chirurgie
- Stress émotionnel
DIAGNOSTIC -> 1 de ces critères
- Sx de diabète + concentration aléatoire de glucose dans le sang ≥ 11.1 mmol/L
- Glycémie à jeun ≥ 7 mmol/L
- Glycémie ≥ 11.1 mmol/L à 2 heures après un test de tolérance au glucose oral -> Boire environ 237 mL de sirop (sln de glucose) contenant 75 g de sucre. 2h après, mesurer taux de glucose sanguin
- HbA1C ≥ 6.5% -> Hémoglobine glyquée = forme glyquée de molécule d’Hb. Sa valeur biologique permet de déterminer glycémie sur 3 mois
CHANGEMENTS MÉTABOLIQUES (diabétique vs non-diabétique)
FOIE
- Chez diabétiques: production hépatique de glucose ↑
PANCRÉAS
- Glucagon reste élevé chez diabétiques -> glucagon ↑ glycémie
- Insuline ↓ chez diabétiques
TISSEU ADIPEUX
- Normalement, lipolyse produit acide gras qui sera utilisé pour glucogenèse. Chez diabétiques ↓ lipolyse
MUSCLE SQUELETTIQUE
- Normalement muscles utilisent glucose pour générer ATP -> chez pts diabétiques : utilisation du glucose ↓, et glucose reste dans sang -> hyperglycémie
GESTION DU DIABÈTE
GESTION DU DIABÈTE
CONTRÔLE GLYCÉMIQUE
- Alimentation
- Sport
- Rx
TRAITER MALADIES ASSOCIÉES
- Dyslipidémie
- HTA
- Obésité
- MCV
ÉVALUER COMPLICATIONS
- MCV
- Rétinopathie
- Neuropathie
- Néphropathie
- Plaies chroniques
SCREENING
Diabète type 1 -> NON recommandé
Diabète type 2 :
- > 45 ans
- IMC > 25 kg/m2 (ou > 23 kg/m2 si asiatique)
Facteurs de risque supplémentaires:
- Inactivité physique
- Comorbidités: HTA, faible taux de HDL, anomalie de mesure du glucose (HBA1c 5.7-6.4%), MCV
- Génétique: ATCD familiaux de DM2, groupe ethnique à haut risque (afro-americain, latino, amerindien, americain, asiatiques, insulaires du pacifique)
MÉTABOLISME DU GLUCOSE
ÉTAT DE JEÛNE
- Tissu adipeux produit -> acide gras -> transformé par foie en -> glucose
- Glucagon stimule libération de glucose dans foie
- Absorption du glucose dans cerveau et muscles squelettiques
- PAS de transporteurs de glucose (GLUT) sur la membrane des cellules
ÉTAT POSTPRANDIAL
- Glucides alimentaires absorbés et ↑ glycémie
- Pancréas sécrète insuline -> favorise absorption du glucose par foie et muscles squelettiques
*INSULINE
- Stimule stockage de glucose -> glycogène
- ↓ taux de glucose dans sang
- Si taux de glucose très élevé dans sang -> favorise sécrétion d’insuline + stimule stockage de glucose en glycogène et absorption du glucose par tissus
*GLUCAGON
- Stimule glucogenèse : glycogène -> glucose
- ↑ taux de glycose dans sang
- Si taux de glucose très bas dans sang -> favorise sécrétion de glucagon
RÉSISTANCE À L’INSULINE
Sensibilité à l’insuline = mesurée par quantité de glucose éliminée du sang en réponse à une dose fixe d’insuline. Réponse trop faible = résistance à l’insuline
-> Influencé par : génétique + comportement (AP, alimentation)
- spécifique aux tissus:
- Muscle squelettique et tissu adipeux: ↓ absorption glucose de la circulation (↓ transporteur de glucose dans membrane en réponse à signalisation de l’insuline)
- Tissu adipeux: ↑ lipolyse et libération des acides gras dans circulation
- Foie: ↓ de capacité de l’insuline à supprimer production de glucose (glycogénolyse). Normalement post-prandial -> taux élevé de glucose donc pas besoin de produire glucose.
SANTÉ: insuline se lie au récepteur à l’insuline -> cascade -> permet au glucose d’être retiré de la circulation sanguine
DIABÈTE TYPE 1: Insuline n’est PAS produite par cellules bêta du pancréas -> glucose n’est pas retiré de la circulation sanguine -> hyperglycémie
- Manque d’insuline car détruite par rx auto-immune
- pts peuvent injecter insuline
DIABÈTE TYPE 2: Surproduction prolongée de l’insuline -> désensibilisation des récepteurs de l’insuline -> glucose n’est pas retiré de la circulation sanguine -> hyperglycémie
TRAITEMENT
INSULINE :
- En post-prandial: Insuline se lie au récepteur d’insuline -> activation cascade de signalisation -> insertion de transporteurs de glucose (GLUT –> 2 = foie, 4 = muscle squelettique et tissu adipeux) dans membrane des cellules -> absorption de glucose
** voir image ppt 32
EFFETS de l’INSULINE SUR ORGANES/TISSUS
FOIE:
- ↑ GLUT2 transporteurs
- ↑ stockage de glucose -> glycogène (inhibition de glycogénolyse)
- ↑ synthèse TG et VLDL
- ↓ catabolisme des protéines
- ↑ synthèse des enzymes pyruvate kinase, phosphofructokinase et glucokinase
MUSCLE SQUELETTIQUE
- ↑ GLUT4 transporteurs
- Stimule synthèse du glycogène et protéines
TISSU ADIPEUX
- ↑ GLUT4 transporteurs
- Activation LPL -> facilite stockage des TG
- Supprime lipolyse intracellulaire
EFFETS SECONDAIRES
- Hypoglycémie (surtout chez pts avec maladie rénale avancée, personnes âgées, < 7 ans)
- Rare: Complications immunologiques peu fréquentes avec insulines humaines recombinantes
OBJECTIF: contrôler taux de glucose basal et postprandial + minimiser risque d’hypoglycémie
MÉDICAMENTS ANTIDIABÉTIQUES NON-INSULINIQUES
**voir image ppt 38
1) Sécrétagogues de l’insuline (sulfonylurées et non sulfonylurées)
- induisent fermeture des canaux potassiques dans membrane des cellules bêta du pancréas
- fermeture des canaux dépolarise cellule -> libération d’insuline
- PAS efficace chez pts qui n’ont pas de cellules B pancréatiques fonctionnelles (DM1)
1e gen: tolbutamide, chlorpropamide
2e gen:
*Sulfonylurées: glyburide, glipizide, glimépiride
*Non-sulfonylurées: (meglitinides: structure différente, même cible): repaglinide, nateglinide
- Action rapide (controle taux de glucose postprandiaux)
- Stimulation de sécrétion d’insuline
*ES:
- Hypoglycémie (surtout glyburide et glipizide),
- Gain de poids
2) Amyline analogue
3) Biguanide (Metformine)
- ↓ taux de glucose postprandial et à jeun
- mécanisme moléculaire de ↓ production hépatique de glucose : activation d’une protéine kinase stimulée par AMP
*Mécanisme d’action:
- inhibition de gluconéogenèse hépatique et rénale
- Stimulation de l’absorption du glucose et glycolyse dans tissus périphériques
- Ralentissement de l’absorption du glucose dans tractus GI
- ↓ taux plasmatique de glucagon
RÉSUMÉ
1) Metformine -> active AMPK
2) Translocation de GLUT à la membrane
3) Internation du glucose
4) Effets:
Foie
- ↓ synthèse AG et VLDL
- ↑ oxydation des AG
- ↓ gluconéogenèse
- ↓ Stéatose hépatique
- ↑ sensibilité à l’insuline
Muscle squelettique:
- ↑ transport du glucose
Global: ↓ TG et LDL plasmatiques, ↓ glucose plasmatique
*ES:
- GI (N, diarrhée)
- Acidose lactique
- PAS d’HYPOGLYCÉMIE
4) Voie de l’incrétine
ANALOGUES DU GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-1 = Analogues GLP-1 (-tide)
-> généralement en association avec metformine ou sulfonylurée
-> mimétiques de l’effet du GLP-1
-> ES: troubles GI (++ N pendant tx initial), perte de poids, hypoglycémie, *exenatide -> pancréatite aigue
-> image ppt. 50
- Exenatide (inj)
- Liraglutide (inj)
- Dulaglutide (inj)
- Semaglutide (SC ou PO)
INHIBITEURS DE DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 (-tine)
-> Enzyme détruisant GLP-1 intact. Actif qq mins. Molécule inhibant action de cette enzyme -> concentrations de GLP-1 reste augmentée en présence de DPP-4 inhibiteurs
-> Monothérapie ou en association avec metformine ou thiazolidinedione
-> ES: Rhinopharyngite et IVRS
- Sitagliptine
- Saxagliptine
- Linagliptine
- Alogliptine
*Effets physiologiques
- Membre de la famille des incrétines (hormones peptidiques)
- Libérées par cellules endocrines de l’épithélium de l’intestin en réponse à la nourriture
- ↑ libération d’insuline stimulée par glucose (cellules bêta du pancréas)
- retarde vidange gastrique
- Inhibe sécrétion de glucagon et produit sensation de satiété (SNC)
*Mécanisme d’action: récepteur GLP1 couplé à protéine G -> ↑ AMPc et concentration intracellulaire de Ca2+ -> triggering -> insuline
5) Inhibiteurs de recapture rénale du glucose = inhibiteurs du transporteur de glucose/sodium 2 (iSGLT 2)
- Canaglifozine
- Dapaglifozine
- Empaglifozine
- transporteur de glucose/sodium 2 (SGLT2) est responsable de 90% de réabsorption rénale -> si inhibition -> glycosurie et ↓ taux de glucose
- Utilisé en insuffisance cardiaque
*ES: Infections génitales et infections urinaires, hypotension
**voir ppt 57
HYPOGLYCÉMIE
- glycémie ≤ 3.9 mmol/L
- Sx:
- Fatigue
- peau pâle
- tremblements
- transpiration
- anxiété, irritabilité
- faim
HYPOGLYCÉMIE SÉVÈRE
- confusion, comportement anormal
- troubles visuels
- crises d’épilepsie
- perte de conscience
TRAITEMENT
*aliments ou boissons riches en sucre
*glucagon (hypoglycémie severe)
- IM, SC, IV
- Hormone protéique sécrétée par cellules alpha du pancréas
- En activant des récepteurs couplés aux protéines G dans le coeur, foie, muscles lisses -> glucagon ↑ FC et force de contraction, ↑ glycogénolyse et néoglucogenèse hépatiques et détend muscles lisses (en particulier dans l’intestin)
*Indications: hypoglycémie sévère (necessite réserves intactes de glycogène hépatique), surdosage grave en BB : stimulation du coeur (glucagon ↑ AMPc cardiaque sans signalisation par récepteurs bêta)
*ES: N, V, dlrs absos
