UA2 - Dyslipidémie Flashcards
1) De quoi résulte la DYSLIPIDÉMIE?
2) Quelles types d’HYPERLIPIDÉMIES sont les + fréquentes?
1) Taux plasmatiques élevés de CT, LDL-C, TG (VLDL + chylomicrons) et taux plasmatique bas de HDL-C
2) hypercholestérolémie ET hypertriglycéridémie
SREPB
- Facteur de transcription dans réticulum endoplasmique
- Associé à protéine SCAP qui le transporte -> appareil de Golgi
- quand PEU de cholestérol -> SREPB ACTIVÉ -> transporté dans noyau -> promotion des gènes du code de synthèse du cholestérol ET stimule expression du récepteur-LDL
- quand SUFFISAMMENT de cholestérol -> SREPB inactivé en inhibant synthèse du cholestérol et son récepteur
Quelles sont les CAUSES de DYSLIPIDÉMIES PRIMAIRES?
- Mutation ApoB100
- Mutation récepteurs cellulaires des lipoprotéines (LDL-r)
- Mutation GOF de la PCSK9
- Mutations des enzymes métabolisant les lipides (LPL, ACAT, LCAT, Etc.)
Associer les CAUSES (4) au TYPE de DYSLIPIDÉMIE SECONDAIRE (3)
1) Hypothyroïdie –> Hypercholestérolémie
2) Obésité –> HyperTG et HDL bas
3) Diabète et Grossesse –> HyperTG
–
Diabète et obésité: ↑↑TG, ↑LDL, ↓HDL
IRC: idem
Maladie Hépatique: ↑LDL
Hypothyroïdie: ↑ TG, ↑LDL
Rx:
* Metformin: ↓LDL et ↓TG
* AINS: ↑TG et ↑LDL
* IS: ↑LDL
* Alcool: ↑ TG (bénéfique sur HDL)
* Estrogène: ↓LDL
Qu’est-ce que l’HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE?
- Maladie génétique -> causant élévation LDL dans circulation sanguine.
- SIGNES CLINIQUES : xanthomes (accumulation de cholestérol dans tendons), xanthélasmas, arc cornéen et athéromes –> athérosclérose importante et prématurée.
- ↓ du catabolisme hépatique des LDL.
- Cause = mutation du récepteur des LDL provoquant ↓ de liaison des LDL aux LDL-R
- Cholestérol total et LDL-C = inversement reliés au nb de LDL-R
- Types de pts :
1) Hétérozygotes -> 50% des LDL-R fonctionnels -> cholestérol sanguin 2x plus élevés que chez normozygotes.
2) Homozygotes (++ sévère, rare) -> ont 2 copies du gène LDLR mutées -> LDL 4x plus élevés que normozygotes -> développement de maladie coronarienne fatale très tôt dans leur vie si non traités
*Gènes causant cette maladie: LDL-R, ApoB, PCSK9, autres..
- PCSK9 = cause dégradation du récepteur LDL -> réduit qté de récepteurs à la surface
Mutation GAIN de fonction: augmente synthèse/ capacité de PCSK9 à lier le récepteur et augmente sa dégradation = HYPERcholestérolémie
Mutation PERTE de fonction: Diminution de la synthèse de PCSK9 ou diminution de son affinité avec LDL-R ce qui diminue la dégradation de LDL-R
-> Augmentation de l’expression des LDLr a la surface = HYPOcholestérolémie
Quels sont les 2 TYPES de PRÉVENTION?
1) PRIMAIRE: Pts PAS encore développé la maladie coronarienne
2) SECONDAIRE: Pts a déja eu un événement dans le passé
6 types de plaques d’athérosclérose
1) Macrophages spumeux dans l’intima -> premières semaines de vie
2) Stries lipidiques -> macrophages avec lipides phagocytés
3) Lésion intermédiaire -> dépots lipidiques extra-cellulaire
4) Coeur lipidique -> regroupement de lipides
5) Plaque athéromateuse -> cap fibreuse
6) Plaque instable -> rupture de plaque
Quels sont les 3 TYPES de LIPIDES dans le sang?
1) Cholestérol: Substrat pour synthèse –> membranes cellulaires, Vit D, hormones stéroïdiennes, acides biliaires (4)
-> ORIGINE : 75% nouvellement synthétisé par foie, 25% alimentaire
2) Triglycérides: Stockage des acides gras (AG) dans le tissu adipeux et source d’acides gras libres (AGL) utilisés dans formation des membranes cellulaires + ATP
3) Phospholipides
Expliquer les 3 PROCESSUS de TRANSPORT du CHOLESTÉROL dans l’organisme.
1) EXOgène: lipides alimentaires (cholestérol, phospholipides et AGL) –> absorbés par entérocytes + assemblés avec ApoB48 –> formation de CHYLOMICRONS
Chylomicrons –> atteignent LYMPHE –> CIRCULATION SANGUINE –> transformation en CHYLOMICRONS REMNANTS par LPL –> recaptage par foie
AG –> utilisés par tissus musculaires et adipeux
2) ENDOgène: Cholestérol, TG et phospholipides (nouvellement synthétisés par le foie) + ApoB100 –> formation VLDL –> atteint circulation sanguine –> conversion en IDL par LPL -> LDL
AG –> utilisés par tissus musculaires et adipeux
Majorité LDL –> captés par récepteurs du foie
Cholestérol –> réutilisé ou emmagasiné
LDL petites et denses –> captés par récepteurs sur cellules périphériques –> oxydation + internalisation par macrophages –> transformation en CELLULES SPUMEUSES –> Athérosclérose
3) Transport inverse: HDL principalement formées par FOIE et INTESTIN
Estérification du CHOLESTÉROL LIBRE dans HDL, par enzyme LCAT –> production de HDL3 –> absorption du cholestérol libre des tissus –> transformation en HDL2 –> transport du cholestérol -> foie -> réutilisation OU excrétion dans fecès
1) Qu’est ce qu’une LIPOPROTÉINE?
2) Quelle est sa composition (en général)?
3) Classer en ordre croissant en fonction de la taille (+ petite -> + grand)
4) Expliquer la composition (en lipides et protéines) de chaque lipoprotéines et ses caractéristiques
LIPOPROTÉINE = vésicules pour transporter les lipides dans le sang
COMPOSITION: Lipides (Cholestérol libre, ester de cholestérol, TG, Phospholipides) + Protéines (Apolipoprotéines)
HDL < LDL < VLDL < Chylomicrons
a) HDL: ↑ Ester de cholestérol + ApoA1 (ATHÉROPROTECTRICE), ApoA2, ApoC2, ApoC3, ApoE
* Haute densité -> contient bcp de protéines
* Transporte cholestérol provenant des tissus jusqu’au foie –> catabolisme
* 20% du cholestérol circulant
* ↑ suite à : Consommation légère d’alcool (< 2 consommations DIE), Rx (Contraceptif oraux, phénytoïne, terbutaline)
* ↓ suite à: Tabac, obésité, sédentarité, BB
b) LDL : ↑↑ Ester de cholestérol + ApoB100 (ATHÉROGÉNIQUE)
* Les dernières particules de LDL (++ athérogènes car peut s’infiltrer dans intima et rester emprisonner) : + petite et + dense
* 70% du cholestérol circulant
* Majoritairement responsable pour athérosclérose
c) VLDL : ↑ TG (endogène) + ApoB100 (ATHÉROGÉNIQUE), ApoCII, ApoCIII, ApoE
* Provient de néosynthèse hépatique -> transporte TG endogènes synthétisés par foie
d) Chylomicrons ↑↑ TG (alimentaire) + ApoB48, ApoCII, ApoCIII, ApoE
* Plus faible densité
* Transportation de lipides provenant de l’alimentation
* Absents dans sang après jeûne de 12-14h
* Transformation en “chylomicron remnants” par LPL + cholestérol alimentaire provenant de CR –> retournés au foie
* AGL provenant de l’hydrolyse des TG, utilisés par muscles ou internalisés dans adipocytes
Qu’est ce-que la lipoprotéine (a)?
Riche en cholestérol –> ressemble en composition et densité à LDL. Taux élevé de cette lipoprotéine associée au développement d’une maladie coronarienne précoce
Qu’est-ce que l’apolipoprotéine-B (ApoB)
- Lipoprotéines contenant ApoB = ATHÉROGÈNES
- Contenue dans les particules athérogènes (LDL, IDL, VLDL)
- LDL constitués SEULEMENT de ApoB100
- Sert à la reconnaissance des lipoprotéines par récepteurs spécifiques cellulaires (LDL-r)
- Mesure d’apoB = indicateur + précis de maladies coronariennes que LDL
Quelles sont les 2 TYPES de CAUSES des DÉSORDRES LIPOPROTÉINIQUES?
1) Dyslipoprotéinémie primaire -> Cause = variations génétiques
2) Dyslipoprotéinémie secondaire -> Cause secondaire = mode de vie, certains rx, certaines pathologies
Quels sont les 8 CLASSES MÉDICAMENTEUSES indique risque de MCVAS?
- Antiangineux
- Antiplaquettaires
- Antihypertenseurs
- Tx pour dysfonction érectile
- Hypoglycémiants oraux ou insuline
- Hypolipémiants
- Thérapie pour cessation tabagique
- Replavite
TRAITEMENT
XX
STATINES
MÉCANISME D’ACTION: On diminue synthèse de cholestérol endogène -> diminue cholestérol intracellulaire -> augmentation activation SREPB -> augmente transcription du récepteur (LDL-R) -> augmentation clairance LDL
MODE D’ACTION:
↓↓↓ LDL
↓ TG
↓ Cholestérol
BEMPEDOIC ACID
- Mécanisme d’action similaire aux statines mais cible enzyme différente -> ATP citrate lyase
- Pour les pts intolérants aux statines
- Avec ou sans ezetimibe (Nexlizet)
EZETIMIBE (Ezetrol)
MÉCANISME D’ACTION: Inhibe absorption du cholestérol alimentaire (en inhibant système de transport dans membrane en brosse de l’intestin)
* ↓ absorption des stérols végétaux
* ↓ cholestérol absorbé (↓ cholestérol intracellulaire)
* Compensation: augmentation activation SREPB -> ↑ facteur de transcription = ↑ synthèse du cholestérol endogène -> ↑ LDL-r hépatiques : meilleure clairance du cholestérol circulant -> ↓ LDL sérique
* PAS d’effet sur absorption des autres lipides (TG, hormones, vitamines liposolubles) -> très spécifique
MODE D’ACTION:
↓↓ LDL
↓ TG
*Effet additif avec statines : ↓ synthèse du cholestérol
EFFETS SECONDAIRES:
* Inconfort GI
* ↑ transaminases (à surveiller si utilisation statine)
* Douleur dorsale + arthralgies
Rare:
* Myalgie + rhabdomyolyse
* Pancréatite
SÉQUESTRANTS D’ACIDES BILIAIRES (Résines)
*suspension: diluer le sachet dans un grand verre d’eau et bien agiter
MÉCANISME D’ACTION: Chélateurs d’acides biliaires -> ↓ réabsorption des acides biliaires : oblige foie à utiliser cholestérol intracellulaire et (↑ cholestérol endogène) pour produire de nouveaux acides biliaires:
EFFETS
*↑ LDL-r hépatiques -> meilleure clairance LDL (↓ LDL sérique) -> ↓ cycle entéro-hépatique
MODE D’ACTION
↓↓↓LDL
↑ TG
*Effet additif avec statines : ↓ synthèse du cholestérol
EFFETS SECONDAIRES
* Inconfort GI (ex: constipation, ballonnement, flatulence) -> pour contrer: consommer ++ fibres et H2O
* ↓ absorption des Vit liposolubles (A,D,E,K), acide folique et rx anioniques (digoxine, thiazides, hormones thyroïdiennes, warfarine) -> SÉPARER PRISE (prendre cholestyramine 1h avant ou 4-6h après rx)
* augmentation légère TG
FIBRATES (Gemfibrozil)
MÉCANISME D’ACTION: Fibrates agissent sur -> Récepteurs intranucléaires (PPAR) –> favorisent transcription de certains gènes :
GÈNE: EFFET
* ↑ LPL: ↓ TG (contenus dans LDL et chylomicrons)
* ↓ ApoC3 : légère ↓ LDL-C
* ↑ ApoA1,A2,ABCA1 : ↑ HDL
* ↑ SRB-1 (HDL-r) : ↑ transport inverse du cholestérol
MODE D’ACTION
↓↓↓ TG
↑↑HDL
↓ LDL
EFFETS SECONDAIRES
* Inconfort GI
* ↑ Transaminases
* Myalgie (attention si association avec statine)
* CHOLÉLITHIASES BILIAIRES (calculs biliaires)
NIACINE (Vit B3, acide nicotinique)
MÉCANISME D’ACTION:
* ↓ production ApoB : ↓ production hépatique VLDL (↓ TG et ↓ LDL)
- Inhibe ATGL (lipase adipeuse)
- ↓ libération AG par tissu adipeux
- ↓ TG
- ↓ production TG hépatiques
- ↓ Clairance de ApoA1 : ↑ HDL 30%
MODE D’ACTION
↑↑ HDL
↓TG
↓LDL
EFFETS SECONDAIRES
* Inconfort GI
* Hépatotoxicité
* Bouffées de chaleur + HypoTA (Vasodilatation -> flushing, céphalées, démangeaisons)
DOSE-DÉPENDANT
* Hyperglycémie
* Hyperuricémie + goutte (dlrs articulaires)
INHIBITEURS DE PCSK9 (Evolocumab - Repatha)
PCSK9 -> promouvoit dégradation du récepteur LDL (LDL-R)
2 doses: dose de départ 75 mg q2sem puis ↑ 150 mg q2sem (rx cutanée au site d’injection)
MÉCANISME D’ACTION:
*iPCSK9 -> empêche liaison de PCSK9 au LDL-R
* Anticorps lie PCSK9
* ↑ LDL-r
* Très forte clairance de cholestérol
MODE D’ACTION: ↓↓↓ LDL
INDICATIONS:
- Hyperlipidémie primaire (en ajout aux MNP + statine/ezetimibe à dose max tolérée chez pts avec Hf hétérozygote ou MCVAS)
- Hypercholestérolémie homozygote familiale
INCLISIRAN (Leqvio):
* Indication -> idem que les anti-corps
* $$$
* Injection initale -> inj q3mois -> ensuite q6mois -> peut améliorer adhérence
* Une fois injectée se rend au foie qui reconnait brin d’anti-sens -> permet d’inhiber protéine PCSK9
EPA (Icosapent éthyle - Vascepa)
EPA = EPA ethyl ester hautement purifié et stable utilisé pour ↓ TG et utilisé en combinaison avec diète chez les adultes qui ont un niv de TG ≥ 500 mg/dL
MODE D’ACTION
* ↓ Apport AG au foie -> ↓ VLDL/TG hépatique -> ↓ TG (20-30%)
* ↓ LDL (7%)
* Effet anti-inflammatoire, antioxydatif, stabilisateur de plaques et membranaire
* AUCUN bénéfices CV
EFFETS INDÉSIRABLES
* Dlrs articulaires
* Mx de gorge
* Faible ↑ d’hémorragie
* ↑ risque fibrillation auriculaire
* Autres: dlrs musculosquelettiques, œdème périphérique, constipation, goutte
ACIDE GRAS OMEGA-3
* peuvent ↓ TG
* AUCUN bénéfices CV
ANTI-ANGPTL3 (Evinacumab)
MÉCANISME D’ACTION:
* Inhibition de LPL -> hydrolyse TG
* ajout aux autres thérapies qui diminuent LDL-C chez adultes > 12 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote
* Premier tx qui se lie et bloque la fonction de l’angiopoietin-like 3(ANGPTL3) -> une protéine qui joue un rôle dans le métabolisme des lipides
PHARMACOLOGIE des HYPOLIPIDIÉMIANTS - RÉSUMÉ
Diminution de l’absorption:
* Ezetimibe
* Séquestrants d’acides biliaires (Résines et colésévélam) : Effet sur LDL et augmentation possible des TG
Diminution de la production
* Statines : Effet principal sur cholestérol (LDL)
* Acide nicotinique (niacine) : Effets sur LDL, HDL et TG
* Fibrates : Effet sur TG, LDL (moins), HDL
* Inhibiteurs de PCSK9 : Effet très marqué sur LDL
* EPA : Diminution des TG
