UA 2 - Réponse pharmacologique Flashcards
Quels sont les 7 cibles humaines selon le NC-IUPHAR ?
- Les récepteurs liés à la protéine G
- Les canaux ioniques
- Les récepteurs nucléaires
- Les récepteurs catalytiques
- Les enzymes
- Les transporteurs
- Les autres cibles protéiques
Que sont les protéines G ?
Ce sont des protéines de signalisation intracellulaire qui transmettent des signaux des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) vers des effecteurs cellulaires.
Quelle est la structure générale des protéines G ?
Elles sont constituées de trois sous-unités : α (alpha), β (bêta) et γ (gamma), formant un complexe hétérotrimérique en état inactif.
Quel est le mécanisme d’activation des protéines G ?
Lorsqu’un ligand active un RCPG, celui-ci échange un GDP pour un GTP sur la sous-unité α, entraînant sa dissociation du complexe βγ et l’activation des effecteurs en aval.
Quels sont les principaux types de sous-unités α des protéines G et leurs effets ?
- Gs : Stimule l’adénylate cyclase → ↑ AMPc
- Gi : Inhibe l’adénylate cyclase → ↓ AMPc
- Gq : Active la phospholipase C → ↑ IP3 et DAG
- G12/13 : Impliquée dans la signalisation cytosquelettique
Quelles sont les principales cibles des protéines G ?
Elles agissent sur :
- l’adénylate cyclase
- la phospholipase C
- les canaux ioniques
- d’autres enzymes intracellulaires
influençant diverses voies de signalisation cellulaire.
Comment se fait l’inactivation des protéines G ?
La sous-unité α hydrolyse le GTP en GDP grâce à son activité GTPase intrinsèque, ce qui entraîne la reformation du complexe hétérotrimérique et l’arrêt du signal.
Pourquoi les protéines G sont-elles importantes en pharmacologie ?
Elles sont impliquées dans de nombreuses voies de signalisation cellulaire et sont la cible de nombreux médicaments, notamment ceux agissant sur les RCPG (comme les bêta-bloquants et les agonistes muscariniques).
Comment la signalisation des protéines G est-elle régulée ?
Les protéines RGS (Regulator of G protein Signaling) accélèrent l’hydrolyse du GTP en GDP, raccourcissant ainsi l’activation des protéines G et régulant la signalisation.
Quel est l’impact des toxines bactériennes sur les protéines G ?
- Toxine cholérique : Inhibe l’hydrolyse du GTP par Gs, entraînant une activation prolongée de l’adénylate cyclase et une augmentation de l’AMPc.
- Toxine pertussique : Empêche l’activation de Gi, bloquant ainsi l’inhibition de l’adénylate cyclase et augmentant aussi l’AMPc.
Qu’est-ce qu’un canal ionique ?
C’est une protéine membranaire qui permet le passage sélectif d’ions à travers la membrane plasmique, jouant un rôle clé dans l’excitabilité cellulaire et la signalisation.
Quels sont les principaux types de canaux ioniques ?
- Canaux voltage-dépendants : S’ouvrent en réponse à un changement du potentiel de membrane.
- Canaux ligand-dépendants : S’ouvrent lorsqu’un ligand spécifique (neurotransmetteur, hormone) se lie à eux.
- Canaux mécanosensibles : Répondent à des stimuli mécaniques (pression, étirement).
- Canaux de fuite : Toujours ouverts pour maintenir le potentiel de repos.
Quel est le rôle physiologique des canaux ioniques ?
Ils contrôlent des fonctions essentielles comme l’excitabilité neuronale, la contraction musculaire, la sécrétion hormonale et le transport d’ions dans divers tissus.
Quelle est la différence entre un récepteur canal activé par un ligand et un récepteur canal activé par un ligand à perméabilité cationique ?
- Récepteur canal activé par un ligand : S’ouvre à la liaison d’un ligand et laisse passer des cations ou anions.
- Récepteur canal à perméabilité cationique : Laisse passer uniquement des cations (Na⁺, K⁺, Ca²⁺), jouant un rôle clé dans l’excitabilité neuronale.
Qu’est-ce que le récepteur nicotinique ?
C’est un récepteur canal ionique ligand-dépendant activé par l’acétylcholine (ACh) ou la nicotine, permettant l’entrée des cations (Na⁺, K⁺, Ca²⁺)
Quelle est la structure du récepteur nicotinique ?
C’est un pentamère (5 sous-unités) formant un canal central, avec des sous-types variables selon le tissu (musculaire ou neuronal).
Quels sont les principaux sous-types de récepteurs nicotiniques ?
- Nicotinique musculaire (Nm) : Présent à la jonction neuromusculaire, impliqué dans la contraction musculaire.
- Nicotinique neuronal (Nn) : Situé dans le système nerveux autonome et central, impliqué dans la neurotransmission.
Qu’est-ce que le récepteur GABA_A ?
C’est un récepteur canal ionique ligand-dépendant activé par le GABA, qui permet l’entrée des ions Cl⁻, entraînant une hyperpolarisation et une inhibition neuronale.
Quelle est la structure du récepteur GABA_A ?
C’est un pentamère composé de différentes sous-unités (α, β, γ, δ…), qui forment un canal perméable aux ions chlorure (Cl⁻).
Quel est le rôle physiologique du récepteur GABA_A ?
Il est responsable de l’inhibition synaptique rapide dans le SNC, régulant l’excitabilité neuronale et favorisant un effet sédatif et anxiolytique.
Quelle est l’importance pharmacologique du récepteur GABA_A ?
Cible de nombreux modulateurs allostériques comme :
- Benzodiazépines (ex. diazépam) → Effet anxiolytique, sédatif.
- Barbituriques (ex. phénobarbital) → Effet hypnotique, antiépileptique.
- Alcool et anesthésiques généraux → Renforcent l’inhibition GABAergique.
Quelle est la différence entre un agoniste et un modulateur allostérique du récepteur GABA_A ?
- Agoniste (ex. GABA, muscimol) : Active directement le récepteur et ouvre le canal Cl⁻.
- Modulateur allostérique (ex. benzodiazépines) : Augmente l’effet du GABA sans ouvrir directement le canal.
Qu’est-ce qu’un canal calcique voltage-dépendant (CCVD) ?
C’est un canal ionique qui s’ouvre en réponse à une dépolarisation membranaire, permettant l’entrée d’ions Ca²⁺ dans la cellule
Quels sont les principaux types de canaux calciques voltage-dépendants ?
- Canaux L (long-lasting) : Dans les muscles et le cœur, impliqués dans la contraction.
- Canaux T (transient) : Faible seuil, impliqués dans l’excitabilité neuronale.
- Canaux N, P/Q, R : Essentiels à la libération de neurotransmetteurs dans les synapses.
Décrit la sturcture des canaux calciques voltage-dépendants
Les canaux calciques sont constitutés de 5 sous unités: α1, α2, ß, γ et δ
Parmi ces 5, 3 vont traverser la membrane :
α1, γ, δ
dont la sous-unité α1 forme le canal ionique contenant les senseurs de voltage et les sites de liaisons
Nomme les 3 familles regroupant les 10 sous-unités α1 identifié chez les canaux ioniques voltage-dépendant
1- Canaux calciques activé par haut voltage (forte dépolarisation) et sensible à la dihydropyridine (L-type, Cav1.x)
2- Canaux calciques activés par haut voltage et insensible à la dihydropyridine (CaV2.x)
3- Canaux calciques activés par faible voltage (Type-T, CaV3.x)
Comment un récepteur canal est-il activé ?
Un ligand doit se lier au récepteur, ce qui induit un changement de conformation du canal, modifiant ainsi le passage des ions à travers la membrane.
Pourquoi certains canaux ioniques peuvent être ciblés par plusieurs types de médicaments
Certains canaux possèdent plusieurs sites de liaison, permettant l’interaction avec différentes classes de médicaments et donc plusieurs pharmacophores (ex. agonistes, antagonistes, modulateurs allostériques).
Que sont les récepteurs nucléaires ?
Ce sont des facteurs de transcription qui se lient à l’ADN pour réguler l’expression des gènes, en réponse à des ligands lipophiles comme les hormones stéroïdiennes.
Quelles sont les principales fonctions biologiques des récepteurs nucléaires ?
Ils régulent des processus clés comme la croissance, la reproduction et le métabolisme en modulant la transcription de gènes spécifiques.
Quelles sont les grandes familles de récepteurs nucléaires ?
- Récepteurs aux hormones stéroïdiennes (androgènes, progestérone, œstrogènes, glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes).
- Récepteur VDR (vitamine D).
- Récepteur TR (hormones thyroïdiennes).
- Récepteur RAR (vitamine A).
- Récepteur PPAR (dérivés prostanoïdes).
- Récepteur AhR (hydrocarbures aromatiques).
Quelle est la structure des récepteurs nucléaires ?
Ils possèdent 6 domaines fonctionnels (A-F), dont :
- Domaine C : Liaison à l’ADN (avec 2 doigts de zinc).
- Domaine E : Liaison au ligand + activation de la transcription
Comment les récepteurs nucléaires sont-ils activés ?
- Le ligand traverse la membrane (lipophile).
- Il se lie au récepteur dans le cytoplasme ou le noyau.
- Le récepteur change de conformation et se lie à l’ADN.
- Il active ou inhibe la transcription des gènes cibles.
Qu’est-ce qu’un récepteur nucléaire orphelin ?
Un récepteur dont le ligand endogène est inconnu. Il représente environ 50 % des récepteurs nucléaires identifiés chez l’humain.
Qu’est-ce qu’un récepteur catalytique ?
C’est un récepteur membranaire possédant un site de liaison extracellulaire pour un ligand et une activité enzymatique intracellulaire activée après la liaison du ligand.
Quelles sont les principales familles de récepteurs catalytiques ?
- Récepteurs tyrosine-kinases (RTK) (ex. récepteur de l’EGF, de l’insuline).
- Récepteurs guanylyl-cyclases (ex. récepteurs aux peptides natriurétiques).
Quelle est la structure des récepteurs tyrosine-kinases (RTK) ?
- Domaine extracellulaire : Liaison au ligand.
- Domaine transmembranaire : Ancre le récepteur dans la membrane.
- Domaine intracellulaire catalytique : Possède l’activité tyrosine-kinase, qui phosphoryle des protéines cibles.
Quel est le mécanisme d’activation des récepteurs tyrosine-kinases ?
- Deux ligands se lient à deux récepteurs, entraînant leur dimérisation.
- Activation de l’activité tyrosine-kinase et autophosphorylation du récepteur.
- Recrutement de protéines cytosoliques, qui déclenchent des cascades de signalisation.
Quelle est la différence entre un récepteur tyrosine-kinase et un récepteur couplé aux protéines G ?
- Un RTK active plusieurs cascades en même temps.
- Un RCPG active une seule protéine G, qui amplifie le signal différemment.
Quelle est l’importance pharmacologique des récepteurs catalytiques ?
- Cibles de nombreux médicaments contre le cancer (ex. inhibiteurs de RTK comme l’erlotinib).
- Régulent des fonctions essentielles comme la croissance cellulaire et le métabolisme.
Qu’est-ce que les récepteurs aux peptides natriurétiques avec fonction guanylate-cyclase ?
Ce sont des récepteurs catalytiques membranaires qui transforment le GTP en GMPc après activation par des peptides natriurétiques, favorisant l’élimination du sodium et la baisse de la pression artérielle.
Quels sont les principaux récepteurs guanylate-cyclase et leurs ligands ?
- Récepteur guanylate-cyclase A (GC-A) → Ligands : ANP et BNP
- Récepteur guanylate-cyclase B (GC-B) → Ligand : CNP
Quelle est la structure des récepteurs guanylate-cyclase A et B ?
- Domaine extracellulaire → Liaison au ligand.
- Domaine “kinase homology” → Régule l’activité catalytique.
- Domaine de dimérisation → Permet l’activation du récepteur.
- Domaine catalytique guanylate-cyclase → Convertit GTP en GMPc.
Quel est l’effet physiologique des récepteurs aux peptides natriurétiques ?
- Augmentent l’excrétion de sodium et d’eau par le rein.
- Diminuent la pression artérielle par vasodilatation des vaisseaux.
Quels sont les effets cellulaires du GMPc produit par ces récepteurs ?
- Activation des protéines-kinases (PKG) → Inhibition de la contraction musculaire lisse.
- Ouverture de canaux ioniques → Régulation du calcium intracellulaire.
- Activation des phosphodiestérases → Dégradation du GMPc selon le besoin cellulaire.
Comment le GMPc réduit-il les niveaux intracellulaires de calcium (Ca²⁺) ?
- Diminue l’influx de Ca²⁺ dans la cellule.
- Augmente l’efflux de Ca²⁺ vers l’extérieur.
- Augmente la séquestration du Ca²⁺ dans le réticulum sarcoplasmique.
- Diminue la mobilisation du Ca²⁺ intracellulaire.
Quelle est la différence entre les pompes, les transporteurs et les canaux ioniques ?
- Pompes → Besoin d’ATP pcq déplacement d’ions contre gradient (actif)
- Transporteurs → Pas toujours besoin d’ATP, exploitent des gradients (passif ou actif secondaire)
- Canaux → Pas d’ATP, diffusion simple (passif)
Qu’est-ce que la pompe Na⁺/K⁺ ATPase et quel est son rôle ?
C’est une pompe ionique membranaire qui utilise l’ATP pour transporter 3 Na⁺ hors de la cellule et 2 K⁺ à l’intérieur, maintenant ainsi les gradients ioniques, le volume cellulaire et l’excitabilité cellulaire.
Quelle est la structure de la pompe Na⁺/K⁺ ATPase ?
Elle est composée de 3 sous-unités :
- α (catalytique) → Liaison aux ions, à l’ATP et aux cardiotoniques.
- β (stabilisatrice) → Assure la structure et le transport à la membrane.
- γ (FXYD) (régulatrice) → Modifie l’affinité pour les ligands.
Comment fonctionne la pompe Na⁺/K⁺ ATPase ?
1- Fixation de 3 Na⁺ intracellulaires → Phosphorylation de la pompe avec ATP.
2- Changement de conformation → Expulsion du Na⁺ hors de la cellule.
3- Fixation de 2 K⁺ extracellulaires → Déphosphorylation de la pompe.
4- Retour à l’état initial → Entrée du K⁺ dans la cellule.
Quels sont les effets de l’inhibition de la pompe Na⁺/K⁺ ATPase ?
- Accumulation de Na⁺ dans la cellule.
- Activation de l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ (NCX) → Augmentation du Ca²⁺ intracellulaire.
- Effet inotrope positif (augmentation de la contraction cardiaque).
Quels médicaments inhibent la pompe Na⁺/K⁺ ATPase et pourquoi ? //NE//
- Digoxine, ouabaïne (glucosides cardiotoniques).
- Inhibition de la pompe augmente le Ca²⁺ intracellulaire, renforçant la contraction cardiaque → Utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque.
Pourquoi la pompe Na⁺/K⁺ ATPase est-elle essentielle à l’organisme ?
- Le potentiel de membrane (cellules excitables).
- L’équilibre hydrique et ionique (régulation osmotique).
- La réabsorption du Na⁺ et de l’eau dans le rein.
Fait un résumé rapide de ce qui concerne la pompe K+/Na+ ATPase
- Pompe active nécessitant de l’ATP
- Régule les concentrations en Na⁺ et K⁺
- Cible pharmacologique majeure en cardiologie
Qu’est-ce que la pompe P-gp (MDR1/ABCB1) et quel est son rôle ?
C’est une pompe à efflux membranaire qui utilise l’ATP pour expulser des xénobiotiques toxiques hors des cellules, limitant ainsi leur accumulation.
Quelle est la structure de la pompe P-gp ?
- 12 domaines transmembranaires (deux fois 6 segments).
- 3 sites de liaison aux substrats (ex. anthracyclines, colchicine, progestérone).
- 2 domaines de liaison à l’ATP (Nucleotide Binding Domains, NBD), essentiels pour son fonctionnement.
Comment fonctionne la pompe P-gp ?
1- Le substrat se lie à la pompe depuis le cytoplasme.
2- Fixation de 2 ATP → Changement de conformation du récepteur.
3- Éjection du substrat vers l’extérieur de la cellule.
4- Hydrolyse de l’ATP → Retour à l’état initial.
Où trouve-t-on la pompe P-gp dans l’organisme ?
- Intestin → Réduit l’absorption des xénobiotiques.
- Foie et rein → Favorise l’excrétion des substances toxiques.
- Barrière hémato-encéphalique → Protège le cerveau en limitant l’entrée de certains médicaments.
Quel est le lien entre la P-gp et la résistance aux médicaments ?
- Surexpression de la P-gp dans certains cancers (colon, foie, rein, lymphomes).
- Expulse les médicaments anticancéreux hors des cellules, causant une résistance aux traitements (MDR phenotype).
Quels sont les effets de l’inhibition ou de l’induction de la P-gp ?
🔴 Inhibition de la P-gp → ↑ Pénétration et biodisponibilité des médicaments, ↓ excrétion.
🟢 Induction de la P-gp → ↓ Pénétration et biodisponibilité, ↑ excrétion des médicaments.
Fait un résumé rapide en ce qui concerne la pompe P-gp (MDR1/ABCB1)
- Pompe ATP-dépendante à efflux
- Joue un rôle clé dans la protection contre les xénobiotiques
- Impliquée dans la résistance aux médicaments en oncologie
Qu’est-ce que la pompe à protons (H⁺/K⁺ ATPase) et quel est son rôle ?
C’est une pompe ionique membranaire située dans les cellules pariétales de l’estomac. Elle utilise l’ATP pour échanger H⁺ contre K⁺, permettant la sécrétion d’acide chlorhydrique (HCl) dans l’estomac
Comment est régulée l’activité de la pompe à protons ?
- Histamine (via les récepteurs H₂ des cellules pariétales).
- Gastrine (via les cellules G).
- Acétylcholine (via stimulation vagale des récepteurs muscariniques).
Quelle est la structure de la pompe à protons ?
- Sous-unité α (10 segments transmembranaires, activité ATPase).
- Sous-unité β (stabilisation du complexe enzymatique).
Quel est le mécanisme d’action de la pompe à protons ?
1- Échange H⁺ contre K⁺ au prix d’une hydrolyse d’ATP.
2- Maintien du pH acide de l’estomac (~1-2).
3- Régulation hormonale par histamine, gastrine et acétylcholine.
Comment fonctionnent les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ?
Ex. Oméprazole (Losec®), esoméprazole, pantoprazole.
Sont des promédicaments activés en milieu acide.
Se transforment en sulfénamides, se lient de façon irréversible à la pompe et bloquent la sécrétion d’HCl.
Pourquoi les inhibiteurs de la pompe à protons ont-ils un effet prolongé ?
- Leur liaison à la pompe est irréversible.
- Une nouvelle synthèse de la pompe est nécessaire pour récupérer la fonction de sécrétion acide.
Fait un résumé rapide de le la pompe à proton
- Pompe ATP-dépendante qui maintient le pH acide de l’estomac
- Régulée par histamine, gastrine et acétylcholine
- IPP inhibent de façon irréversible la pompe pour traiter les ulcères et le reflux gastro-œsophagien
Qu’est-ce que les transporteurs sans activité ATPasique ?
systèmes de transport ionique qui utilisent l’énergie des gradients de concentration plutôt que l’ATP.
Unidirectionnels : Transporteurs, co-transporteurs (symports).
Bidirectionnels : Échangeurs (antiports).
Présents surtout dans les cellules épithéliales.
Qu’est-ce que le co-transporteur Na⁺/K⁺/Cl⁻ (NKCC) et quel est son rôle ?
Co-transporteur cation-chlorure qui permet l’entrée simultanée de 1 Na⁺, 1 K⁺ et 2 Cl⁻ dans la cellule. Il utilise l’énergie des gradients ioniques et est essentiel à la réabsorption tubulaire rénale.
Quelle est la différence entre NKCC-1 et NKCC-2 ?
- NKCC-1 : Présent dans plusieurs tissus, régule l’équilibre ionique.
- NKCC-2 : Spécifique au rein, situé dans l’anse de Henlé, assure la réabsorption du Na⁺, K⁺ et Cl⁻.
Comment fonctionne le co-transporteur Na⁺/K⁺/Cl⁻ (NKCC-2) ?
1- Transporte 1 Na⁺, 1 K⁺ et 2 Cl⁻ dans la cellule épithéliale du néphron.
2- Utilise le gradient de Na⁺ (créé par la Na⁺/K⁺ ATPase).
3- Cl⁻ diffuse vers le sang, K⁺ retourne dans la lumière tubulaire.
4- Essentiel à la réabsorption rénale, cible des diurétiques de l’anse.
Quel est le rôle de l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ (NCX) ?
NCX régule la concentration de Ca²⁺ intracellulaire en échangeant 1 Ca²⁺ contre 3 Na⁺ selon le gradient de Na⁺. Il est présent dans le cœur, le rein et le cerveau.
Comment fonctionne NCX ?
1- Mode normal → Sortie de Ca²⁺ et entrée de 3 Na⁺ (gradient de Na⁺ favorise l’expulsion du Ca²⁺).
2- Mode inversé (si Na⁺ intracellulaire trop élevé) → Entrée de Ca²⁺ et sortie de Na⁺.
3- Transport passif (utilise le gradient ionique, sans ATP).
