UA 1 - Chapitre 2 Flashcards
Les agonistes et les antagonistes ont quels cibles ?
récepteurs
Quels sont les 3 types de récepteurs
- Récepteur lié à une enzyme
- Récepteur lié à un canal ionique
- Récepteur lié à une protéine G
Quels sont les 4 caractéristiques des agonistes ?
- Molécule liant à un récepteur d’une cellule et induisant une réponse
- mime l’action d’un ligand endogène
- agoniste peut être complet, partiel ou inverse
- induit souvent un changement de conformation dans un récepteur
Défini un antagoniste de récepteur
Une molécule interagissant avec un récepteur membranaire et
bloquant ou diminuant l’effet physiologique du ligand naturel (endogène)
C quoi la différence entre un antagoniste compétitif et non compétitif ?
Un se lie sur le site du substrat (competition to occupy the same site) et l’autre se lie ailleurs
C’est quoi un modulateur allostérique
- molécule qui agit sur un site allostérique d’un récepteur. Peut augmenter ou diminuer la réponse d’un récepteur à unligand naturel ou à un agoniste.
- c pas compétitif, c pas le binding site
Quelle est la conséquence d’avoir une molécule trop grande en bioisostérie ?
Il est complexe d’y apporter des modication à un encroit précis sans affecter un autre groupe fonctionnel de la molécule
Quels sont les deux types d’inhibiteurs compétitif ?
- non-covalents réversible
- covalents-irréversibles (suicide)
Pq dit-on qu’un médicament doit être bioactif pour être bon ?
Les molécules peuvent être biologiquement actives (produire une réponse) ou biologiquement inertes
(ne pas produire de réponse).
Un médicament actif:
- possède groupement fonctionnels complémentaires à site actif
- possède une forme & taille complémentaire à sa cible
Comment nomme-t-on la propriété qui permet au médicament de résister aux variation de pH du tractus GI
La stabilité chimique
Quels facteurs peuvent influencer l’atteignation de la cible d’un médicament ?
- solubilité
- lipophilie
- charge
- surface polaire
- taille
- liaisons aux protéines
Comment mesurer la solubilité aqueuse ?
- mesurée dans un tampon
On vise une valeur > 0,1 mg/mL
Comment on mesure la lipophilicité ?
LogP
On vise une valeur < 3 pcq on veut pas qqch trop hydrophobe
Pourquoi on choisirait d’utiliser le PAMPA au lieu de l’Essai CACO-2 afin de mesurer la perméabilité ?
C’est plus simple, plus rapide et moins coûteux
Quels sont les 4 critères décrivant la majorité des substances actives oralement biodisponibles ?
- LogP < 5
- # atomes donneurs ponts H < 5
- # atomes accepteurs ponts H < 10
- Masse molaire < 500 g/mol
pas trop grand, pas trop polaire; on veut que ca passe dans les cells
C’est quoi le bénéfique de la liaison des composés chimiques à l’albumine ?
Protège susbtances actives contre une biotransformation et une excrétion trop rapide
De quel facon la liaison à l’albumine peut être nuisible ?
Elle peut empecher une substance active d’atteindre sa cible
Que indique la mesure de la “Forte affinité pour la cible” (IC50)
la mesure de l’IC50 est une condition pour qu’un ingrédient actif soit validé in vitro ou in vivo.
Forte affinité signifie que les concentrations auxquelles le médicament est efficace sont assez basses
Quels sont les 6 étapes pour créer les courbes dose-réponses?
1- Choisir la cible
2- Choisir système modèle approprié
3- Préparer dilutions en série du médicament
4- Ajouter le médicament à différentes concentrations dans le système modèle
5- Mesurer la réponse
6- Tracer la courbe dose-réponse
Sur une courbe de liaison (Binding & vs concentration ligand), que représente graphiquement le point Kd (constante d’affinité?)
Le point où 50% du ligand est lié (50% du ligand naturel est déplacé)
Si on compare deux courbes d’activation, que indique un IC150% > IC2 50% en ce qui concerne les deux molécules ?
La molécule 2 a une puissance supérieure à la molécule 1 (un IC50 bas indique puissance)
Que indique un IC50
La concentration de la molécule étudiée au point où l’activité a diminué de
moitié (50% d’inhibition)
(sur une courbe inhibition & à distinguer du EC50 de l’activitation)
À quels deux niveaux peut on cibler des récepteurs ?
- Spécifique à un récepteur de l’organisme
- Viser Cellule/tissu spécifique
Pq c important de faire un contre-essaimettant sur une ou plusieurs biomolécules pour la création d’un bon médicament ?
On veux pas affecter d’autres biomolécules qui ont des poches de liaisons similaires
Que fait-on pour prévenir les interactions médicamenteuses les plus fréquentes ?
Essais d’inhibition afin de s’assurer que les médicaments ne sont pas des inhibiteurs des CYPs.
Quelle est la valeur optimale de l’IC50 pour s’assurer qu’un médicament n’est pas inhibiteur des CYPs ?
IC50 > 30 uM
Pourquoi veut-on une fenêtre thérapeutique large ?
Pour minimiser le risque de surdosage
Comment compute l’index thérapeutique ?
LD50/ED50
LD50 = dose léthale médiane
ED50 = dose efficace médiane
Pourquoi on favorise souvent un effet durable pour un médicament ?
On veut avoir moins de doses à administrer (minimiser les oublies)
Les modifications chimiques peuvant être apportés à un composé dans le but de réduire la clairance globale sont catégorisés dans quels types ?
- augmenter résistance à la dégradation
- augmenter affinité de liaison au site cible
- augmenter volume de distribution
Quels sont les principaux facteurs physicochimiques affectant la clairance rénale d’un médicament ?
- Taille moléculaire
- Ionisation (pKa)
- Liaisons aux protéines plasmatiques
- LogP/LogD
Pour les (ant)agonistes et inhibiteurs compétitifs, comment réverser l’effet ?
Élimination de concentration du principe actif proche de la cible
Les antidotes agissent par quels 2 mécanismes ?
- PK
- PD
Quelle est l’influence de la taille moléculaire sur la clairance rénale d’un médicament ?
Les molécules < 60 kDa sont filtrées, tandis que celles > 60 kDa, comme l’albumine, ne le sont pas.
Pourquoi les médicaments ionisés ont-ils une clairance rénale plus élevée ?
Les médicaments ionisés ne sont pas réabsorbés et sont donc excrétés.
Comment le LogP/LogD influence-t-il la clairance rénale ?
Les molécules lipophiles sont réabsorbées, ce qui réduit la clairance.
Comment la liaison aux protéines plasmatiques affecte-t-elle la clairance rénale ?
Seule la fraction libre est filtrée, donc une forte liaison diminue la clairance.
Quelles molécules sont généralement réabsorbées passivement dans les tubules rénaux ?
Les molécules très lipophiles.
Quelles sont les deux façons principales de rendre l’effet d’un médicament réversible ?
- Élimination du principe actif (agonistes/inhibiteurs compétitifs).
- Régénération des enzymes si liaison covalente.
Donne un exemple d’un médicament avec un effet irréversible compensé par la régénération d’enzymes.
Les IPP (inhibiteurs de la pompe à protons), qui inactivent les H+/K+ ATPases
Quels types de médicaments nécessitent souvent un antidote ?
Médicaments à faible index thérapeutique (warfarine, héparine, digoxine) ou à haut risque de mésusage (opioïdes)
Donne un exemple d’antidote agissant par un mécanisme pharmacodynamique.
La naloxone, un antagoniste compétitif des récepteurs opioïdes (e.g. fentanyl)
Comment fonctionne DigiFab pour traiter une overdose de digoxine ?
Pharmacocinétique (PK) : DigiFab se lie à la digoxine dans le sang, formant un complexe éliminé par les reins.
Quelles sont les trois grandes étapes du développement d’un médicament ?
- Découverte et recherche préclinique (2-5 ans).
- Développement préclinique (1-3 ans).
- Essais cliniques (4-7 ans).
Quel est l’objectif principal de la phase I des essais cliniques ?
Évaluer l’innocuité et déterminer le dosage.
Quels mécanismes assurent l’innocuité durant la recherche préclinique ?
- Sélectivité in vitro envers la cible (récepteur précis)
- Absence de toxicité cellulaire in vitro (no tue pas la cellule)
- Absence de toxicité grave in vivo (n’endommage pas des organes)
Quelle est la définition élargie d’un médicament selon le chapitre 2 (6 rôles)?
Un médicament peut prévenir (vaccins), guérir (antibiotiques), améliorer un pronostic (diabète, asthme), corriger un facteur de risque (hypertension), modifier une fonction (contraception) ou permettre un diagnostic (produits de contraste).
PGACMD
Quels sont les deux composants principaux des médicaments et leurs rôles respectifs ?
- Substances actives : responsables de l’effet thérapeutique.
- Excipients : composants non actifs utilisés pour stabiliser, diluer ou faciliter l’administration du médicament.
Cite les types de cibles thérapeutiques possibles d’un médicament.
- Enzymes
- Récepteurs
- Canaux ioniques
- ADN
- autres ?
Quelle est la différence entre un agoniste et un antagoniste d’un récepteur ?
- Agoniste : stimule une réponse en mimant une substance endogène.
- Antagoniste : bloque ou réduit l’effet d’une substance endogène.
Quelles sont les 10 propriétés d’un bon médicament ?
Réponse :
- Bioactif
- Synthèse économiquement possible
- Stabilité chimique
- Peut atteindre sa cible
- Forte affinité pour la cible
- Haute sélectivité envers la cible
- Interactions médicamenteuses limitées
- Indice thérapeutique large
- Effet durable
- Effet réversible
Quels tests permettent de mesurer la perméabilité membranaire d’un composé ?
- Essai Caco-2 : utilise des cellules vivantes pour évaluer diffusion et transport actif.
- PAMPA : évalue la perméabilité passive à travers une membrane lipidique synthétique.
Pourquoi un médicament à faible index thérapeutique nécessite-t-il une attention particulière ?
Car il y a une faible marge entre la dose efficace et la dose toxique, augmentant le risque de surdosage ou d’effets indésirables.
