Tuto 5 - Métabolisme phosphocalcique Flashcards
Quelle est l’histologies des parathyroïdes?
Composées de cellules épithéliales:
- Cellules principales (chief): sécrètent la majorité de la PTH
- Cellules oxyphiles: fonction obscure, peu ou pas de sécrétion
Décrire l’embryologie des parathyroïdes.
Proviennent des bourgeons endodermiques originant des 3e et 4e fentes branchiales de l’embryon
- Les inférieurs proviennent des 3e poches branchiales et migrent ensuite vers le bas
Décrire la synthèse de la PTH.
- Dans les ribosomes des cellules principales de la parathyroïde
- Gène su rle choromosome 11 qui code pour une préprohormone
- Clivé en prohormone, puis en hormone qui est stockée dans véricules de sécrétion
Quel est le métabolisme de la PTH?
- Demi-vie circulante très courte (2-4 minutes)
- Métabolisée par le foie et les reins
- Excrété par la filtration glomérulaire (peut s’accumuler en IR)
Quels sont les facteurs stimulants et inhibant la sécrétion de PTH?
Stimulants:
- Hypocalcémie
- Hyperphosphatémie (indirectement via liaison avec calcium donc ↓ calcémie)
Inhibants:
- Hypercalcémie (via CaSR)
- Vitamine D 1,25 OH (inhibe la transcription du gène de la PTH (fb négatif)
- Hypermagnésiémie
- Hypomagnésiémie intracellulaire sévère (nuit à l’exocytose)
Comment la sécrétion de PTH est-elle régulée par le calcium?
Le taux de Ca2+ ionisé (non lié) dans le sang est le déterminant le plus important pour la régulation de la sécrétion de PTH.
- Changements détectés par CaSR sur cellules principales (calcium-sensing recepteur)
o récepteur lié à une protéine G auquel se lie le calcium
o stimulation du récepteur par hypercalcémie supprime la sécrétion de PTH
→ entraîne ↑ du calcium intracellulaire qui inhibe libération de PTH (c’est le contraire de d’habitude, normalement Ca2+ stimule exocytose)
o récepteur CaSR est aussi présent dans d’autres tissus
→ cerveau, peau, plaques de croissance, intestin, estomac, cellules C de la thyroïde (entraîne sécrétion calcitonine)
- Hypocalcémie stimule plusieurs éléments a/n de la parathyroïde
o effet le plus rapide (minutes): sécrétion d’hormones préformées
o en quelques heures: stimule transcription du gène et synthèse PTH
o si hypocalcémie persistante: hyperplasie cellulaire et ↑ masse parathyroïde
Décrire les récepteurs à PTH et leur mécanisme d’action cellulaire.
Il y a deux récepteurs pour la PTH chez l’hymain. Ces récepteurs sont situés dans des tissus spécifiques et peuvent activer une multiplicité de seconds messagers,d’où l’effet sur plusieurs voies métaboliques.
- Récepteur PTH-1 (PTH/PTHrP)
o récepteur couplé à une protéine G activant adénylyl cyclase (↑AMPc)
o lie la PTH et la PTHrP avec affinité égale
- Récepteur PTH-2
o récepteur couplé à une protéine G activant adénylyl cyclase (↑AMPc)
o lie seulement la PTH
o surtout exprimé dans le cerveau, le pancréas et les testicules
Quels sont les trois principaux organes cibles de la PTH?
Os, muqueuse intestinale (via la vitamine D) et les riens.
Décrire la phase rapide de la résorption osseuse produite par la PTH.
Phase rapide (minutes): réabsorption de sels phosphocalciques
- PTH active la pompe calcique située a/n du système mebranaire ostéocytique
- Entraîne absorption des sels phosphocalciques (cristaux amorphes) situés a/n du fluide osseux vers le milieu extracellulaire
Décrire la phase lente de la résorption osseuse produite par la PTH.
Phase lente (heures-jours): résorption de l’os comme tel
Activation du remodelage osseux et proligération des cellules osseuses
- ostéoclastes n’ont pas de récepteurs à PTH et l’effet est donc indirect via ostéoblastes
- liaison de la PTH aux ostéoblastes modifie la libération de cytokines par ceux-ci
o OPGL (RANKL): se lie au RANK exprimé sur les ostéoclastes:
→ stimule différenciation pré-ostéoclastes + activation des ostéoclastes
→ stimulé par PTH et la vitamine D
o OPG: se lie au OPGL et inhibe son interaction avec le RANK
→ mécanisme d’opposition à la PTH
→ stimulé par l’oestrogène
→ inhibé par la PTH
Quels sont les effets bénéfiques pour l’os de l’exposition intermittente à la PTH?
- Exposition continue: résorption osseuse avec déminéralisation de l’os
- Administration thérapeutique intermittente: élévation de la PTH pendant 1-2 heures chaque jours: stimulation plus importante de la formation d’os que de la résorption (surtout a/n de l’os trabéculaire): bénéfique pour réduire le risque de fracture.
Quels sont les effets de la PTH sur la réabsorption rénale de calcium et de phosphate? Quels sont les effets sur les autres ions?
- ↑ réabsorption rénale de Ca2+: ↓ calciurie
o stimule résorption de Ca2+ surtout a/n du tubule contournée distal
o tend à causer hypercalcémie - ↓ de la réabsorption rénale de phosphate: ↑ phosphaturie
o surtout a/n du tubule proximal via ↓ cotransporteur Na+-PO4-
o effet majeur sur la phosphaémie (tend à causer hypophosphatémie)
o permet d’éviter une hyperphosphatémie qui entraînerait précipitation du phosphate avec calcium qui altérerait l’effet hypercalcémiant de la PTH
Autres ions: - ↑ réabsorption Mg
- ↓ réabsorption bic (tend à causer acidose métabolique hyperchlorémique)
Quel est l’effet de la PTH dans l’activation de la vitamine D a/n rénal?
- Stimule la production rénale de vitamine D 1,25-OH (forme active)
o car stimule la 1-alpha-hydroxylase - Dit D 1,25-OH permet ensuite d’augmenter l’absorption intestinale de Ca2+ en phosphate
Qu’est-ce que la PTHrP?
PTH related peptide.
- Peptide possédant homologie structurelle et fonctionnelle significative avec la PTH
- Produite par la plupart des cellules du corps (cerveau, pancréas, coeur, poumon, tissu mammaire, placenta, cellules endothéliales, muscle lisse)
- Capable de lier le récepteur PTH-1
Quel est le rôle physiologique de la PTHrP?
- Pas vraiment de rôle important dans l’homéostasie du calcium
- Surtout des actions locales plutôt que systémiques
- Module de manière paracrine/autocrine le métabolisme osseux chez le foetus et l,adulte (nécessaire pour le développement normal et la minéralisation des chondrocytes)
- Régulateur du transport placentaire du calciu
- Régulation du développement des glandes mammaires
Quel est le rôle de la PTHrP dans les cancers?
Responsable des hypercalcémies chez patients avec néoplasie.
- Sécrétion abondante par tumeurs malignes
- Surtout tumeurs à cellules squameuses et les carcinomes rénaux
- Syndrome qui ressemble à l’hyperparathyroïdie, mais sans élévation de la PTH.
Qu’est-ce que la calcitonine?
- Hormone peptidique sécrétée par les cellules C (parafolliculaires) de la thyroïde
- Sécrétion sous contrôle du calcium ionisé sanguin (via CaSR)
o hypercalcémie stimule sa sécrétion
Quels sont les effets théoriques et le rôle physiologique de la calcitonine?
Effets théoriques:
- Inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique (↓ Ca2+ et PO4)
- Inhibition de l’absorption du calcium a/n de la membrane ostéocytique
- ↓ formation ostéoclaste (fini par ↓ ostéoblaste aussi donc annule l’effet: effet transitoire)
- ↑ excrétion rénale de phosphate et de calcium (mineur)
Rôle physiologique: pas vraiment de rôle physiologique chez l’adulte sain. Aucun impact du déficit ou de l’excès de calcitonine
Quelle est l’importance clinique de la calcitonine?
- Marqueur tumoral pour le carcinome médullaire thyroïdien
- Utilisation thérapeutique (calcitonine de saumon qui est 10-100x plus puissante)
o traitement aigu des fractures vertébrales (effet analgésique)
o traitement adjuvant de l’hypercalcémie sévère et de la maladie de Paget
Décrire la synthèse cutanée de vitamine D.
- Clivage photochimique du 7-déhydrocholestérol (substance normale a/n de la peau) par rayons UV
- Entraîne production de vitamine D3 (cholécalciférol) qui est absorbée directement dans le sang
- Production varie selon exposition au soleil, la pigmentation de la peau, l’âge de la peau
o ↓ par mélanine (chez les noirs), écrans solaires, pays nordiques, durant l’hiver.
Décrire l’apport alimentaire de vitamine D comme source.
- Source végétale: vitamine D2, source animale: vitamine D3
- Produits fortifiés (laitiers, céréales), huile de poisson, jaunes d’oeuf
- Absorbé au niveau de L’intestin grêle grâce aux sels biliaires (vitamine liposoluble ADEK)
Décrire le transport de la vitamine D
- Vitamine D et ses métabolites sont formetement liés aux protéines
o DBP (vitamin-D binding protein): alpha-globuline synthétisée par le foie (85%)
o albumine (15%)
o 0,03% circule sous forme libre - Permet d’allonger la demi-vie de la 25-OH-D pour lui permettre de se rendre aux reins
- Vitamine D25(OH): principale forme circulante
Décrire l’activation hépatique de la vitamine D.
- Hydroxylation de la vitamine D en 25-(OH)-D
o par l’enzyme vit-D 25-hydroxylase - Rétro-inhibition par la 25(OH)-D
o permet de réguler la concentration de 25(OH)D dans el plasma pour éviter l’action excessive lorsque l’ingestion est augmentée
o permet le stockage de vitamine D non hydroxylée dans le foie pendant plusieurs mois - 25(OH)-D est la principale forme circulante de vitamine D
o 88% lié à DBP
o Demi-vie 2-3 semaines (↓↓↓ si ↓ DBP comme dans syndrome néphrotique)
Décrire l’activation rénale de la vitamine D.
- Hydroxylation de la 25-OH-D en 1,25-(OH)2-D (la forme active de la vitamine D)
- Via l’enzyme 1-alpha-hydroxylase surtout présente a/n des tubules rénaux proximaux
o stimulée par PTH, hypophosphatémie et IGF-1
o inhibée par hypercalcémie, FGF23 et 1,25(OH)2-D - 1alpha-hydroxylase peut être produite par macrophages associés aux lymphoes et granulomes
o cette production est stimulée par des cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha)
o cette production n’est PAS régulée par la 1,25-(OH)D, ni le calcium
o explique hypercalcémie chez patients avec sarcoïdose et lymphome
o cette hypercalcémie peut être traitée avec des glucocorticoïdes (↓ cytokinse)
Décrire l’inactivation et le recyclage de la vitamine D.
- Inactivation par la 24-hydroxylase (enzyme présente dans presque tous les tissus)
o stimulée par 1,25(OH)2-D (auto-limitation de l’action biologique)
o produit 1,24-25(OH)3-D
Quels sont les récepteurs et le mécanisme d’action de la vitamine D?
Type:
- Récepteur nucléaire actif sans ligand
- Exprimé dans la plupart des cellules du corps
Mécanisme d’action:
- Liasion de la vitamine D entraîne hétérodimérisation avec le récepteur rétinoïde X (RXR)
- Affinité avec différents métabolites:
- 1,25-OH2-D a 1000x plus d’affinité avec ce récepteur que les autres formes de vit D, ce qui explique leur puissance/activité biologique relative
Effets non génomiques:
- Certains effets rapides de la vitD semblent être médiés par des récepteurs membranaires
Quels sont les effets physiologiques de la vitamine D?
Absorption intestinale de calcium et de phosphate
- ↑ synthèse calbindine intestinale (en 2 jours, effet prolongé plusieurs semaines)
- ↑ expression des transporteurs intestinaux du calcium TRPV5 et TRPV6
Effets sur les reins:
- ↑ réabsorption calcium et phosphate
Effets sur l’os:
- Nécessaire à la minéralisation normale des os (surtout à faible dose)
o promeut différenciation des ostéoblastes
o procure quantité suffisante de calcum et de phosphore
- Stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes (surtout à haute dose)
o en stimulant expression du RANKL par ostéoblastes
Rétro-FB que la parathyroïde:
- Inhibe synthèse de la PTH
- Effets antiprolifératifs (↓ hyperplasie)
Autres effets:
- Effets antiprolifératifs sur plusieurs types de cellules
o kératinocytes, cellules cancéreuses du sein et de la prostate
- Effets sur le système immunitaire
Quelle est l’importance de la régulation du calcium?
Le maintien d’un niveau constant de calcium sérique est extrèemement important pour:
- Contraction des muscles squelettiques, cardiaques, lisse (couplage excitation-contraction)
- Transmission des influx nerveux
- Agrégation plaquettaire
- Coagulation
- Sécrétion des hormones par exocytose
Quelle est la distribution normale du calcium?
- 99% dans le squelette
o stabilité mécanique
o réservoir pour maintenir taux sérique constant - 1% intracellulaire
- 0,1% dans liquide extracellulaire (calcémie normale = 2,2-2,6 mmol/L)
o 41% lié aux protéines (ne peut pas diffuser)
o 9% lié aux anions (citrate et phosphate)
o 50% ionisé (c’est la partie qui est active et régulée)
Décrire l’absorption intestinale de calcium.
Implique deux moyens:
- Absorption passive (paracellulaire)
o environ 5% e l’apport
- Absorption active (transcellulaire)
o varie de 20-70% de l’apport
o via canaux ioniques spécifiques (TRPV5 et TRPV6): expression ↑ par 1,25(OH)-D
o au niveau du duodénum et jéjunum
Facteurs qui modulent l’absorption intestinale:
- Vitamine D (+++)
- Acide astrique (↓ chez sujets achlorydriques)
- Capacité à cliver clacium de la nourriture (↓ dans insuffisance pancréatique ou biliaire)
Décrire l’excrétion de calcium.
Fèces:
- Calcium non absorbé + calciu sécrété dans les sécrétions GI
- Représente un total d’environ 90% du calcium ingéré quotidiennement
Rénale:
- La fration non liée aux protéines du calcium sérique est filtrée par le glomérule
- 99% du calcium filtré est réabsorbé
o tubule proxmal (65%): passif en paracellulaire (selon réabsorption NaCl)
→ ↑ pas diurétiques thiazidiques (déplétion en Na induit ↑ réabsorption NaCl)
o environ 10% du calcium ingéré quotidiennement est excrété dans l’urine
Quels sont les besoins nutritionnels de calcium?
- 1000 mg/jour
- 1200 mg/jour pour les femmes >50 ans et les hommes >70 ans
- Retrouvé dans les produits laisiers, sardines et saumon
Quels sont les besoins nutritionnels en vitamine D?
- 600U/jour
- 800U/jour pour les >70 ans
Sources: - Produits laitiers enrichis
- Poissons gras
- Oeufs
- Champignons shitake
Quelle est la distribution du phosphore dans le corps?
- 85% dans les minéraux osseux
- 14% intracellulaire
- 1% extracellulaire (dont 12% est lié à des protéines): principalement HPO42- et H2PO4-
o joue un rôle de tampon
Décrire l’absorption de phosphate.
- Absorption efficace (65%) dans l’intestin même en l’absence de vitamine D
- Peut être augmentée (jusqu’à 85-90%) par mécanismes actifs stimulés par 1,25-OH-D
o activation de cotransporteurs Na-PO4 - Inhibée par sels de calcium ou chlorydrate de sévélamer (résine)
Décrire l’excrétion rénale de phosphate.
- Proportionnelle à l’apport
- Se fait principalement a/n tu tubule priximal (cotransporteurs Na+/PO4)
o inhibée par PTH (rapidement) et FGF23
o aussi inhibée par hypocalcémie, hypomagnésiémie,
o augmentée par vit D
Décrire la régulation du phosphore.
- Hypophosphatémie stimule activation 1,25-OH-D
o 1,25-OH-D stimule absorption intestinale et réabsorption rénale - Hyperphosphatémie entraîne ↓ calcémie entraîne ↑ PTH
o PTH stimule l’excrétion rénale du phosphore.
Décrire la distribution et l’absorption du magnésium.
Distribution: - 50% dans les os - 49% intracellulaire - 1% extracellulaire o 30% lié aux protéines o 15% lié faiblement au phosphate et autres anions Absorption: - Jéjunum et iléon - Stimulée par 1,25-OH-D
Décrire l’excrétion rénale de magnésium.
Réabsorption rénale est le principal point de contrôle du magnésium
- 20% au tubule proximal
- 60% au niveau de l’anse ascendante de Henle
o voie paracellulaire
o nécessite lumière électropositive créée par réabsorption NaCl
- 5-10% au niveau du tubule contourné distal
o stimulé par PTH
o inhibé par hypercalcémie et hypermagnésémie
Quelle est la composition de l’os?
Phase minérale (65%)
- Hydroxyapatite faiblement cristalline (calcium et phosphate)
- Déposé initialement en étroite relation avec les fibres de collagène
- Apporte la résistance à la compression
- Aussi, présence de sels amorphes rapidement mobilisable si hypocalcémie (tampon)
- Ne précipite pas dans le reste du corps car présence d’inhibiteurs (pyrophosphate)
Matrice organique (35%)
- 90-95% de collagène de type I
- Protéines autres (protéoglycans, albumine, etc.)
- Apporte résistance à la tension
Comment peut-on mesure l’activité des ostéoblastes?
Avec la phosphatase alcaline
