Tuto 5 - Métabolisme phosphocalcique Flashcards
Quelle est l’histologies des parathyroïdes?
Composées de cellules épithéliales:
- Cellules principales (chief): sécrètent la majorité de la PTH
- Cellules oxyphiles: fonction obscure, peu ou pas de sécrétion
Décrire l’embryologie des parathyroïdes.
Proviennent des bourgeons endodermiques originant des 3e et 4e fentes branchiales de l’embryon
- Les inférieurs proviennent des 3e poches branchiales et migrent ensuite vers le bas
Décrire la synthèse de la PTH.
- Dans les ribosomes des cellules principales de la parathyroïde
- Gène su rle choromosome 11 qui code pour une préprohormone
- Clivé en prohormone, puis en hormone qui est stockée dans véricules de sécrétion
Quel est le métabolisme de la PTH?
- Demi-vie circulante très courte (2-4 minutes)
- Métabolisée par le foie et les reins
- Excrété par la filtration glomérulaire (peut s’accumuler en IR)
Quels sont les facteurs stimulants et inhibant la sécrétion de PTH?
Stimulants:
- Hypocalcémie
- Hyperphosphatémie (indirectement via liaison avec calcium donc ↓ calcémie)
Inhibants:
- Hypercalcémie (via CaSR)
- Vitamine D 1,25 OH (inhibe la transcription du gène de la PTH (fb négatif)
- Hypermagnésiémie
- Hypomagnésiémie intracellulaire sévère (nuit à l’exocytose)
Comment la sécrétion de PTH est-elle régulée par le calcium?
Le taux de Ca2+ ionisé (non lié) dans le sang est le déterminant le plus important pour la régulation de la sécrétion de PTH.
- Changements détectés par CaSR sur cellules principales (calcium-sensing recepteur)
o récepteur lié à une protéine G auquel se lie le calcium
o stimulation du récepteur par hypercalcémie supprime la sécrétion de PTH
→ entraîne ↑ du calcium intracellulaire qui inhibe libération de PTH (c’est le contraire de d’habitude, normalement Ca2+ stimule exocytose)
o récepteur CaSR est aussi présent dans d’autres tissus
→ cerveau, peau, plaques de croissance, intestin, estomac, cellules C de la thyroïde (entraîne sécrétion calcitonine)
- Hypocalcémie stimule plusieurs éléments a/n de la parathyroïde
o effet le plus rapide (minutes): sécrétion d’hormones préformées
o en quelques heures: stimule transcription du gène et synthèse PTH
o si hypocalcémie persistante: hyperplasie cellulaire et ↑ masse parathyroïde
Décrire les récepteurs à PTH et leur mécanisme d’action cellulaire.
Il y a deux récepteurs pour la PTH chez l’hymain. Ces récepteurs sont situés dans des tissus spécifiques et peuvent activer une multiplicité de seconds messagers,d’où l’effet sur plusieurs voies métaboliques.
- Récepteur PTH-1 (PTH/PTHrP)
o récepteur couplé à une protéine G activant adénylyl cyclase (↑AMPc)
o lie la PTH et la PTHrP avec affinité égale
- Récepteur PTH-2
o récepteur couplé à une protéine G activant adénylyl cyclase (↑AMPc)
o lie seulement la PTH
o surtout exprimé dans le cerveau, le pancréas et les testicules
Quels sont les trois principaux organes cibles de la PTH?
Os, muqueuse intestinale (via la vitamine D) et les riens.
Décrire la phase rapide de la résorption osseuse produite par la PTH.
Phase rapide (minutes): réabsorption de sels phosphocalciques
- PTH active la pompe calcique située a/n du système mebranaire ostéocytique
- Entraîne absorption des sels phosphocalciques (cristaux amorphes) situés a/n du fluide osseux vers le milieu extracellulaire
Décrire la phase lente de la résorption osseuse produite par la PTH.
Phase lente (heures-jours): résorption de l’os comme tel
Activation du remodelage osseux et proligération des cellules osseuses
- ostéoclastes n’ont pas de récepteurs à PTH et l’effet est donc indirect via ostéoblastes
- liaison de la PTH aux ostéoblastes modifie la libération de cytokines par ceux-ci
o OPGL (RANKL): se lie au RANK exprimé sur les ostéoclastes:
→ stimule différenciation pré-ostéoclastes + activation des ostéoclastes
→ stimulé par PTH et la vitamine D
o OPG: se lie au OPGL et inhibe son interaction avec le RANK
→ mécanisme d’opposition à la PTH
→ stimulé par l’oestrogène
→ inhibé par la PTH
Quels sont les effets bénéfiques pour l’os de l’exposition intermittente à la PTH?
- Exposition continue: résorption osseuse avec déminéralisation de l’os
- Administration thérapeutique intermittente: élévation de la PTH pendant 1-2 heures chaque jours: stimulation plus importante de la formation d’os que de la résorption (surtout a/n de l’os trabéculaire): bénéfique pour réduire le risque de fracture.
Quels sont les effets de la PTH sur la réabsorption rénale de calcium et de phosphate? Quels sont les effets sur les autres ions?
- ↑ réabsorption rénale de Ca2+: ↓ calciurie
o stimule résorption de Ca2+ surtout a/n du tubule contournée distal
o tend à causer hypercalcémie - ↓ de la réabsorption rénale de phosphate: ↑ phosphaturie
o surtout a/n du tubule proximal via ↓ cotransporteur Na+-PO4-
o effet majeur sur la phosphaémie (tend à causer hypophosphatémie)
o permet d’éviter une hyperphosphatémie qui entraînerait précipitation du phosphate avec calcium qui altérerait l’effet hypercalcémiant de la PTH
Autres ions: - ↑ réabsorption Mg
- ↓ réabsorption bic (tend à causer acidose métabolique hyperchlorémique)
Quel est l’effet de la PTH dans l’activation de la vitamine D a/n rénal?
- Stimule la production rénale de vitamine D 1,25-OH (forme active)
o car stimule la 1-alpha-hydroxylase - Dit D 1,25-OH permet ensuite d’augmenter l’absorption intestinale de Ca2+ en phosphate
Qu’est-ce que la PTHrP?
PTH related peptide.
- Peptide possédant homologie structurelle et fonctionnelle significative avec la PTH
- Produite par la plupart des cellules du corps (cerveau, pancréas, coeur, poumon, tissu mammaire, placenta, cellules endothéliales, muscle lisse)
- Capable de lier le récepteur PTH-1
Quel est le rôle physiologique de la PTHrP?
- Pas vraiment de rôle important dans l’homéostasie du calcium
- Surtout des actions locales plutôt que systémiques
- Module de manière paracrine/autocrine le métabolisme osseux chez le foetus et l,adulte (nécessaire pour le développement normal et la minéralisation des chondrocytes)
- Régulateur du transport placentaire du calciu
- Régulation du développement des glandes mammaires
Quel est le rôle de la PTHrP dans les cancers?
Responsable des hypercalcémies chez patients avec néoplasie.
- Sécrétion abondante par tumeurs malignes
- Surtout tumeurs à cellules squameuses et les carcinomes rénaux
- Syndrome qui ressemble à l’hyperparathyroïdie, mais sans élévation de la PTH.
Qu’est-ce que la calcitonine?
- Hormone peptidique sécrétée par les cellules C (parafolliculaires) de la thyroïde
- Sécrétion sous contrôle du calcium ionisé sanguin (via CaSR)
o hypercalcémie stimule sa sécrétion
Quels sont les effets théoriques et le rôle physiologique de la calcitonine?
Effets théoriques:
- Inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique (↓ Ca2+ et PO4)
- Inhibition de l’absorption du calcium a/n de la membrane ostéocytique
- ↓ formation ostéoclaste (fini par ↓ ostéoblaste aussi donc annule l’effet: effet transitoire)
- ↑ excrétion rénale de phosphate et de calcium (mineur)
Rôle physiologique: pas vraiment de rôle physiologique chez l’adulte sain. Aucun impact du déficit ou de l’excès de calcitonine
Quelle est l’importance clinique de la calcitonine?
- Marqueur tumoral pour le carcinome médullaire thyroïdien
- Utilisation thérapeutique (calcitonine de saumon qui est 10-100x plus puissante)
o traitement aigu des fractures vertébrales (effet analgésique)
o traitement adjuvant de l’hypercalcémie sévère et de la maladie de Paget
Décrire la synthèse cutanée de vitamine D.
- Clivage photochimique du 7-déhydrocholestérol (substance normale a/n de la peau) par rayons UV
- Entraîne production de vitamine D3 (cholécalciférol) qui est absorbée directement dans le sang
- Production varie selon exposition au soleil, la pigmentation de la peau, l’âge de la peau
o ↓ par mélanine (chez les noirs), écrans solaires, pays nordiques, durant l’hiver.
Décrire l’apport alimentaire de vitamine D comme source.
- Source végétale: vitamine D2, source animale: vitamine D3
- Produits fortifiés (laitiers, céréales), huile de poisson, jaunes d’oeuf
- Absorbé au niveau de L’intestin grêle grâce aux sels biliaires (vitamine liposoluble ADEK)
Décrire le transport de la vitamine D
- Vitamine D et ses métabolites sont formetement liés aux protéines
o DBP (vitamin-D binding protein): alpha-globuline synthétisée par le foie (85%)
o albumine (15%)
o 0,03% circule sous forme libre - Permet d’allonger la demi-vie de la 25-OH-D pour lui permettre de se rendre aux reins
- Vitamine D25(OH): principale forme circulante
Décrire l’activation hépatique de la vitamine D.
- Hydroxylation de la vitamine D en 25-(OH)-D
o par l’enzyme vit-D 25-hydroxylase - Rétro-inhibition par la 25(OH)-D
o permet de réguler la concentration de 25(OH)D dans el plasma pour éviter l’action excessive lorsque l’ingestion est augmentée
o permet le stockage de vitamine D non hydroxylée dans le foie pendant plusieurs mois - 25(OH)-D est la principale forme circulante de vitamine D
o 88% lié à DBP
o Demi-vie 2-3 semaines (↓↓↓ si ↓ DBP comme dans syndrome néphrotique)
Décrire l’activation rénale de la vitamine D.
- Hydroxylation de la 25-OH-D en 1,25-(OH)2-D (la forme active de la vitamine D)
- Via l’enzyme 1-alpha-hydroxylase surtout présente a/n des tubules rénaux proximaux
o stimulée par PTH, hypophosphatémie et IGF-1
o inhibée par hypercalcémie, FGF23 et 1,25(OH)2-D - 1alpha-hydroxylase peut être produite par macrophages associés aux lymphoes et granulomes
o cette production est stimulée par des cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha)
o cette production n’est PAS régulée par la 1,25-(OH)D, ni le calcium
o explique hypercalcémie chez patients avec sarcoïdose et lymphome
o cette hypercalcémie peut être traitée avec des glucocorticoïdes (↓ cytokinse)
Décrire l’inactivation et le recyclage de la vitamine D.
- Inactivation par la 24-hydroxylase (enzyme présente dans presque tous les tissus)
o stimulée par 1,25(OH)2-D (auto-limitation de l’action biologique)
o produit 1,24-25(OH)3-D
Quels sont les récepteurs et le mécanisme d’action de la vitamine D?
Type:
- Récepteur nucléaire actif sans ligand
- Exprimé dans la plupart des cellules du corps
Mécanisme d’action:
- Liasion de la vitamine D entraîne hétérodimérisation avec le récepteur rétinoïde X (RXR)
- Affinité avec différents métabolites:
- 1,25-OH2-D a 1000x plus d’affinité avec ce récepteur que les autres formes de vit D, ce qui explique leur puissance/activité biologique relative
Effets non génomiques:
- Certains effets rapides de la vitD semblent être médiés par des récepteurs membranaires
Quels sont les effets physiologiques de la vitamine D?
Absorption intestinale de calcium et de phosphate
- ↑ synthèse calbindine intestinale (en 2 jours, effet prolongé plusieurs semaines)
- ↑ expression des transporteurs intestinaux du calcium TRPV5 et TRPV6
Effets sur les reins:
- ↑ réabsorption calcium et phosphate
Effets sur l’os:
- Nécessaire à la minéralisation normale des os (surtout à faible dose)
o promeut différenciation des ostéoblastes
o procure quantité suffisante de calcum et de phosphore
- Stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes (surtout à haute dose)
o en stimulant expression du RANKL par ostéoblastes
Rétro-FB que la parathyroïde:
- Inhibe synthèse de la PTH
- Effets antiprolifératifs (↓ hyperplasie)
Autres effets:
- Effets antiprolifératifs sur plusieurs types de cellules
o kératinocytes, cellules cancéreuses du sein et de la prostate
- Effets sur le système immunitaire
Quelle est l’importance de la régulation du calcium?
Le maintien d’un niveau constant de calcium sérique est extrèemement important pour:
- Contraction des muscles squelettiques, cardiaques, lisse (couplage excitation-contraction)
- Transmission des influx nerveux
- Agrégation plaquettaire
- Coagulation
- Sécrétion des hormones par exocytose
Quelle est la distribution normale du calcium?
- 99% dans le squelette
o stabilité mécanique
o réservoir pour maintenir taux sérique constant - 1% intracellulaire
- 0,1% dans liquide extracellulaire (calcémie normale = 2,2-2,6 mmol/L)
o 41% lié aux protéines (ne peut pas diffuser)
o 9% lié aux anions (citrate et phosphate)
o 50% ionisé (c’est la partie qui est active et régulée)
Décrire l’absorption intestinale de calcium.
Implique deux moyens:
- Absorption passive (paracellulaire)
o environ 5% e l’apport
- Absorption active (transcellulaire)
o varie de 20-70% de l’apport
o via canaux ioniques spécifiques (TRPV5 et TRPV6): expression ↑ par 1,25(OH)-D
o au niveau du duodénum et jéjunum
Facteurs qui modulent l’absorption intestinale:
- Vitamine D (+++)
- Acide astrique (↓ chez sujets achlorydriques)
- Capacité à cliver clacium de la nourriture (↓ dans insuffisance pancréatique ou biliaire)
Décrire l’excrétion de calcium.
Fèces:
- Calcium non absorbé + calciu sécrété dans les sécrétions GI
- Représente un total d’environ 90% du calcium ingéré quotidiennement
Rénale:
- La fration non liée aux protéines du calcium sérique est filtrée par le glomérule
- 99% du calcium filtré est réabsorbé
o tubule proxmal (65%): passif en paracellulaire (selon réabsorption NaCl)
→ ↑ pas diurétiques thiazidiques (déplétion en Na induit ↑ réabsorption NaCl)
o environ 10% du calcium ingéré quotidiennement est excrété dans l’urine
Quels sont les besoins nutritionnels de calcium?
- 1000 mg/jour
- 1200 mg/jour pour les femmes >50 ans et les hommes >70 ans
- Retrouvé dans les produits laisiers, sardines et saumon
Quels sont les besoins nutritionnels en vitamine D?
- 600U/jour
- 800U/jour pour les >70 ans
Sources: - Produits laitiers enrichis
- Poissons gras
- Oeufs
- Champignons shitake
Quelle est la distribution du phosphore dans le corps?
- 85% dans les minéraux osseux
- 14% intracellulaire
- 1% extracellulaire (dont 12% est lié à des protéines): principalement HPO42- et H2PO4-
o joue un rôle de tampon
Décrire l’absorption de phosphate.
- Absorption efficace (65%) dans l’intestin même en l’absence de vitamine D
- Peut être augmentée (jusqu’à 85-90%) par mécanismes actifs stimulés par 1,25-OH-D
o activation de cotransporteurs Na-PO4 - Inhibée par sels de calcium ou chlorydrate de sévélamer (résine)
Décrire l’excrétion rénale de phosphate.
- Proportionnelle à l’apport
- Se fait principalement a/n tu tubule priximal (cotransporteurs Na+/PO4)
o inhibée par PTH (rapidement) et FGF23
o aussi inhibée par hypocalcémie, hypomagnésiémie,
o augmentée par vit D
Décrire la régulation du phosphore.
- Hypophosphatémie stimule activation 1,25-OH-D
o 1,25-OH-D stimule absorption intestinale et réabsorption rénale - Hyperphosphatémie entraîne ↓ calcémie entraîne ↑ PTH
o PTH stimule l’excrétion rénale du phosphore.
Décrire la distribution et l’absorption du magnésium.
Distribution: - 50% dans les os - 49% intracellulaire - 1% extracellulaire o 30% lié aux protéines o 15% lié faiblement au phosphate et autres anions Absorption: - Jéjunum et iléon - Stimulée par 1,25-OH-D
Décrire l’excrétion rénale de magnésium.
Réabsorption rénale est le principal point de contrôle du magnésium
- 20% au tubule proximal
- 60% au niveau de l’anse ascendante de Henle
o voie paracellulaire
o nécessite lumière électropositive créée par réabsorption NaCl
- 5-10% au niveau du tubule contourné distal
o stimulé par PTH
o inhibé par hypercalcémie et hypermagnésémie
Quelle est la composition de l’os?
Phase minérale (65%)
- Hydroxyapatite faiblement cristalline (calcium et phosphate)
- Déposé initialement en étroite relation avec les fibres de collagène
- Apporte la résistance à la compression
- Aussi, présence de sels amorphes rapidement mobilisable si hypocalcémie (tampon)
- Ne précipite pas dans le reste du corps car présence d’inhibiteurs (pyrophosphate)
Matrice organique (35%)
- 90-95% de collagène de type I
- Protéines autres (protéoglycans, albumine, etc.)
- Apporte résistance à la tension
Comment peut-on mesure l’activité des ostéoblastes?
Avec la phosphatase alcaline
Quelles sont les caractéristiques des ostéocytes?
- Mécanorécepteurs qui communiquent info avec la surface (détecte stress)
- Régulateurs de la formation/résorption d’os (permet remodelage dans lignes de stress)
- Sécrètent facteur de croissance (FGF23): régulateur métabolisme phosphore
Quelles sont les caractéristiques des ostéoclastes?
- Résorbent l’os: y adhèrent via projection puis dégrade par acidification (dissolution des sels) et digestion protéolytique de la matrice
- Activité ↑ par PTH et 1,25(OH)2D et ↓ par oestrogène (indirecte) et calcitonine (directe)
- Activité mesurée par produits de dégradation du collagène urinaire + sanguin
Décrire le mécanisme du remodelage osseux.
- Ostéoclastes adhèrent à l’os et créent une lacune de Howship pour résorber l’os
- Ostéoclastes libèrent TGF-bêta, IGF, et biphosphanates contenus dans la matrice osseuse lors de sa dégradation, ces facteurs activent alors les ostéoblastes
- Ostéoblastes remplacent lacune par de l’ostéoïde (matrice osseuse non minéralisée)
- Minéralisation
- Ostéoblastes deviennent cellules de revêtement (ostéocytes)
- Chez le jeune adulte sain, la déposition de l’os est exactement égale à la résorption, ce qui maintien la masse osseuse constante (os adulte remplacé entièrement tous les 10 ans)
- L’os spongieux subit 3 à 10x plus de remodelage car grande surface de contact, ce qui le rend plus à risque d’ostéoporose
Décrire la régulation du remodelage osseux.
Communication entre ostéoblastes et ostéoclastes.
- Ostéoblastent expriment ligand RANKL (OPGL) et ostéoclastes expriment récepteur RANK
- L’activation de RANK par RANKL promeut la différentiation et l’activation des ostéoclastes
- L’ostéoprotégerine (OPG) aussi sécrétée par ostéoblastes: bloque interaction RANKL-RANK
Hormones:
- Oestrogène, androgènes (stimule formation d’OPG)
- Vitamine D et PTH (stimulent formation de RANKL donc ↑ activité ostéoclastes)
Autre: apport en calcium, activité physique
À partir de quel niveau une hypercalcémie est-elle symptomatique? À partir de combien est-ce une urgence?
Définition:
- Calcémie totale corrigée > 2,6 mmol/L ou
- Calcium ionisé >1,35 mmol/L
Symptomatique à partir de >2,9-3 mmol/L
Risque de calcifications rénales et extra-rénales à partir de >3,2 mmol/L
Urgence médicale à partir de >3,7-4,5 mmol/L (risque de coma et arrêt cardiaque)
Quelles sont les manifestations cardio de l’hypercalcémie?
- HTA
- Arythmies
- Raccourcissement du QT
- Dépôt de calcium
Quelles sont les manifestations cliniques neuro de l’hypercalcémie?
- Hypotonie
- Hyporéflexie
- Myopathie
- Paralysie
Quelles sont les causes possibles d’hyperparathyroïdie?
Primaire: - Adénome ++ - MEN - Carcinome Autres causes: - Lithium - FHH - IRC
Quelles sont les étiologies possibles de l’hypercalcémie?
- Hyperparathyroïdie
- Néoplasies
- Excès vitamine D
- ↑ turnover osseux
- IR
- Médicaments (thiazidiques)
Quelles sont les manifestations cliniques de l’hyperparathyroïdie primaire?
- Généralement Asx de nos jours dû à détection ++ précoce
- Manifestation osseuse typique: ostéoitis fibrosa cystica
o histologie: ostéoclastes multinucléés géants + fibrose osseuse
o radio: résorption sous-périostée
o clinique: douleur osseuse et fracture pathologique - Ostéoporose due à hyper-PTH touche surtout les os cortical (contrairement à ce qu’on voit habituellement dans l’ostéoporose, la densité trabéculaire est relativement préservée)
o assez tardif dans la progression (petit excès cause aussi anabolisme)
Quelles sont les trouvailles paracliniques de l’hyperphosphatémie primaire?
- Hypercalcémie
- Hypophosphatémie (sauf si IR)
- PTH augmentée
- 1,25(OH)-D peut être augmentée
Comment le lithium peut-il causer l’hyperparathyroïdie?
- Cause hypercalcémie chez 10% des patients traités (souvent maladie bipolaire)
- Agit a/n du CaSR: sécrétion PTH est moins sensible à inhibition par le calcium
- Entraîne hypercalcémie avec niveaux de PTH normaux ou élevés
- Réversible avec l’arrêt de la médication
- À long terme, peut prédisposer au développement d’adénome (stimule réplication)
Décrire l’hypercalcémie hypocalciurique familiale (FHH).
- Mutation autosomale dominante a/n du CaSR entraîne ↓ sensibilité au calcium qui cause:
o hypersécrétion de PTH au niveau des parathyroïdes
→ hypercalcémie
→ hypocalciurie
o rétention primaire de calcium au niveau des reins (CaSR des tubules rénaux)
→ hypocalciurie) - Entraîne hypercalcémie Asx dès les premières années de vie
- Parathyroïdectomie est à éviter
o CaSR des tubules rénaux contribuent à réabsorption excessivement le Ca++
o entraîne hypoparathyroïdie pour rien
Décrire la pathophysiologie de l’hyperparathyroïdie dans l’IRC.
- Hyperphosphatémie causée par ↓ excrétion rénale des phosphates
o stimule directement PTH
o induit une hypocalcémie due au produit phosphocalcique devant rester constant - Déficience en calcitriol (1,25-OH-D causée par la ↓ de la conversion rénale
o entraîne hypocalcémie qui stimule PTH
o entraîne désinhibition de la synthèse de PTH
Quelles son les conséquences de l’hyperparathyroïdie causée par l’IRC? Quels sont les traitements?
Conséquences:
- Ostéodystrophie rénale (résorption osseuse due à la PTH + ostéomalacie)
- Calcifications métastatiques
- Peut causer hypercalcémie OU hypocalcémie
- PTH serait une toxine urémique en tant que telle et contribuerait entre autres au prurit
Peut entraîner hyperPTH tertiaire
Traitement:
- Chélateurs de phosphates (chlorydrate de sévélamer)
- Calcimimétiques (permet de supprimer sécrétion de PTH sans causer d’hypercalcémie)
Décrire le mécanisme d’hypercalcémie dans les cancers.
- Sécrétion de PTHrp par la tumeur (médiateur humoral #1)
o surtout carcinome squameux du poumon et tumeurs rénales
o PTHrp active le récepteur PTH-1 entraînant effet d’hyper-PTH
o Labos: PTH ↓, Ca ↑, PO4↓, 1,25-OH-D normale ou ↓
o recherche du PTHrp est diagnostique - Cytokines produites par tumeur hématologique (IL-1, THF-alpha qui activent ostéoclastes)
o myélome myltiple
o leucémie et lymphome - Lyse osseuse par les métastases
- Sécrétion de 1,25-OH-D par lymphocytes malins dans les lymphomes
o hypercalcémie, PTH ↓, hyperphosphatémie - Sécrétion extopique de PTH (très rare)
Quelle est la prise en charge de l’hypercalcémie dans les cancers?
- Contrôle de la tumeur (récudciton de la masse corrige habituellement l’hypercalcémie)
- Recherche de cancer ou de métastase peut être utile si cancer par évident
o scintigraphie osseuse au technétium
o électrophorèse des protéines
o fsc
o scan thorax et abdomen
Décrire l’intoxication à la vitamine D et son traitement.
- Ingestion thérapeutique ou accidentelle de doses très supra-physiologiques de vit D
o généralement 40-100 fois la dose physiologique - Accumulation surtout de 25-OH-D
o car non régulée par le calcium
o 1,25-OH-D est souvent normale (fb par l’hypercalcémie et la ↓ de la PTH) mais la portion libre peut être augmentée car la 25-OH-D prend la place sur les transporteurs protéiques (DBP)
o quantités excessives de 25-OH-D active récepteur à vitamine D même si affinité basse
o entraîne ↑ absorption intestinale, ↓ excrétion rénale et ↑ résorption osseuse - Traitement: arrêt de la prise de vitamine D
o aussi restriction diététique de la prise de calcium et bonne hydratation
o glucocorticoïdes peuvent aider: antagonisent l’absorption intestinale de Ca2+
o rémission longue, car vitamine D s’accumule dans les tissus
Quelle est la pathophysiologie de l’hypercalcémie dans les maladies granulomateuses?
- Production extra-rénale de 1,25-OH-D par les macrophages des granulomes
o activité 1alpha-hydroxylase anormale
o non régulée par calcium, 1,25-OH-D ni PTH
o stimulée par cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha) donc hypercalcémie pire lorsque la maladie est active
Quels sont les éléments de l’investigation et le traitement de l’hypercalcémie dans les maladies granulomateuses?
Investigation: - Ca ↑ - PO4 ↑ - PTH ↓ - 1,25-OH-D ↑ Traitement: - Traiter la cause sous-jacente - Éviter exposition excessive au soleil et limiter apport en calcium et vitamine D - Glucocorticoïdes (↓ cytokines qui activent production 1,25-OH-D + antagonise vit D)
Quelles sont les différentes causes de turnover osseux augmenté? Quels sont les trouvailles de laboratoire y étant respectivement associées?
Hyperthyroïdie/thyrotoxicose
- labos: PTH supprimée, alcaline phosphatase ↑, phosphate normal ou augmenté
Immobilisation:
- surtout chez patients qui ont déjà un turnover osseux augmenté (ado, hyperthyroïdiens, Pagget)
- labos: PTH supprimée
Intox vit A
- mécanisme inconnu
- nécessite prise de vit A 10-20x qte quotidienne normale
- peut aussi causer gingiite, cheilose, desquammation, alopécie, etc.
- Traitement avec arrêt de la prise de vit A +/- glucocorticoïdes si nécessaires
Décrire le syndrome du lait et des alcalins.
- Dû à ingestion de calcium avec un alcalin absorbable
o hypercalcémie légère après repas → supprime PTH → rétention HCO3 → alcalose → rétention rénale de calcium → hypercalcémie sévère - Beaucoup plus rare depuis qu’on utilise plus d’antiacides absorbables pour le traitement des ulcères gastriques (remplacé par IPP)
- Seul exemple d’hypercalcémie purement absorptive
Quels sont les effets des thiazidiques sur la calcémie?
Ont un effet hypocalciurique
- Induit déplétion hydrosodée légère qui ↑ réabsorption sodium au tubule proximal
- La réabsorption paracellulaire passive de calcium est augmentée en parallèle
Peut causer hypercalcémie chez patient avec turnover osseux élevé
o surtout un mécanisme aggravant/contributoire
Quelles sont les investigations initiales à faire en cas d’hypercalcémie?
Indices cliniques: - Présence de Sx de cancer? - Aigu ou chronique? Investigations initiales: - S'assurer qu'il s'agit d'une vraie hypercalcémie (corriger pour l'albumine, et.) - PTH - Phosphore - Magnésium - Calcium urinaire (important pour distinguer hyperparatyroïdie primaire de FHH) - Créatinine
Décrire les traitements possibles de l’hypercalcémie.
Réhydratation:
- Très important, car hypercalcémie entraîne DI néphrogénique avec déshydratation
o souvent empirée par vomissements et ↓ état de conscience
o entraîne IRA avec ↓ excrétion rénale de Ca2+
- Permet de corriger le volume et de rétablir l’excrétion du calcium
Furosémide
- Entraîne diurèse forcée qui permet de diminuer réabsorption rénale de caéclium
o antagoniste de la pompe Na-K-2Cl, ce qui ↓ le recyclage de K+ et empêche la réabsorption passive de calcium à ce niveau par gradient électrique
- Attention à l’induction d’hypoK et hypoMg (supplémenter)
Calcitonine
o Agit directement pour réduire la résorption osseuse en se liant aux ostéoclastes
o effet rapide, mais de courte action (seulement en aigu dans hypercalcémie sévère)
o en aigu en combinaison avec réhydratation en attendant effets des biophosphonates
Biphosphonates IV
- analogues du pyrophosphate: sont intégrés dans l’os, puis ingérés par ostéoclastes et induisent leur apoptose: inhibiteurs puissants de la résorption osseuse
- action en 24-48h mais soutenue
Glucocorticoïdes (prednisone)
- inhibition de l’absorption intestinale et de la réabsorption rénale de calcium
- balance osseuse négative donc ↓ de la calcémie dans certaines situations seulement:
o maladie granulomateuses
o intox vit D
o néoplasies hématologiques
Hémodialyse
- À considérer si hypercalcémie sévère ocmpliquée par IR
Quelle est la définition de l’hypocalcémie?
Calcium total corrigé < 2,2 mmol/L
Quelles sont les manifestations cliniques de l’hypocalcémie liées à l’augmentation de l’excitabilité neuromusculaire?
- Spasmes musculaires douloureux et tétanie
o Signe de Trousseau (flexion poignet et pouce avec extension des doigts quand brassard gonflé, plus spécifique que Chvo)
o Signe de Chvostek (percussion visage juste devant oreille et sous zygomatique → contraction muscles faciaux ipsi)
o spasme carpopédial
o grimaces faciales
o spasmes laryngé (potentiellement mortel)
o crampes intestinales - Convulsions
- Sx psy: irritabilité, psychose, confusion
- Paresthésies (péri-orales, mains, pieds)
- QT allongé: risque d’arythmies ventriculaires comme torsade de pointes
Quelles sont les manifestations cliniques de l’hypocalcémie liées à la déposition de calcium dans les tissus?
- Cataractes
- Calcification des ganglions de la base
- Changements a/n des ongles et des cheveux
Quelles sont les étiologies de l’hypocalcémie?
- Hypoparathyroïdie
o iatrogénique
o idiopathique (isolée ou associée à PGAS type 1)
o familial / génétique (syndrome de DiGeorge et autres mutations)
o infiltratif
o hyperMg sévère - Résistance/inefficacité de la PTH
o Pseudo-hypoparathyroïdie (dont AHO)
o anomalies de la vitamine D (déficience d’exposition soleil ou alimentaire, malabsorption, anticonvulsivants, rachitisme vitamine D dépendant) - Mécanismes de compensation surpassés
o hyperphosphatémie sévère aiguïe
o ostéitis gibrosa post-parathyroïdectomie
o pancréatite aiguë
o IRC
Quelles sont les caractéristiques de labo de l’hypoparathyroïdie? Quels sont les traitements?
Labos: - Hypocalcémie - PTH anormalement basse (N ou ↓) - Hyperphosphatémie Tx: - Supplémentation calcium et vit D - Attention à hypercalciurie: thiazidiques peuvent être utiles
Décrire la pathophysiologie de l’hypocalcémie causée par l’hypomagnésémie, ainsi que les traitements.
Normalement, Mg a un effet faible sur la sécrétion de PTH
- Hypomagnésémie stimule libération de PTH
- Hyper inhibe libération de PTH
Toutefois, hypomagnésiémie sévère cause déplétion intracellulaire en Mg causant hypocalcémie par:
- Altération de la sécrétion de PTH (Mg intracellulaire néecssaire à l’exocytose)
- Blocage de l’action de la PTH a/n des organes cibles
Causes d’hypoMg:
- Permes GI (malabsorption, vomissements, diarrhée, alcoolisme, pancréatite aiguë, IPP)
- Pertes rénales excessives (diurèse osmotiques, diurétiques, agents anti-néoplasiques)
Tx par réplétion Mg IV
Quels sont la pathophysiologie et les labos associés à la pseudo-hypoparathyroïdie?
Pathophysiologie:
- Mutation inactivante du gène codant pour protéine G a/n du récepteur de la PTH
- Entraîne résistance des tissus cibles à la PTH
- Hypocalcémie persistante entraîne hyperplasie des parathyroïdes avec hypersécrétion PTH.
Labos:
- Hypocalcémie
- Hyperphosphatémie
- PTH élevée (différencie avec hypopara primaire)
- Test de stimulation à la PTH IV: absence d’augmentation de l’AMPc dans les urines
Quels sont les types d’hypoparathyroïdie?
- Plusieurs types selon mutation et présentation clinique
- Certains ont phénotype caractéristique AHO (albright hereditary osteodystrophy):
o petite taille avec obésité
o visage rong
o bradydactylie (doigts et orteils courts: surtout 4e métacarpien)
o calcifications hétérotopiques (sous cut)
o retard mental - Pseudo-pseudo-hypoparathyroïdie: AHO sans défauts du métabolisme du calcium
Quelles sont les caractéristiques communes de la déficience en vitamine D ou altération de son métabolisme?
- Hypocalcémie
- Hypophosphatémie ++ (car hyper PTH induit son excrétion rénale)
- Hyperparathyroïdie secondaire
- Déminéralisation osseuse (rachitisme, ostéomalacie)
Quelles sont les différentes étiologies du dépassement des mécanismes de compensation entraînant hypocalcémie?
- Hyperphosphatémie aiguë sévère (précipitation phosphate-calcium entraîne hypocalcémie)
o rhabdomyolyse
o lyse tumorale
o IRA
o hypothermie
o insuffisance hépatique sévère - IRC
o hypocalcémie causée par hyperphosphacémie et déficit en vit D 1,25(OH)
o tentative compensation par hyperparathyroïdie secondaire - Pancréatite aiguë
o séquestration du calcium par sopnification avec les acides gras - Post-parathyroïdectomie chez patients avec ostéitis fibrosa cystica (hungry bones syndrome)
- Transfusions massives (sang citraté)
o entraîne hypocalcémie par complexion du calcium avec le citrate
o calcium total peut être normal, mais la fraction ionisée est diminuée
Quelles sont les investigations initiales en cas d’hypocalcémie?
- PHT
- PO4
- Mg
- Calciurie
- Créatinine
- Albumine
Quels sont les traitements pour l’hypocalcémie?
Si aigu et sévère: gluconate de calcium IV
- Si chronique: Supplémentation en calcium
- Supplémentation en vit D ou calcitriol (1,25-OH)
o 1,25 OH nécessaire si pas capable d’activer a/n rénal (ex: hypoPTH, déficience en 1alpha-hydroxylase, IR, etc.)
Quelle est la définition de l’ostéoporose? Quel élément permet d’en faire le Dx?
Diminution de la masse osseuse et détérioration de la microarchitecture osseuse (atteinte de la matrice organique osseuse et non seulement de la minéralisation entra^pinant une diminution de la force de l’os qui cause une augmentation du risque de fracture.
Dx:
- Score T < 2,5
o score T entre -1 et 2,5 indique ostéopénie
Quels sont les facteurs de risque de l’ostéoporose?
Constitutionnels:
- Âge avancé
- Sexe féminin
- Ethnie (caucasiens et asiatiques)
- Petit poids corporel (<127 lbs)
- Faible densité osseuse
o facteurs génétiques déterminent 50% du pic de masse osseuse
- Hx familiale d’oestéoporose
o facteurs génétiques: polymorphisme sur récepteuts vitD/facteurs transcription
- Hx familiale ou personnelle de Fx à l’âge adulte
- Ménopause hâtive (<45 ans)
Habitudes de vie:
- Sédentarité, immobilisation, peu de mise en charge
- Tabagisme (effet toxique sur ostéoblastes, effets via oestrogène: ménopause précoce)
- Alcoolisme (interfère avec absorption intestinale de Ca2+ + malnutrition possible)
- Consommation élevée de caféine
- Faible apport alimentaire en calcium et vitamine D
Décrire l’ostéoporose sénile (type 2).
Le pic de masse oseeuse est atteint chez les jeunes aultes, puis la masse de squelette demeure constante un certain temps, puisque la résorption osseuse est égalem à la déposition de l,os. Toutefois, à partir de 35-45 ans, il y a un débalancement du remodelage caractérisé par un excès de résorption p/r à la formation d’os
- Diminution de l’activité des ostéoblastes: diminution formation osseuse
o serait due à ↓↓ des métabolismes rénaux et intestinaux avec l’âge
o ↓ capacité d’activation de vit D: légère baisse calcémie: légère ↑ PTH
- Ratio femme/H 2:1
- Début plus tard (>70 ans pour femmes, >80 pour H)
- Au niveau de l’os trabéculaire et cortical
Décrire l’ostéoporose post-ménopausique (type 1)
Le déséquilibre du remodelage s’accentue intensément après la ménopause chez les femmes
- ↑ activité ostéoclastes: augmentation résorption seule
o car oestrogène stimule normalement production d’OPG par ostéoblastes
o OPG se lie à RANK et empêche la liaison RANK-RANKl qui active ostéoclastes
- Atteinte prédominante de l’os spongieux (trabéculaire)
o car plus grande surface de contact pour ostéoclastes
Quelles peuvent être les causes endocriniennes d’ostéoporose secondaire?
- Hypogonadisme o syndrome de Turner ou Klinefelter o hyperprolactinémie via suppression GnRH o anorexie o hypopituitarisme - HyperPTH - Syndrome de Cushing o balance calcique négative favorisant résorption osseuse, car inhibe activation vit. D + entraîne résistance à la vit. D = ↓absorption intestinale de calcium, hypercalciurie et ↓ minéralisation o ↓ formation osseuse car manque de matrice (↓ collagène) - Thyrotoxicose - Diabète type 1 - Insuffisance surrénalienne
Quelles sont les causes GI, hématologiques et autres d’ostéoporose secondaire?
GI: - Syndromes de malabsorption - Gastrectomie - Mx hépatique chronique Hémato: - Myélome multiple - Lymphome et leucémie Autres: - Mx rénale - Immobilisation
Quelles sont les causes médicamenteuses d’ostéoporose secondaire?
- GLucocorticoïdes (> ou égal à 5-7,5 mg de prednisone quotidiennement pendant 3 mois)
o ↓ de la formation osseuse (manque de matrice collagène, inhibe maturation et activité des ostéoblastes, apoptose des ostéocytes et ostéoblastes)
o ↑ résorption osseuse (balance calcique négative due à résistance à vitamine D donc ↓ absorption intestinale de Ca2+ et ↑ excrétion rénale de Ca2+, ↑ expression de RANKlL et ↓ production PG)
o entraîne hypogonadisme hypogonadotrophique - Anticonvulsivants (altère métabolisme vit D)
- Thérapie de déprivation androgénique avec agonistes de la GnRH
- Excès de remplacement d’hormones thyroïdiennes
- Lithium (entraîne hyperparathyroïdie)
- Héparine
Quelles sont les caractéristiques des fractures de fragilité?
- Fracture spontanée ou après traumatisme mineux
- Les plus fréquentes: vertèbres, col fémoral et radius distal (Fx de Colles)
- Résultent d’une ↓ de la résistance osseuse (qui est directement proportionnelle à sa masse) et une ↑ de l’incidence des chutes avec l’âge
Quelles sont les indications pour l’ostéodensitométrie?
- Âge > 65 ans
- Âge > 50 ans (ou ménopausée) avec un facteur de risque
o fx de fragulité, fx hanche chez parents
o anomalies rayon X suggestifs d’ostéoporose, mx associées à ostéoporose
o tabagisme, alcoolisme, petit poids, usage de glucostéroïdes - Facteurs de risque majeurs chez jeunes adultes
o usage prolongé de corticostéroïdes (>5-7,5mg/jour pour 3 mois)
o hypogonadisme
o syndrome de malabsorption.
Quels sont les éléments de prévention d’ostéoporose?
- Optimiser pic de masse osseuse chez l’enfant
o apport vitamino-calcique
o exercice physique avec impact (surtout dans la période prépubertaire) - Apport-vitamino-calcique adéquant chez l’adulte
o 1000-1200 mg/jour de calcium
o 400-800 U/jour de vit D ou 10 000 U/semaine - Exercice de mise en charge chez l’adulte
- Éviter tabagisme, prise d’alcool excessive, prise de caféine excessive
Quels sont les éléments non pharmacologiques du traitement de l’ostéoporose
- Diète riche en calcium et en vit D
- Exercice de MEC 3x30 min par semaine
- Cessation tabagique, réduction caféine et prise d’alcool
- Arrêter ou diminuer Rx qui peuvent causer ostéoporose si possible
- Prévention des chutes
Quels sont les traitements pharmacologiques pour l’ostéoporose?
Supplémentation calcium et vit D
- 1000-1200 mg/jour de calcium
- 1000 U par jour de vit D
Médicaments anti-résorptifs
- Remplacement hormonal post-ménopausique
o TRH (oestrogène + progestérone)
→ risque cardio-vasculaire et cancer augmenté
→ indiqué pour femmes avec ++ Sx ménopause ou ovarectomie en bas âge
→ CI si ATCD personnels ou familiaux de cancer du sein ou utérus
o SERM (selective estrogen-receptor modulator): raloxigene
→ se lie aux récepteurs à oestrogène (activation différentielle selon tissus). Effet agoniste sur les os et métabolisme des lipides, effets antagonistes sur sein et utérus (↓ risque de cancer)
→ effets secondaires: bouffées de chaleur (ne pas donner si ++ Sx ménopausique)
- Biphosphonates (1ère ligne)
o analogue du pyrophosphate: intégrés dans l’os puis altère activité ostéoclastes
o plusieurs molécules avec différents modes d’admiistration
o effets secondaires: oesophagite et troubles GI
- Calcitonine
o indiqué pour les fractures vertébrales en aigu (effet antidouleur)
- Inhibiteurs du RANKL (denosumab)
Médicaments favorisant la formation osseuse
- PTH
o effet anabolique sur l’os lorsque donné de façon intermitente
o indiqué si inefficacité des biphosphonates (++ cher)
Quelle est la définition de l’ostéomalacie et du rachitisme?
Minéralisation inadéquate de l’os avec production de matrice ostéoïde normale:
- Entraîne proportion plus élevée de matrice ostéoïde non minéralisée
- ↓ de la qualité osseuse entraîne une diminution de la résistance de l’os
- Masse osseuse relativement préservée
Rachitisme: chez l’enfant, avant la fermeture des plaques
Ostéomalacie: après la fermeture des plaques
Quelles sont les étiologies de l’ostéomaladie/rachitisme?
- Déficience en vitamine D
- Hypophosphatémie
- Acidose chronique
- Matrice anormale
- Déficience enzymatique en alcaline phosphatase
- Présence d’inhibiteurs de la calcification
o biphosphonates, aluminium, hautes doses de fluorides
Quelles sont les étiologies de la déficience en vitamine D?
- Déficience en vitamine D
o apport nutritionnel insuffisant, malabsorption, exposition insuffisante à la lumière
o syndrome néphrotique (pertes urinaires, altération de la circulation entéro-hépatique)
o anticonvulsivants (augmente conversion en métabolites inactifs) - Altération de la 25-hydroxylation
o maladie hépatique sévère - Altéraiton de la 1alpha-hydroxylation
o rachitisme vitamine-D dépendant de type 1 (mutation de la 1alpha-hydroxylase)
o insuffisance rénale
o hypoparathyroïdie - Résistance à l’action de la vitamine D
o rachitisme vit-D dépendant de type 2 (défaut du récepteur de la vit D)
o glucocorticoïdes
Quelles sont les manifestations cliniques du rachitisme?
- Douleurs squelettiques
- Retard de croissance
- Déformations squelettiques
o jambes en parenthèses (genu varum)
o bosse en chapelet sur les côtes - Défauts dentaires
- Faiblesse et hypotonie
- Susceptibilité aux fractures
Quelles sont les manifestations clinique de l’ostéomalacie?
- Douleurs squelettiques diffuses (vs ostéoporose où la douleur est localisée aux sites de fracture)
- Myopathie proximale
- Pseudogractures multiples bilatérales (fractures de stress qui guérissent avec os non minéralisé)
Quelles sont les investigations à faire pour le diagnostique du rachitisme/ostéomalacie?
Bilan biologique:
- Phosphatase alcaline augmentée (↑ remodelage osseux)
Radiologie:
- Expansion de la plaque de croissance
o expansion de la couche de chondrocytes hypertrophiée dans la plaque car ne sont pas minéralisés et altération de l’apoptose
- Ostéopénie généralisée
- Pseudo-fractures
Quelle est la définition des néoplasies endocrines multiples (MEN)?
- Syndromes néoplasiques impliquant au moins deux tissus endocriniens
- Tumeurs d’origine neuroectodermale
- Due à mutations autosomale dominante avec pénétrance variable
Quells sont les généralités du MEN1? Quels sont les tissus impliqués?
Généralités:
- Le plus commun
- Causé par mutation inactivant gène suppresseur de tumeur (gène MEN1 → menin)
Tissus impliqués (3P):
- Hyperparathyroïdie primaire
o hyperplasie des parathyroïdes (généralement plusieurs glandes touchées)
- Adénome hypophysaire
o prolactinome
o acromégalie
o maladie de Cushing
- Tumeurs entéro-pancréatiques:
o gastrinome: entraîne syndrome de Zollinger-Ellison
→ production excessive de gastrine entraîne ↑↑ libération HCl
→ causes ulcères peptiques et oesophagite
o insulinome (entraîne hypoglycémie)
o VIP-ome
o glucagonome
Quelles sont les généralités du MEN2?
- Causé apr mutation du gène RET sur le chromosome 10
o gène qui encore un récepteur à tyrosine kinase
o mutation entraîne une activation constitutionnelle de la tyrosine kinase - Dépostage précoce a de grands bénéfices pour prévention cancer thyroïdien médullaire
o toujours dépister tous les membres de la famille à risque
Quelles sont les tissus touchés par le MEN2A?
- Carcinome médullaire de la thyroïde (>90%)
o se développe généralement durant l’enfance
o marqueur: calcitonine ↑
o goitre/nodule thyroïdien non-douloureux, adénopathies cervicales - Phéochromocytome (40-50%)
o entraîne HTA, céphalées, palpitation, diaphorèse
o 50% sont bilatéraux - ↑ disproportionnelle d’épinéphrine vs norépinéphrine (distonctif de phéo sporadiques)
o catécholamines et métabolites sériques et érinaires - Hyperparathyroïdie primaire (10-20%)
o hyperplasie multiplandulaire
o hypercalcémie, hypophosphatémie, hypercalciurie, PTH ↑ ou anormalement normale
o incidence max dans 30-40aine - Amyloïdose cutanée lichen (rash cutané)
Quels sont les tissus touchés dans le MEN2B?
- Carcinome médullaire de la thyroïde
o très précoce, plus agressif que MEN2A - Phéochromocytome
- Neurinomes multiples
o muqueux (bout de la langue et dessous de la paupière)
o GI (peuvent causer coliques, pseudo-obstruction, diarrhée) - Caractéristiques marfanoïdes (sans anomalies de l’aorte)
Quelle est la définition des polyendocrinopathies auto-immunes (PGAS?)
Dysfonction immune touchant 2 glandes endocriniennes ou plus avec souvent d’autres désordres auto-immuns non endocriniens
Quelles sont les généralités du PGAS1? Quels sont les tissus touchés?
Généralités:
- Apparition généralement dans l’enfance
- Mutation autosomale récessive du gène APECED qui code pour un facteur de transcription dans le thymus et les ganglions lymphatiques
Tissus touchés:
- Hypoparathyroïdie primaire (80-95%)
- Insuffisance surrénalienne primaire (maladie d’Addison, 60-70%)
- Canaidase muco-cutanée (100%)
- Hypogonadisme (60% chez les femmes, 15% chez les gommes)
- autres: alopécie, vitiligo, etc.)
Quelles sont les généralités du PGAS2 (syndrome de Schmidt)? Quels sont les tissus touchés?
GÉnéralités:
- Appara^t plus souvent à l’âge adulte
- Transmission polygénique
- Prédispositions avec profils HLA-DR2 et 4
- Prodominance des femmes
Tissus touchés:- Insuffisance surrnéalienne primaire (maladie d’Addison)
- Thyroïdites auto-immune (maladies de Graves ou thyroïdite d’Hashimoto)
- Diabète de type 1
- Hypogonadisme primaire
- Autres: myasthénie grave, anémie pernicieuse, maladie coeliaque, vitiligo.
