Tuto 2 - Hormones cortico-surrénaliennes Flashcards
Quelles sont les caractéristiques de la médulla surrénale?
- 20% central de la glande
- Tissu d’origine nerveuse appartenant au SNA sympathique
- Sécrète catécholamines en réponse à stimulation sympathique
Quelles sont les caractéristiques du cortex surrénalien?
- 80% périphérique de la glande
- Tissu glandulaire d’origine mésodermique
- Sécrète corticostéroïdes synthétisés à partir du cholestérol
- Trois zones (couches) histologiques distinctes)
Quelles sont les caractéristiques générales des trois zones du cortex surrénalien?
Zona glomerulosa (15% externe, juste sous la capsule fibreuse)
- Synthèse minéralocorticoïdes (aldostérone) car présence d’aldostérone synthase
- Sécrétion contrôlée par l’angiotensine II et la kaliémie
Zona fasciculata (75%) intermédiaire)
- Synthèse de glucocorticoïdes (cortisol et corticostérone)
- Synthèse d’une petite qte d’androgènes et d’oestrogène
- Sécrétion contrôlée par l’ACTH
Zona reticularis (10% interne autour de la médulla)
- Synthèse dandrogènes surrénaliens (DHEA et androsténédione)
- Synthèse d’une petite qte d’eostrogène et de glucocorticoïdes
- Sécrétion contrôlée par ACTH
Décrire l’irrigation de la glande surrénale.
3 artères surrénaliennes forment un plexus sous la capsule fibreuse.
- Artère surrénalienne supérieure provient de l’artère phrénique inférieure
- Artère surrénalienne moyenne provient de l’aorte abdo
- Artère surrénalienne inf provient de l’artère rénale.
Drainage:
- Veine surrénalienne droite se jette directement dans la VCI
- V. surrénalienne gauche se jette dans la v. rénale gauche, plus facile à cathétériser.
Par quoi la libération de CRH est-elle stimulée? Et inhibée?
Stimulation:
- Cycle circadien (sécrétion pulsatile maximale le matin au réveil)
- Stress
- Potentialisée par l’ADH, l’angiotensine II et les cytokines inflammatoires (dont IL-1)
Inhibition:
- Cortisol, ACTHet autres produits de POMC
Comment l’hyperpigmentation est-elle causée dans les états d’hyper-ACTH?
ACTH ontient les segments MSH donc peut stimuler mélanocyte. Si présence en excès, hyperpigmentation.
Quelles sont les trois façons par lesquelles l’ACTH stimule la stéroïdogenèse?
- ↑ captation de cholestérol par le récepteur à LDL
- ↑ activité de la lipase hormono-sensible : clive esters de cholestérol en cholestérol
- ↑ CREB (facteur de transcription qui ↑ la synthèse d’enzymes nécessaires, dont CYP11A1 ou cholestérol desmolase qui permet formation de pregnenolone)
Quelle est la conséquene d’une stimulation à long terme de l’ACTH sur la glande surénale?
Entraîne hypertrophie de la glande, à l’inverse de l’hypo-ACTH qui entraîne une atrophie.
V ou F? La quantité de minéralocorticoïdes sécrétés est indépendante de l’ACTH.
Vrai.
Décrire le feed-back du cortisol à l’hypothalamus et à l’hypophyse.
Il y un double rétro-feedback du cortisol à l’hypophyse (↓ ACTH) et à l’hypothalamus (↓ CRH).
- Feedback rapide (sensible au taux de changement du cortisol), mécanisme non-nucléaire
- Feedback lent (sensible au niveau absolu de cortisol et au taux de changement)
o mécanisme nucléaire avec diminution synthèse CRH et ACTH
o base du test de suppression à la dexaméthasone
Par quoi la sécrétion de rénine est-elle stimulée?
- Rédution de pression de perfusion rénale
- Stimulation sympathique au niveau de l’appareil juxta-glomérulaire
- ↓ Cl- à la macula densa
Quelles sont les caractéristiques générales des stéroïdes?
- Tous les stéroïdes sont des hormones lipidiques synthétisées à partir du cholestérol
- La plupart des enzymes stéroïdogéniques font partie des oxygénases du cytochrome P450
- Les différentes zones des surrénales possèdes différentes enzymes, ce qui modifie les stéroïdes qu’elles peuvent synthétiser
Quelles sont les sources de cholestérol pour les glandes surrénales?
- LDL circulantes (80%)
- Synthèse endogène dans la glande à partir de l’acétate (petites qte)
Décrire la captation de cholestérol dans les glandes surrénales.
- LDL diffusent du plasma vers le fluide interstitiel et se lient à un récepteur spécifique présent sur structures appelées puis couverts (coated pits) sur membrane adrénocorticales)
- Puits couverts sont ensuit einternalisés par endocytose
- Forme vésicules contenant esters de cholestérol et fusionnant avec lysosome
- Enzyme lipase hormono-sensible hydrolyse esters de cholestérol en cholestérol libre
- Ce processus est stimulé par l’ACTH
o augmente la quantité de récepteurs membranaires à LDL
o augmente qte de lipase hormono-sensible
Décrire le transport du cholestérol vers la mitochondrie
- Processus initié par l’action de la protéine StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
- Vlibage du cholestérol en pregnenolone par l’enzyme cholestérol desmolase (CYP 11A1)
o étape limitante de la stéroïdogenèse pour les 3 voies
o stimulée par ACTH et angiotensine II - Pregnenolone est ensuite transportée hors de la mitochondrie pour le reste du processus
Décrire la synthèse des minéralocorticoïdes.
Pregnenolone → Progestérone → 11-Déoxycorticostérone → Corticostérone* → Aldostérone *
- Nécessite enzyme P450aldo (aldostérone synthèse) : se trouve seulement dans la zona glomerulosa
Décrire la synthèse des glycocorticoïdes
Pregnenolone → 17-hydroxypregnenolone → 17-hydroxyprogestérone→ 11-déoxycortisol → cortisol
Nécessite enzyme P450c17 (17-alpha-hydroxylase): se trouve seulement dans la zona fasciculata et reticularis
Décrire la synthèse des androgènes surrénaliens.
Pregnenolone → hydroxypregnenolone → Déhydriépiandrostérone (DHEA*) → androsténédione
Nécessite enzyme P450c17 (17-alpha-hydroxylase): seulement zona fasciculata et reticularis
DHEA et androsténédione ont activité androgénétique faible et contribuent à l’activité androgène surtout après leur conversion périphérique en testostérone ou dihydrotestostérone.
Décrire la circulation des hormones adrénocorticales.
Les hormones adrénocorticales (lipidiques sont liées aux protéines plasmatiques)
- Cortisol lié à 90-95% (longue demi-vie 60-90 minutes)
o CBG (cortisol-binding glouline/transcortine) à 75% (haute affinité)
→ CBG sont produites par le foie (synthèse augmentée par oestrogène (dont ↑ cortiso total sans engendrer Sx car qte libre inchangée)
o 5% lié à l’albumine (basse affinité mais grande capacité)
- Aldostérone liée à 60% (courte demi-vie 20 minutes)
- Androgènes faiblement liés à l’albumine
o mais testostérone liée fortement à un globule spécifique (SHBG)
La forte liaison des hormones adrénocorticales aux protéines a des implications cliniques:
- C’est la fraction libre des hormones stéroïdienne qui est active
- C’est la portion liber de cortisol qui est régulée par l’ACTH
- Il n’t a pas de protéines liantes dans la salive, donc cortisol salivaire reflète cortisol libre
- Seul le cortisol libre peut être filtré par le glomérule donc excrétion urinaire reflète cortisol libre
Par quels organes les hormones cortico-surrénaliennes sont-elles métabolisées?
- Conjugaison (avec acide glucoronique) produit des métabolites inactifs
- Métabolites inactifs sont excrétés par le rein (75%) et dans les selles via la bile (25%)
Quels sont les facteurs qui modifient le métabolisme hépatique?
- Maladies hépatiques (diminuent inactivation, donc augmentent demi-vie)
- Maladies rénales (diminuent l’excrétion des métabolites inactifs)
- Hypothyroïdie diminue métabolisme et excrétion (inverse pour hypothyroïdie)
- Certains médicaments induisent le métabolisme hépatique (phénytoïne, barbituriques, etc.)
Expliquer le shunt cortisol-cortisone.
Cortisol est transformé en cortisone par la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2
- Présente dans les reins, le côlon, les glandes salivaires et autres tissus cibles
- Cortisone n’active pas le récepteur à minéralocorticoïdes
- Important pour empêcher sur-activation du récepteur des minéralocorticoïdes
o cortisol a autant d’affinité pour le récepteur à minéralocorticoïdes que l’aldostérone et est en concentration beaucoup plus importante
o si hypercortisolisme, enzyme saturée et le cortisol a effet minéralocorticoïde, ce qui entraîne hypervolémie, hypertension et hypokaliémie
Cortisone est transformée en cortisol par la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1
- Présente dans la peau (explique pourquoi crème de cortisone fonctionne)
- Présente dans le foie (permet de réactiver cortisone produite dans reins)
Quelles sont les puissances relatives des différents glucocorticoïdes?
Cortisol (hydrocortisone) - Endogène - Très puissant, grandes qtes - 95% de l'activité glucocorticoïde endogène Corticostérone - Endogène - Peu puissant - 4% de l'activité glucocorticoïde endigène Cortisone: Endogène - Très puissant, petites qtes Prednisone - Synthétique, 4x cortisol Méthylprednisone - Synthétique, 5x cortisol Dexaméthasone: - Synthétique, 30x cortisol - Aucun effet minéralocorticoïde
Pourquoi les effets des glucocorticoïdes sont-ils lents à se développer?
Les principau effets des gluco sont liés à des effets génomiques
- Ces effets sont lents à développer (45-60 min, voire plusieurs jours), car nécessite transcription.
Décrire le mécanisme moléculaire du cortisol.
- Entrée du cortisol dans la cellule (liposoluble, donc traverse la membrane)
- Liaison avec récepteur intracellulaire inactif sans ligands
- Récepteur de glucocorticoïdes (GR) est spécifique aux gluco
- Cortisol peut aussi se lier au récepteur de minéralocorticoïdes - Translocation du complexe hormone-récepteur vers noyau et interaction avec ADN
- Activation des GRE (glucocorticoïdes response elements): active transcription des gènes
- Interaction avec facteurs de transcription: répression transcription des gènes
Décrire les effets des glucocorticoïdes sur le métabolisme des glucides
- Stimule la gluconéogenèse a/n du foie
o en stimulant la synthèse des enzymes gluconéogéniques
o en mobolisant les acides aminés des tissus extra-hépatiques (surtout muscle) - Diminue l’utilisation périphérique de glucose
- Entraîne résistance à l’insuline a/n des tissus périphériques
Effet net: - Augmentation de la glycémie (peut aller jusqu’à diabète surrénalien)
- Augmentation de la sécrétion d’insuline
Décrire les effets des glucocorticoïdes sur le métabolisme des lipides
- Stimule la lipolyse et la bêta-oxydation
Effet net: - Utilisation des acides gras pour la production d’énergie (épargne le glucose)
- Augmentation des acides gras plasmatiques
Effet paradoxal sur la distribution des graisses: - Augmentation de la déposition du gras a/n central (visage, tronc, abdomen)
- Serait dû à augmentation de la faim (mal compris)
Décrire les effets des glucocorticoïdes sur le métabolisme des protéines
- Mobilisation des réserves de protéines des cellules extra-hépatiques
o diminution du transport d’a.a vers cellules extra-hépatiques
o diminution de la synthèse de protéines dans cellules extra-hépatiques
o accélération du catabolisme des protéines dans cellules extra-hépatiques
Effet net: - Déplétion des réserves protéines qu niveau extra-hépatique
o peut entraîner atrophie musculaire et diminution des fonctions immunitaires - Augmentation de la concentration plasmatiques d’acides aminés et de protéines plasmatiques
Décrire les effets des glucocorticoïdes sur l’homéostasie calcique, les os et la croissance.
- Balance calcique négative favorisant la résorption osseuse.
o inhibition de l’activation de la vitamine D et entraîne aussi résistance à la vitamine D
→ ↓ absorption intestinale de calcium
→ ↓ réabsorption rénale de calcium (entraîne hypercalciurie) - Inhibition de la formation osseuse
o par diminution de la prolifération cellulaire et de la synthèse de collagène - Diminution de la synthèse de GH et d’IGF-1
Effet net: - Tendance à l’ostéoporose, car augmentation résorption et diminution synthèse osseuse
- Tendance à retarder croissance chez enfants
Quels sont les effets des glucocorticoïdes sur le système immunitaire?
Prévention de l’inflammation et stimulation de la résolution de l’inflammation:
- Stabilisation de la membrane des lysosomes, ce qui diminue libération de protéases
o diminue la perméabilité des capillaires
- Inhibition de la synthèse des prostaglandines et leukotriènes (en inhibant phospholipase A2)
o diminue la migration des leucocytes
- Immunusuppression (surtout diminue reproduction des lymphocytes T)
o via atrophie des tissus lymphoïdes
- Diminution de la libération de cytokines (dont IL-1)
o permet entre autres de diminuer la fièvre via IL-1 qui la stimule ++
Aide à la guérison et réparation:
- Grâce à la mobilisation des acides aminés et la gluconéogenèse
Effets sur les leuxoxytes:
- Démargination des neutrophiles entraînant neutrophilie
- Lymphopénie et éosinopénie
Quels sont les effets des glucocorticoïdes sur la peau et le tissu conjonctif?
- Effet antiprolifératif sur les fibroblastes et les kératinocytes
- Catabolisme du collagène et des tissus conjonctifs
Effet net: - Amincissement de la peau, ecchymoses faciles, stries, mauvaise cicatrisation
Quels sont les effets des glucocorticoïdes sur la fonction cardiovasculaire?
- Augmentation de la contractilité cardiaque
- Augmentation de la réactivité vasculaire aux vasoconstricteurs (catécholamines, ATII)
- Si excès = effet minéralo = rétention hydrosodée = HTA
Quels sont les effets des glucocorticoïdes sur le SNC?
- Augmentation de l’appétit
- Suppression du sommeil REM
- Augmentation de la pression intraoculaire
- Importance dans le maintien de la balance émotionnelle
Quels sont les effets des glucocorticoïdes sur le système endocrinien?
- Inhibe la libération de GnRH: hypogonadisme hypogonadotrophique
- Inhibe sécrétion de GH via hypothalamus: trouble de croissance
- Diminution de toutes les protéines de liaison des hormones
- Augmente synthèse d’épinéphrine
Décrire les effets génomiques des minéralocorticoïdes
Effets principaux connus sont via la modification de la transcription. Ces effets prennent du temps à se développer (45 minutes à plusieurs heures)
- Diffusion rapide vers l’intérieur de la cellule (aldostérone = stéroïde = liposoluble)
- Liaison à un récepteur intracellulaire cytosolique inactif sans ligand (MR)
o cortisol a aussi une grande affinité pour ce récepteur, d’où l’importance de l’enzyme 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2) au niveau des tissus minéralo-sensibles pour transformer cortisol en cortisone qui n’active pas le MR
- Translocation de complexe hormone-récepteur vers le noyau pour interaction avec l’ADN
o ↑ ENaC sur membrane apicale cellules principales tubule collecteur
o ↑ activation pompe Na+/K+/AtPase sur membrane basolatérale
Quels sont les effets de l’aldostérone au niveau des glandes sudoripares et salivaires et de la muqueuse colique?
- Augmente réabsorption de sodium et sécrétion de potassium
- Cela permet de limiter les pertes hydrosodées excessives
Quelles sont les trois principales catécholamines?
- Épinéphrine: provient presque exclusivement de la médulla surrénale via PNMT
- Norépinéphrine: sécrétée en grande qte a/n des synapses
- Dopamine
- Précurseur de la norépinéphrine et de l’épinéphrine
- Neurotransmetteur important en central, mais pas significatif en périphérie
Décrire la synthèse des catécholamines.
- Conversion de tyrosine en DOPA
- Via l’enzyme tyrosine hydroxylase (étape limitante)
- Peut être inhibée par plusieurs molécules, dont l’alpha méthyltyrosine utilisée dans le traitement des phéochromocytomes - Conversion du DOPA en dopamine
- via l’enzyme DOPA carboxylase
- Peut être inhibé par méthyldopa (inhibiteur compétitif de l’enzyme) - Conversion dopamine en norépinéphrine
- Dans les vésicules de stockage par l’enzyme DBH - Conversion de la norépinéphrine en épinéphrine
- Par l’enzyme PMNT (stimulée par le cortisol)
- Explique pourquoi 80% des catécholamines stockées dans médulla sont épinéphrine
- PMNT présent dans quelques autres tissus, mais contribution faible à épinéphrine totale
Quels sont les avantages de la sécrétion de catécholamines par la surrénale a/r aux neurones?
(Sécrétion stimulée par stimulation sympathique)
- Durée d’action plus longue (3-4 minutes vs qq secondes pour les neurones)
- Effet sur tissus non innervés par le sympathique → effet métabolique généralisé
- Mécanisme backup au cas où
- Sécrétion d’épinéphrine → médiateur de l’effet cardiaque
Quels sont les différents types d’androgènes surrénaliens?
- DHEA
- Androsténédione
- 11-hydroxyandrosténédione
Quels sont les rôles des andrognes surrénaliens?
- Peu d’activité biologique comme telle
- Converti a/n pérphérique en androgènes plus actifs (testostérone, dihydrotestostérone)
o chez l’homme, représente seulement 5% de la production de testostérone
o chez la femme, représente jusqu’au 2/3 de la production de testostérone - Responsable principalement de l’adrénarche (poils pubiens et axillaires)
- Production régulée par l’ACTH
Quelles sont les étiologies du syndrome de Cushing ACTH-dépendant?
ACTH-dépendant: 90% des syndromes de Cushing non-iatrogéniques.
Hypersécrétion chronique d’ACTH entraîne hyperplasie de zona fasciculata et reticularis avec hypersécrétion de cortisol et d’androgènes.
- Adénome hypophysaire sécrétant de l’ACTH (maladie de Cushing)
o affecte plus souvent femmes (sauf si pré-puberté: + garçons)
o généralement microadénome
o peut survenir (rare) dans le cadre de MEN1
- Tumeur avec sécrétion extopique d’ACTH (10%)
o carcinome pulmonaire à petites cellules, tumeurs bronchiques, pancréatiques, thymus
o affecte plus souvent des hommes
Quelles sont les étiologies des syndromes de Cushing ACTH-indépendants?
Représentent 10% des syndromes de Cushing.
- Néoplasies surrénaliennes primaires
o adénome surrénalien
o carcinome surrénalien (rare, début rapide, métastases foie+ poumon)
- Hyperplasie surrénalienne nodulaire bilatérale
o activation excessive PKA entraîne augmentation production ACTH
→ récepteur ectopique à GIP (syndrome de Cushing nourriture-dépendant)
