Tuto 3 - Aménorrhée

Question 1

Quelles sont les caractéristiques de la spermatogénèse?

Answer 1

• Séquence transformant les spermatogonies -> spermatocytes ->spermatides -> spermatozoïdes
• Débute à la puberté (13-16 ans) jusqu’à… #néoformation continue
• Spermatogénèse au complet, incluant la spermiogénèse, prend 2 mois

Spermatogonie dort dans les tubules séminifères des testicules depuis l’âge fœtal -> augmente en nombre à la puberté (via division mitotique) PUIS devient spermatocyte primaire-> la méiose I -> 2 spermatocytes secondaires -> méiose II -> 4 spermatides haploïdes ->transformé en spermatozoïde mature par spermiogénèse

Question 2

Quelles sont les caractéristiques de l’ovogénèse?

Answer 2

• Principe: épuisement des réserves de follicules (diminution exponentielle suite à la maturation prénatale des ovocytes)
• Partent du sac vitellin -> migrent dans les ovaires -> forment les ovogonies -> mitose -> élargissement -> ovocyte primaire -> follicule primordial (avant la naissance) puis cycle folliculaire. Les ovocytes primaires débutent la première division méiotique avant la naissance, mais la complétion de la prophase = l’adolescence. Les cellules folliculaires entourant l’ovocyte primaire sécrètent OMI (ovocyte maturation inhibitor) qui garde le processus méiotique de l’ovocyte en arrêt
• Maturation post-natale : changements hormonaux, l’ovocyte primaire mature et grandit dans le follicule ->complète méiose I juste avant l’ovulation.
• Division du cytoplasme est inégale-> ovocyte secondaire reçoit presque tout le cytoplasme et le corps polaire primaire ne reçoit presque rien
• Au cours de l’ovulation, l’ovocyte de 2e ordre, son premier globule polaire ainsi que du soutien sont expulsées noyau. Ovocyte secondaire exécute la méiose II, mais arrête à métaphase. Si un spermatozoïde pénètre, la méiose II se complétera. Dès que le corps polaire 2 est mort, la maturation de l’ovocyte est complétée.

Question 3

Comment se déroule le développement des organes génitaux internes masculins et féminins?

Answer 3

• 5e semaine de gestation : protubérances sur les canaux mésonéphriques ->migration des cellules primordiales vers protubérances avant la 6e semaine (gonades indifférenciées)
• Composés de cellules germinales (épithélium (granulosa/sertoli) et mésenchyme (theca/Leydig)) et du système de canaux mésonéphriques.
• 6-7e semaine, la différenciation des testicules se fait par l’action du gène TDF (testicular determining factor) présent sur le chromosome Y (gène SRY)
• Absence du gène TDF -> Dysgénésie gonadique.
• Expression du gène SRY -> Antigène H-Y -> Production de protéine TDF -> Différenciation des cellules de Sertoli.
  Le développement TESTICULAIRE SE FAIT à 6-7 semaines dans cet ordre : 1.Différenciation des cellules de Sertoli 2.Formation des tubules seminiféreux 3.Formation des cellules de Leydig
  o On pense que la différenciation en cellules féminines serait par « default ». Par contre, l’œstrogène serait aussi nécessaire. L’absence de SRY et la présence d’œstrogènes mènerait à l’expression du gène DAX1 et inhiberait le SF-1 et le SOX9. Dans ce processus, L’OVAIRE SE DÉVELOPPE VERS 8-9e semaines, avec la régression des cellules de Leydig qui forment le hile de l’ovaire. Les cellules germinales prolifèrent pour atteindre 5-7 millions / ovaire à 20 semaines, puis l’atrésie commence, si bien qu’à la naissance, il n’en reste que 1-2 millions.

Question 4

Quel est l’effet de l’hormone anti-mullérienne sur le développement des organes génitaux internes?
Que signifient des hauts taux d’AMH après la puberté?

Answer 4

2 PAIRES DE CANAUX=futurs organes génitaux internes :

• Canaux mésonéphrique: Corps de Wolff-> Épididyme, Vas deferens, Vésicules séminales
• Canaux paramésonéphriques: Corps de Müller -> Trompes de Fallope, Utérus, Vagin supérieur
• Cellules de Sertoli (une fois l’expression du SRY) -> l’AMH -> régression des canaux de Müller et laisser la place aux corps de Wolff -> testostérone stimule la maturation des canaux de Wolff en organes génitaux internes
  *Après la puberté, la testostérone va inhiber l’AMH, ce qui fait en sorte que des hauts taux d’AMH post-puberté témoignent d’une résistance aux androgènes.
• Avant 20 semaines, le HCG (venant de la mère) stimule la production de testostérone par les cellules de Leydig.
• Après 20 semaines, la LH prend la relève et assure la production de testostérone par les cellules de Leydig.
  Au sujet de la DESCENTE testiculaire :
  o L’AMH -> Descente abdominale
  o Testostérone-> Descente dans les canaux inguinaux
  Chez la fille, c’est l’absence de testostérone et la présence d’œstrogène qui va faire régresser les tubes de Wolffe, et le manque d’AMH qui va laisser les tubes de Müller maturer. BREF, C’EST LA PRÉSENCE D’AMH (testicule VS ovaire) QUI DÉTERMINE LES ORGANES GÉNITAUX INTERNES.

Question 5

Quelle est l’hormone qui permet le développement des caractères sexuels secondaires?

Answer 5

Les cellules des organes génitaux doivent transformer la testostérone par la 5α-réductase en dihydrotestostérone (DHT). C’est la DHT qui médit les effets sur les caractères sexuels secondaires, notamment la pilosité, la croissance prostatique, l’acné..
- La testostérone commence à être sécrétée dès 8-9 semaines, puis les organes génitaux sont complétés à 14 semaines.

Question 6

Comment se passe le développement des organes génitaux externes? À quelle période peut-on avoir une ambiguïté sexuelle?

Answer 6

• 6e semaine fœtale, les organes génitaux externes sont les mêmes peu importe le sexe : Tubercule génital, Gonflements labioscrotaux, Sinus urogénital
• En présence d’androgènes, ceux-ci vont maturer en pénis, scrotum et urètre respectivement. Sinon, ceux-ci deviendront respectivement le clitoris, les lèvres et l’urètre.
• AMBIGUITÉ SEXUELLE : Période clé de 9-14 semaines. oChez le garçon génétique : manque d’androgènes
  oChez la fille génétique : excès d’androgènes
• L’exposition aux androgènes à 18-20 semaines donnera une ambiguïté LIMITÉE.
• Retenir que la grosseur du clitoris dépendra de la quantité d’androgènes (n’importe quand dans la vie) et pas du timing.
  o CEPENDANT, l’ambiguïté sexuelle n’affecte pas les organes génitaux internes, parce que ceux-ci sont déjà considérablement formés au moment où la synthèse d’androgènes surrénalienne devient significative (Penser ici à l’hyperplasie congénitale des surrénales, où la production devient grande à 10-12 semaines. Bref, ce sont les stéroïdes sexuels qui déterminent les organes génitaux externes et les caractères sexuels secondaires, et pas le type de gonades

Question 7

Quelles sont les 3 grandes causes du retard pubertaire?

Answer 7

o Retard constitutionnel : la taille du patient est petite par rapport aux normales et l’âge osseux aussi. Typiquement, la puberté se manifeste spontanément quand l’enfant atteint 12-13 ans d’âge osseux. L’enfant atteint généralement la taille génétique potentielle de ses parents.
*Diagnostic d’exclusion après avoir éliminé les autres causes.
o Hypogonadisme hypogonadotropique : manque FSH-LH (maladie hypothalamo-hypophysaire)
o Hypogonadisme hypergonadotropique : insuffisance ovarienne

Question 8

Quelle est la définition d’une aménorrhée primaire et secondaire?

Answer 8

L’aménorrhée primaire consiste soit à :
o À 13 ans : Absence de menstruations, retard de croissance et absence de caractères sexuels secondaires
o À 15 ans : Absence de menstruations.
Des causes primaires, les plus fréquentes sont : Dysgénésie des gonades, Agénésie mullérienne, Insensibilité aux androgènes

L’aménorrhée secondaire consiste à :
o Absence de menstruations pour plus de 3 cycles ou 6 mois chez une femme en ayant déjà eu
De toutes les causes secondaires, les plus fréquentes sont : Anovulation, Perte de poids / anorexie, Suppression hypothalamus

Question 9

Quelles sont les caractéristiques de l’agénésie mullérienne (aménorrhée congénitale)?

Answer 9

• Absence du vagin interne, de l’utérus et des trompes de Fallope.
• Les ovaires sont présents et fonctionnent normalement (avec possibilité d’hypoplasie, de descente, etc.), tout comme le développement et la croissance. Donc, les patients se présentent avec une pilosité et développement des seins normal.
• Ils n’ont pas de symptômes obstructifs.
  Causes :
  o Mutation dans le gène de l’hormone anti-mullérienne qui l’active chez les filles, si bien que ni le phénotype mâle ni le phénotype femelle n’apparaît.
  o Mutations dans le métabolisme du galactose
  Autres anomalies associées : Anomalies du squelette (colonne, syndactylie, web doigts), Anomalies rénales (rein ectopique, en fer à cheval, agénésie rénale) , ernie inguinale
• On devrait donc les évaluer avec une RADIOGRAPHIE et avec une ÉCOGRAPHIE de l’abdomen.
  *** DDX: Il est à distinguer de l’insensibilité aux androgènes par la testostérone sanguine (dans AIS)
  L’ablation des restes de tubes de Müller n’est pas nécessaire à moins de complications : endométriose, hématomètre, hernie, fibrome…

Question 10

Quelles sont les caractéristiques du syndrome d’insensibilité aux androgènes (aménorrhée primaire congénitale)?

Answer 10

• Anomalie liée à l’X qui rend le récepteur aux androgènes insensible à son effet. C’est un garçon génétique (XY) avec des testicules, qui développe les organes génitaux externes et l’apparence d’une femme sans aucun trait sexuel secondaire.
• La testostérone est élevée, la LH aussi, mais le récepteur ne répond pas. L’hormone anti-mullérienne est produite, si bien que les tubes de Müller régressent et qu’il n’y a pas d’organes génitaux internes, ni féminins, ni masculins.
  Comment ces patients se manifestent-ils?
  o Petite fille avec des hernies inguinales (ce sont les testicules qui hernient)
  o Aménorrhée primaire sans utérus
  o Absence de pilosité
  o Personnes très grandes, avec tendance eunuchoïde (longs bras, grandes mains, gros pieds)
  o Seins gros, mais peu de tissu glandulaire, petits mamelons pâles
  o Blind vagina : vagin qui ne se connecte pas aux organes génitaux internes
  o Reins en fer à cheval
  o Trompes fibromusculaires
  o Absence de spermatogénèse, testicules intra-abdominaux et à risque de néoplasie.
  ON DOIT ENLEVER LES TESTICULES À 16-18 ANS et donner de l’hormonothérapie, pour réduire le risque.

Question 11

Quelles sont les pathologies obstructives qui causent une aménorrhée primaire?

Answer 11

1. Hymen imperforé
   L’hymen est une structure qui se rompt normalement en périnatal. Les douleurs surviennent à la période attendue de la ménarche avec un développement sexuel secondaire normal. L’aménorrhée associée à l’obstruction donne une douleur causée par la distension due à l’accumulation de sang dans les cavités, nommés : oHématocolpos : vagin
   oHématomètre : utérus o
   Hématopéritoine : péritoine
   Le diagnostic est posé visuellement à l’examen gynécologique : pas d’orifice vaginal défini avec des membranes bleues périnéales en-dessous des hématocolpes. Le traitement consiste à inciser et drainer le sang. À faire rapidement pour éviter une inflammation prolongée entrainant une infertilité et une endométriose.
2. Septum transverse
   Se présente pour les mêmes raisons que l’hymen non perforé avec le même développement pubertaire externe. Autre type d’obstruction, qui obstrue aussi la MICTION. Située au tiers distal du vagin. Il faut garder en tête que l’obstruction doit être enlevée en urgence, car des changements inflammatoires de l’utérus peuvent se produire et rendre la personne stérile à vie. Le diagnostic se fait par l’E/P : orifice vaginal, sans col, avec quelques hématocolpes au niveau proximal du vagin.
   ** À différencier de l’hymen imperforé par une manœuvre de Valsalva : il n’y aura pas de distension de l’introïtus dans le cas du septum transverse

Question 12

Comment le syndrome d’Asherman peut-il causer une aménorrhée acquise?
* AUSSI STÉNOSE DU COL (fibrose dlreuse)

Answer 12

Adhérences intra-utérines suite à chx, curetage, endométrite
SX: Avortement spontané, Dysménorrhée, Hypoménorrhée (qté), Infertilité, Grossesse : prématurité, placenta accreta, placenta previa, hémorragie post-partum
DX: hystéroscopie
TX: lyse des adhérences (laserm couteau). On traite ensuite avec de l’œstrogène pour 2 mois (épaissit l’endomètre) alors qu’un cathéter de Foley en post-op peut empêcher les adhérences de se faire entre les parois utérines. Les AINS et antibiotiques aident aux crampes et au risque d’infection.

Question 13

Quelles sont les caractéristiques des causes gonadiques d’aménorrhée?

Answer 13

Il s’agit presque toujours d’une déplétion prématurée des follicules. La plupart des gens qui présentent des manques de chromosomes sexuels sont de petite taille et ont une ménopause précoce, à cause de l’atrésie plus rapide de leurs ovules.
La fonction ovarienne peut être évaluée en mesurant la concentration d’œstradiol et en observant le caractère du mucus (résultant de l’œstrogène ; clair, abondant, liquide). L’épaisseur de l’endomètre peut également être vérifiée. Définition dysgénésie ovarienne : Absence de fonction ovarienne avec altération quantitative des chromosomes sexuels.
Définition agénésie ovarienne : Non développementdes ovaires nécessitant l’ablation des « gonadal streaks » pour éviter le risque néoplasique

Question 14

Dysgénésie ovarienne primaire et insuffisance ovarienne prématurée

Answer 14

1. Dysgénésie ovarienne primaire: L’ovogonie ne migre pas et les ovaires ne se développent pas. Le ou la patiente présente une petite stature et de l’infantilisme. On rencontre des dysgénésie 45, X (Turner); 46,XX; et 46,XY (Swyer).
2. Insuffisance ovarienne prématurée = Ménopause précoce Il s’agit de la déplétion prématurée des follicules ovariens, qui cause une ménopause précoce. On la décrit avant 40 ans. Une cause importante d’aménorrhée secondaire, mais peut survenir à quelques occasionscomme aménorrhée primaire.
   Ces femmes ont des niveaux élevés de gonadotropines (avec œstrogène) de façon constante et sont considérées stériles. Cependant, il faut garder en tête que 10-20% de ces femmes recouvrent leur fonction reproductive, soit spontanément ou sous l’effet des œstrogènes, qui peuvent induire l’externalisation de récepteurs à FSH qui vont stimuler les follicules. Elle se manifeste souvent par des bouffées de chaleur et une dyspareunie avec la FSH ↑. D’ailleurs, le dosage de la FSH est le meilleur test pour diagnostiquer la ménopause précoce.
   Étiologie : le plus souvent inconnue o45, X (Turner) oSyndrome de l’X fragile oMosaïcisme oDestruction auto-immune oInfection oIrradiation / chimiothérapie : Effet dépend de la dose, de l’âge et bien sûr, c’est le pelvis qui doit être irradié. Le risque de malformations congénitales du fœtus est également plus élevé. La cryoconservation des ovocytes est une façon certaine de préserver la fertilité. L’aménorrhée peut être transitoire selon l’importance de l’exposition. La chimiothérapie agit en déplétant les follicules primordiaux, les effets pourraient être réduits en utilisant un agoniste de GnRH avant le début de la chimio. oMutations des récepteurs FSH / LH (Résistance aux gonadotropines) oIdiopathique Les follicules s’atrésient précocément et la réserve folliculaire devient nulle avant la ménopause. Si la destruction des follicules est avant la puberté, les caractères sexuels secondaires seront absents. Se souvenir que les patients avec des caryotypes normaux peuvent retrouver leur fertilité spontanément (10-20%). L’hormonothérapie est recommandée

Question 15

Est-ce que le SOPK peut cause aménorrhée?

Answer 15

OUI #continuum
Cause ovarienne la plus fréquente, associée à toutes les causes d’anovulation.
On recherche 2/3 : oHyperandrogénisme oOvaires polykystiques oOligoménorrhée ou aménorrhée
Le continuum : anovulation -> aménorrhée.

Question 16

Est-ce que les tumeurs surrénaliennes peuvent causer de l’aménorrhée? La tumeur ovarienne?

Answer 16

La tumeur surrénalienne sécrète l’androgène et celui-ci supprime les ovaires. La tumeur ovarienne sécrète l’œstrogène qui rétro-inhibe l’hypothalamus et la FSH, donc il n’y a pas de recrutement de follicules.

Question 17

Quelles sont les anomalies chromosomiques qui causent des aménorrhées?

Answer 17

• Absence de chromosome Y
  45,X (Turner)
  o Les 2 chromosomes X doivent être présents et actif dans l’ovocyte pour éviter l’accélération de la perte de follicule menant à insuffisance ovarienne.
  46,XX Délétions du chromosome X
  47,XXX Mosaïcisme
  9.2.2 Diagnostiquer le syndrome de Turner XO (1) 45,X le diagnostic se fait par caryotype
• Manifestations typiques : oPetite stature oAucun développement sexuel oPetit 4e métacarpe oCubitus valgus oCou palmé oPoitrine en bouclier oAménorrhée hypergonadotropique hypoestrogénique oAbsence de follicules ovariens : pas de stéroïdes sexuels
  Dans le syndrome de Turner, les ovocytes sont en nombre normal au départ, mais ne font pas la méiose, et les ovocytes meurent et les gonades ne contiennent plus d’ovocytes à la naissance, et deviennent fibreux. Au fond, c’est une ménopause précoce avant la naissance.
  Il y a souvent des coarctations de l’aorte, bicuspidie aortique, prolapsus de la valve mitrale, anévrysme aortique, etc. Également, ils sont souvent atteints de maladies auto-immunes : thyroïdite, diabète type I, hépatite auto immune, maladie cœliaque. Également, ils présentent une intelligence dans la normale, avec un haut taux de TDAH. Traitement : œstrogène à faible dose croissance jusqu’à l’apparition de la menstruation, où un progestatif devrait être ajouté.

-Présence de chromosome Y (agénésie gonadique, mosaïque, syndrome de dysgénésie gonadique de Swyer) (2) Dysgénésie XY = Syndrome de Swyer. Le chromosome Y est dysfonctionnel, le patient a donc des ovaires, mais ceux-ci sont dysfonctionnels (car il faudrait XX). Le patient a un vagin, un utérus, un col, des trompes et des seins (œstrogène surrénalien et périphérique, pas ovarien) = apparence féminine mais à apparition retardée avec aménorrhée primaire. L’atteinte est au niveau du gène SRY du chromosome Y qui détermine le sexe. Croissance et développement intellectuel normaux. Système mullérien palpable, testostérone normale et manque de caractères sexuels secondaires. Risque de transformation néoplasique à tout âge, retirer les gonades.
Tx : similaire à Syndrome de Turner Mosaïcisme Il s’agit de la présence de cellules ayant des compositions chromosomiques variées. Le génotypage est important pour pouvoir enlever les régions gonadiques contenant le chromosome Y, celui-ci mettant le patient à risque de néoplasie et de virilisation. Parfois, le mosaïcisme laisse du tissu ovarien fonctionnel dans les gonades, et parfois même la capacité reproductive et les menstruations. Toutes ces variations justifient de faire un caryotype à toute femme ayant une dysfonction ovarienne avant 30 ans.

Question 18

Quelles sont les causes hypophysaires de l’aménorrhée?

Answer 18

• Tumeur hypophysaire
• Prolactinome
• Hypothyroidie = TRH = hyperPRL = inhibition axe
• Hypopituitarisme
• Syndrome de Sheehan Séquelle tardive d’une hémorragie post-partum qui mène au choc, il s’agit d’une ischémie et nécrose de l’adénohypophyse. Celle-ci nécrose à cause que pendant la grossesse, l’adénohypophyse est plus grosse, donc plus vulnérable à l’ischémie en situation d’hypovolémie.
• Infiltration genre sarcoidose

Question 19

Quelles sont les causes hypothalamiques de l’aménorrhée?

Answer 19

• Souvent liée au STRESS (cortisol), à la perte de poids, à l’anorexie-boulimie et à l’exercice intense (athlètes).
• Déficience congénitale en GnRH -> syndrome de Kallmann (mutation au gène KAL responsable de la migration neuronale) (3) Combinaison d’anosmie (incapacité à sentir) avec hypogonadisme hypogonadotropique (déficience GnRH). Le gène KAL code une protéine importante pour la migration neuronale. Il se transmet de façon TAD, TAR et liée à l’X. Celle-ci touche autant le sulcus olfactif que l’hypothalamus. L’hypoplasie du sulcus olfactif est visible à l’IRM. Le patient se présente avec une croissance et un développement sexuel retardés ; les poils pubiens sont par contre présents. Ils ont souvent une histoire familiale de puberté retardée.D’autres anomalies congénitales touchant des mutations à la GnRH ou son récepteur existent. Autres anomalies associées : oAnomalies rénales oAnomalies osseuses oTroubles auditifs oTroubles visuels oFente palatine oAnomalies géni

Question 20

Devant une aménorrhée, on investigue de façon systématique pour trouver dans lequel des 4 compartiments se trouve le problème …

Answer 20

1 : Tractus génital et l’utérus 
2 : Ovaires 
3 : Adénohypophyse 
4 : Hypothalamus (SNC) 
À la base,  on doit questionner sur le stress et l’aspect psychologique, l’histoire familiale, la croissance, la nutrition  en  plus  de  rechercher  les  symptômes  d’une  atteinte  hypophysaire.  La galactorrhée  devrait toujours être recherchée, elle est généralement multi-canalaire lors d’une hyperprolactinémie. Le phénomène est supposé pathologique lorsqu’il provient d’un seul canal.

Question 21

Qu’est-ce que le test du challenge à la progestérone?

Answer 21

On administre un progestatif pour 5 jours puis on l’arrête.
o CHALLENGE + signifie que la patiente présente des menstruations dans les 2-7 jours suivants, ce qui indique la présence d’œstrogène CAUSE = ANOVULATION. Cela indique que l’endomètre et le tractus génital bas est intact et que l’œstrogène est capable de le stimuler. Bref, le problème en est un d’anovulation et il touche l’axe HHO. Le tractus utérin bas est intact.
o CHALLENGE – signifie l’absence de menstruations dans les 2-7 jours suivants, ce qui indique qu’il y a un manque d’œstrogènes ou encore un problème utérin bas : Grossesse (il n’y a pas de saignement de retrait, il y a trop de progestérone physiologique), Absence d’œstrogène (Hypogonadisme), Obstruction, Hyperandrogénisme (il peut décidualiser l’endomètre… donc faire attention si anovulation)
**IRM de la selle turcique oNe pas faire si : Challenge + Absence de galactorrhée Prolactine normale. oCeci exclut essentiellement la présence d’un adénome hypophysaire
DDX: hypogonadisme HYPER ou HYPOgonadotrophique?

Question 22

Comment investigue-t-on insuffisance ovarienne?

Answer 22

Avant 30 ans: mosaicisme? Après 30 ans: ménopause précoce?
Il faut garder en tête qu’elles peuvent être d’origine auto-immune et s’inscrire dans le cadre d’un PGAS (polyglandular autoimmune syndrome). Il est donc raisonnable de faire les tests suivants :
oCalcium (PTH) oPhosphore (PTH) oGlucose à jeûn (DB 1) oTSH et T4 libre
On peut aussi doser la FSH et LH régulièrement. Si le ratio FSH/LH est > 1, on peut envisager l’induction de l’ovulation.

Question 23

Comment peut-on induire une ovulation pharmacologiquement?

Answer 23

1. Clomiphène peut induire une ovulation (2) C’est un analogue des œstrogènes qui antagonise (bloque) les récepteurs hypothalamiques à l’œstrogène, résultant en une augmentation des niveaux de FSH par perte de la rétro-inhibition. Cette FSH permet d’aller recruter les follicules et de donner l’ovulation.
2. Reconnaître que la FSH recombinante ou la pompe à GnRH peuvent être de meilleurs choix pour induire l’ovulation dans certains cas (soins spécialisés) (3) FSH recombinante : Pour stimuler l’ovulation chez patiente avec aménorrhée hypo-oestrogénique hypothalamique (ne répond pas au retrait de progestérone) Pompe GnRH : Traitement de choix de l’anovulation d’origine supra-hypophysaire. Traitement entre autre du syndrome de Kallman.