Tumörbiologi Flashcards
vad är cancer?
genetisk sjukdom vilket beror på okontrollerad tillväxt och proliferation av celler
beror på mutationer i gener som styr tillväxt av celler vilket leder till att kontrollen av cellcykeln förloras
stöds av omkringliggande celler ex. makrofager, T-celler, fibroblaster, dendritiska celler! = extracellulär matrix
vad är skillnaden mellan benign och malign cancer?
benign: prolifierar men sprids ej
malign: prolifierar och sprids till andra delar av kroppen
vad beror mutationerna på?
miljöfaktorer: karcinogener, UV-strålning, gammastrålning
ärftliga faktorer
spontana mutationer
ålder
vilka olika steg finns i cancer?
självförsörjning av tillväxtfaktorer- aktivering av onkogener
minskad känslighet för anti-tillväxtfaktorer- förlorat tumörsupressorer
obegränsad replikation
undgå apoptos
angiogenes
invasion av vävnader och metastser
vad innebär det att cancerceller är självförsörjande?
behöver inte längre externa tillväxtfaktorer
aktivering av onkogener
autokrin signalering, cellen får positiv signalering för celldelning
beskriv kort cellcykeln, vad styr den?
förbereder cellen för celldelning
består av G1, S, G2, M (G0) -faserna
kontrolleras av cycklin-CDK komplex, dessa fosforylerar andra proteiner
CDK är endast aktiva när de är bundna till cyklin
cyklingener aktiveras av pro-tillväxtfaktorer
vilka gener hjälper till att styra cellcykeln förutom cyklin-CDK?
onkogener och tumörsupressorer
beskriv RAS-proteiners funktion
dessa proteiner är GTPaser som hydrolyserar GTP till GDP,
RAS bundet till GTP = aktivt
protillväxtfaktor och pro-överlevnadssignal
RAS aktiverar kinaskaskad vilket aktiverar MYC som åker in i cellkärnan och aktiverar cyklin D-genen
- > Cyklin D- DK = aktivt
- > cellen går in i G1-fasen
vad händer vid en RAS-mutation? varför är den vanlig vid cancer?
oftast drabbas GTPas-siten vilket gör att RAS inte kan hydrolysera GTP till GDP
-> RAS är alltid aktiv
-> cyklin D genen är alltid aktiv vilket medför okontrollerad celldelning
varför kan inte muterade RAS-proteiner inhiberas?
proteiner som kan inhiberas har små “fickor” där inhibitorer kan binda och hindra deras aktivitet
RAS har inga fickor där molekyler kan binda
förklara östrogens roll vid bröstcancer
östrogen binder och konverterar östrogenreceptorn till ett transkriptionskomplex som aktiverar tillväxt- och överlevnadsgener
olika subtyper av bröstcancers överlevnad beror på östrogensignalering
beskriv vad HER2 gör
HER2= tillväxtfaktorreceptor
aktiveras av EGF (epithelial growth facotr)
aktiverar RAS och P13K-vägarna
beskriv HER2s roll vid bröstcancer
HER2-genen är i en ostabil DNA-region vilket leder till att det ofta sker misstag i den regionen vid DNA-replikation
-> genen blir amplifierad -> fler HER2-proteiner
-> cellen blir extra känslig för tillväxtfaktorer
hur behandlas HER2+ tumörer?
mha trastuzanib vilket är en monoklonal antikropp som binder till HER2-receptorn och hindrar det från att aktiveras och triggar igång endocytos av receptorn
vilka restriktionspunkter finns i cellcykeln? vad behövs för att passera de?
G1-checkpoint: tillräckligt många organeller och aktivering av tillväxtfaktorer
G2-checkpoint: komplett replikation av genomet, stor cellvolym
M-checkpoint: lika uppdelning av kromosomer mellan dottercellerna
Vad gör RB?
RB=tumörsupressor
fosforyleras av CDK4/6-cyklin D och CDK2-cyklin E
RB är bundet till E2F, när cyklin-CDK binder till RB så släpps E2F iväg och aktiverar S-fasgener
vad gör p53?
p53 fungerar som transkriptionsfaktor
aktiverar p21 som binder till cyklin-CDK och stoppar cellcykeln eller får cellen att gå in i senescence
GADD45A: DNA-reparering
PUMA:apoptos
MDM2 degraderar p53, autoregulation
vid DNA-skada så ackumuleras p53 och aktiverar cellcykelkontroller
vad händer vid p53-mutation?
drabbar främst den DNA-bindande biten av proteiner
-> p53 fungerar ej som transkriptionsfaktor
de flesta cancertyperna har defekt p53-signalering
vad är Hayflick limit?
en cell delar sig normalt 40-60 ggr sen blir den senescent och kan inte dela sig mer när telomererna blivit för korta = Hayflick limit
vad är telomerer?
repetativa DNA-sekvenser i slutet av kromosomer
DNA-polymeras kan inte kopiera dessa repetitioner. Kromosomerna blir kortare med varje celldelning
när telomererna blivit för korta så aktiveras p53 och cellcykeln stoppas
hur undkommer cancerceller Hayflick limit?
mha telomeras som reparerar ändarna av kromsomerna efter varje celldelning med RNA som templat
hur sker apoptos?
finns extrinsic och intrinsic
BAX och BAK gör hål på mitokondiremembranet
när mitokondiremembranet är skadat så släpps cytokrom C ut som aktiverar caspase-9 som i sin tur aktiverar caspase-3 och 7 vilket leder till apoptos
hur undviker cancerceller apoptos?
uttrycker anti-apoptotiska proteiner, blockerar pro-apoptotiska signaler och hindrar cytokrom C att släppas ut
ex. BCL2 i follikulär lymfom
Hur sker angiogenesen? varför behöver cancercellerna denna egenskap?
Tumörer kan växa max 1 cm pga dålig tillgång till näring i centrum av tumören (hastigheten för nya celler att bildas=hastigheten för celler att gå i apoptos)
tumörer i hypoximiljö utsöndrar VEGF vilket aktiverar VEGF-receptorer på endotelceller på blodkärl
-> endotelcellerna stimuleras att gå in i cellcykeln
cellerna som börjar bilda nya kärlnätverk kallas tipcells
hur kan angiogenes behandlas?
använding av monolkonala antikroppar som binder VEGF
finns även generella RTK (receptor tyrosine kinse) inhibitorer
hur blir cancerceller metastasiska?
deaktivering av apoptoskontroller: Anoikis= form av apoptos där celler som inte är i kontakt med varandra dör
celler förlorar uttrycket av cadheriner, desmosomer bryts ner
Epitel-mesenkymal transition (EMT): cancerceller blir mer som stamceller
vad innebär Epitel-mesenkymal överången?
tumörceller börjar uttrycka proteaser (matrix metallo proteaser, MMP)
proteaser kan bryta ner bindningar mellan närliggande celler och basalmembran
-> celler kan migrera till vävnader och blodkärl
hur påverkar tummörers mikromiljö behandling av cancer?
läkemedlet kan inte komma fram pga extracellulär matrix
uttryck av membranpumpar ökar, hypoxi i mijön leder till minskad effekt av lm
immunceller kan inte komma fram till tumörcellen pga ECM eller blir avstängda
vad är svårigheterna med att behandla cancer?
inga tumörer är exakt likadana
tillväxt: långsamt växande tumörer är svårare att behandla
vissa målproteiner är svåra att behandla (p53, RAS, MYC)
terapier ökar evolution och resistens
mikromiljö kan stimulera tumörtillväxt
immunsystemet reprogrammeras
hur kan cancerbehandling förbättras?
kontrollera cirkulerande tumör-DNA
använda CRISPR för att screena för olika gener vid olika cancerbakgrunder
