Tumörbiologi

Question 1

vad är cancer?

Answer 1

genetisk sjukdom vilket beror på okontrollerad tillväxt och proliferation av celler

beror på mutationer i gener som styr tillväxt av celler vilket leder till att kontrollen av cellcykeln förloras

stöds av omkringliggande celler ex. makrofager, T-celler, fibroblaster, dendritiska celler! = extracellulär matrix

Question 2

vad är skillnaden mellan benign och malign cancer?

Answer 2

benign: prolifierar men sprids ej
malign: prolifierar och sprids till andra delar av kroppen

Question 3

vad beror mutationerna på?

Answer 3

miljöfaktorer: karcinogener, UV-strålning, gammastrålning

ärftliga faktorer

spontana mutationer

ålder

Question 4

vilka olika steg finns i cancer?

Answer 4

självförsörjning av tillväxtfaktorer- aktivering av onkogener

minskad känslighet för anti-tillväxtfaktorer- förlorat tumörsupressorer

obegränsad replikation

undgå apoptos

angiogenes

invasion av vävnader och metastser

Question 5

vad innebär det att cancerceller är självförsörjande?

Answer 5

behöver inte längre externa tillväxtfaktorer

aktivering av onkogener

autokrin signalering, cellen får positiv signalering för celldelning

Question 6

beskriv kort cellcykeln, vad styr den?

Answer 6

förbereder cellen för celldelning

består av G1, S, G2, M (G0) -faserna

kontrolleras av cycklin-CDK komplex, dessa fosforylerar andra proteiner

CDK är endast aktiva när de är bundna till cyklin

cyklingener aktiveras av pro-tillväxtfaktorer

Question 7

vilka gener hjälper till att styra cellcykeln förutom cyklin-CDK?

Answer 7

onkogener och tumörsupressorer

Question 8

beskriv RAS-proteiners funktion

Answer 8

dessa proteiner är GTPaser som hydrolyserar GTP till GDP,
RAS bundet till GTP = aktivt

protillväxtfaktor och pro-överlevnadssignal

RAS aktiverar kinaskaskad vilket aktiverar MYC som åker in i cellkärnan och aktiverar cyklin D-genen

• > Cyklin D- DK = aktivt
• > cellen går in i G1-fasen

Question 9

vad händer vid en RAS-mutation? varför är den vanlig vid cancer?

Answer 9

oftast drabbas GTPas-siten vilket gör att RAS inte kan hydrolysera GTP till GDP
-> RAS är alltid aktiv

-> cyklin D genen är alltid aktiv vilket medför okontrollerad celldelning

Question 10

varför kan inte muterade RAS-proteiner inhiberas?

Answer 10

proteiner som kan inhiberas har små “fickor” där inhibitorer kan binda och hindra deras aktivitet

RAS har inga fickor där molekyler kan binda

Question 11

förklara östrogens roll vid bröstcancer

Answer 11

östrogen binder och konverterar östrogenreceptorn till ett transkriptionskomplex som aktiverar tillväxt- och överlevnadsgener

olika subtyper av bröstcancers överlevnad beror på östrogensignalering

Question 12

beskriv vad HER2 gör

Answer 12

HER2= tillväxtfaktorreceptor
aktiveras av EGF (epithelial growth facotr)

aktiverar RAS och P13K-vägarna

Question 13

beskriv HER2s roll vid bröstcancer

Answer 13

HER2-genen är i en ostabil DNA-region vilket leder till att det ofta sker misstag i den regionen vid DNA-replikation
-> genen blir amplifierad -> fler HER2-proteiner

-> cellen blir extra känslig för tillväxtfaktorer

Question 14

hur behandlas HER2+ tumörer?

Answer 14

mha trastuzanib vilket är en monoklonal antikropp som binder till HER2-receptorn och hindrar det från att aktiveras och triggar igång endocytos av receptorn

Question 15

vilka restriktionspunkter finns i cellcykeln? vad behövs för att passera de?

Answer 15

G1-checkpoint: tillräckligt många organeller och aktivering av tillväxtfaktorer

G2-checkpoint: komplett replikation av genomet, stor cellvolym

M-checkpoint: lika uppdelning av kromosomer mellan dottercellerna

Question 16

Vad gör RB?

Answer 16

RB=tumörsupressor
fosforyleras av CDK4/6-cyklin D och CDK2-cyklin E

RB är bundet till E2F, när cyklin-CDK binder till RB så släpps E2F iväg och aktiverar S-fasgener

Question 17

vad gör p53?

Answer 17

p53 fungerar som transkriptionsfaktor
aktiverar p21 som binder till cyklin-CDK och stoppar cellcykeln eller får cellen att gå in i senescence

GADD45A: DNA-reparering

PUMA:apoptos

MDM2 degraderar p53, autoregulation

vid DNA-skada så ackumuleras p53 och aktiverar cellcykelkontroller

Question 18

vad händer vid p53-mutation?

Answer 18

drabbar främst den DNA-bindande biten av proteiner
-> p53 fungerar ej som transkriptionsfaktor

de flesta cancertyperna har defekt p53-signalering

Question 19

vad är Hayflick limit?

Answer 19

en cell delar sig normalt 40-60 ggr sen blir den senescent och kan inte dela sig mer när telomererna blivit för korta = Hayflick limit

Question 20

vad är telomerer?

Answer 20

repetativa DNA-sekvenser i slutet av kromosomer
DNA-polymeras kan inte kopiera dessa repetitioner. Kromosomerna blir kortare med varje celldelning

när telomererna blivit för korta så aktiveras p53 och cellcykeln stoppas

Question 21

hur undkommer cancerceller Hayflick limit?

Answer 21

mha telomeras som reparerar ändarna av kromsomerna efter varje celldelning med RNA som templat

Question 22

hur sker apoptos?

Answer 22

finns extrinsic och intrinsic

BAX och BAK gör hål på mitokondiremembranet
när mitokondiremembranet är skadat så släpps cytokrom C ut som aktiverar caspase-9 som i sin tur aktiverar caspase-3 och 7 vilket leder till apoptos

Question 23

hur undviker cancerceller apoptos?

Answer 23

uttrycker anti-apoptotiska proteiner, blockerar pro-apoptotiska signaler och hindrar cytokrom C att släppas ut

ex. BCL2 i follikulär lymfom

Question 24

Hur sker angiogenesen? varför behöver cancercellerna denna egenskap?

Answer 24

Tumörer kan växa max 1 cm pga dålig tillgång till näring i centrum av tumören (hastigheten för nya celler att bildas=hastigheten för celler att gå i apoptos)

tumörer i hypoximiljö utsöndrar VEGF vilket aktiverar VEGF-receptorer på endotelceller på blodkärl
-> endotelcellerna stimuleras att gå in i cellcykeln

cellerna som börjar bilda nya kärlnätverk kallas tipcells

Question 25

hur kan angiogenes behandlas?

Answer 25

använding av monolkonala antikroppar som binder VEGF

finns även generella RTK (receptor tyrosine kinse) inhibitorer

Question 26

hur blir cancerceller metastasiska?

Answer 26

deaktivering av apoptoskontroller: Anoikis= form av apoptos där celler som inte är i kontakt med varandra dör

celler förlorar uttrycket av cadheriner, desmosomer bryts ner

Epitel-mesenkymal transition (EMT): cancerceller blir mer som stamceller

Question 27

vad innebär Epitel-mesenkymal överången?

Answer 27

tumörceller börjar uttrycka proteaser (matrix metallo proteaser, MMP)

proteaser kan bryta ner bindningar mellan närliggande celler och basalmembran

-> celler kan migrera till vävnader och blodkärl

Question 28

hur påverkar tummörers mikromiljö behandling av cancer?

Answer 28

läkemedlet kan inte komma fram pga extracellulär matrix

uttryck av membranpumpar ökar, hypoxi i mijön leder till minskad effekt av lm

immunceller kan inte komma fram till tumörcellen pga ECM eller blir avstängda

Question 29

vad är svårigheterna med att behandla cancer?

Answer 29

inga tumörer är exakt likadana

tillväxt: långsamt växande tumörer är svårare att behandla

vissa målproteiner är svåra att behandla (p53, RAS, MYC)

terapier ökar evolution och resistens

mikromiljö kan stimulera tumörtillväxt
immunsystemet reprogrammeras

Question 30

hur kan cancerbehandling förbättras?

Answer 30

kontrollera cirkulerande tumör-DNA

använda CRISPR för att screena för olika gener vid olika cancerbakgrunder